FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Tableta
Fórmula:
Cada tableta contiene:
Sulfato de hidroxicloroquina 200 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Tratamiento supresivo y de ataques agudos de paludismo (malaria) debido a Plasmodium vivax, P. malarie, P. ovale, y cepas susceptibles de P. falciparium en adultos y niños mayores de 12 años. También está indicado en adultos para el tratamiento de artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico y discoide.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción:

Después de la administración oral, las concentraciones máximas en sangre o en plasma se alcanzan en aproximadamente 3 a 4 horas. Las concentraciones plasmáticas máximas del medicamento luego de la dosis oral son entre 34 y 79 ng/mL. La biodisponibilidad media absoluta oral es del 79% (DE: 12%), en condiciones de ayuno. La comida no modifica la biodisponibilidad oral de la Hidroxicloroquina.

Distribución:

La Hidroxicloroquina tiene un gran volumen de distribución (5,500 L cuando se evalúa de concentraciones sanguíneas, 44 000 L cuando se evalúa de concentraciones plasmáticas), debido a la acumulación extensa en tejidos (como ojos, riñón, hígado y pulmones) y se ha demostrado que se acumula en las células sanguíneas, con una relación sangre plasma de 7.2. La Hidroxicloroquina tiene una gran avidez por los tejidos, especialmente aquellos que contienen melanina, fijándose fuertemente a los mismos. Aproximadamente, el 50% de la Hidroxicloroquina se une a proteínas plasmáticas. Los enantiómeros de la Hidroxicloroquina y sus metabolitos se fijan de forma diferente a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo:

La Hidroxicloroquina se metaboliza principalmente a N-desetilhidroxicloroquina, y otros dos metabolitos en común con cloroquina, desetilcloroquina y bidesetilcloroquina. In vitro, la Hidroxicloroquina es metabolizada principalmente por CYP2C8, CYP3A4 y CYP2D6, así como por FMO-1 y MAO-A, sin una participación mayor de una única CYP o enzima.

Eliminación:

La Hidroxicloroquina presenta un perfil de eliminación multifásico con una larga vida media terminal que va desde 30 a 50 días. Las predicciones farmacocinéticas de base fisiológica (PBPK, por sus siglas en inglés) indican que la acumulación de la vida media efectiva de la Hidroxicloroquina es de alrededor de 5.5. días y que el 90% del estado de equilibrio en sangre se alcanza dentro de las 5 semanas posteriores a la administración oral repetida de 400 mg de sulfato de Hidroxicloroquina una vez al día en pacientes con artritis reumatoide. La depuración de Hidroxicloroquina es de 96 mL/min. Aproximadamente el 20-25% de la dosis de Hidroxicloroquina se elimina como fármaco inalterado en la orina. Después de la administración oral repetida crónica de 200 mg y 400 mg de sulfato de Hidroxicloroquina una vez al día en pacientes adultos con lupus o artritis reumatoide, el promedio de las concentraciones del estado de equilibrio en sangre fue de alrededor de 450-490 ng/mL y 870-970 ng/mL, respectivamente.

La farmacocinética de la Hidroxicloroquina parece ser lineal en los rangos de las dosis terapéuticas de 200 a 500 mg/día.

Insuficiencia renal:

No se espera que se modifique significativamente la farmacocinética de la Hidroxicloroquina en pacientes con insuficiencia renal, debido a que la Hidroxicloroquina es mayoritariamente metabolizada y únicamente del 20-25% de la dosis de Hidroxicloroquina es eliminada como fármaco inalterado en la orina. Las predicciones PBPK muestran que la exposición a la Hidroxicloroquina podría incrementar un 17-30% en pacientes con insuficiencia renal severa (ver Precauciones generales).

Insuficiencia hepática:

No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de la Hidroxicloroquina en un estudio farmacocinético específico. Las predicciones PBPK muestran que la exposición a la Hidroxicloroquina podría incrementar un 34-57% en pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa (ver Precauciones generales).

Pacientes ancianos:

Los limitados datos disponibles en pacientes ancianos con artritis reumatoide sugieren que la exposición de Hidroxicloroquina permanece en el mismo rango que los observados en pacientes jóvenes.

Pacientes pediátricos:

No se ha establecido la farmacocinética de la Hidroxicloroquina en niños menores de 18 años.

Propiedades farmacodinámicas:

La Hidroxicloroquina posee acciones antimaláricas y también ejerce un efecto benéfico en el lupus eritematoso (sistémico y discoide) y artritis reumatoide. El mecanismo de acción no se conoce precisamente, pero parece estar ligado a la elevación del pH intracitoplasmático, lo cual altera el ensamblaje de las cadenas α y β de las moléculas de la clase II del complejo mayor de histocompatibilidad y así estaría interfiriendo con el procesamiento antigénico y, por tanto, disminuyendo el estímulo autoinmune de las células CD4+.

Además, inhibe la internalización y subsecuente degradación del complejo IL-2/IL-2R e inhibe la producción de IL-2, por interferir con la transcripción y liberación proteica. In vitro inhibe la producción de citoquinas (IL-6, TNF-α, IFN-y) por células mononucleares de sangre periférica, inducida por fitohemaglutinina y otros agentes.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad al fármaco, a los componentes de la fórmula y a otros del mismo grupo (4-aminoquinolinas). Se contraindica su uso ante la presencia de cambios retinianos o en el campo visual, atribuibles a compuestos relacionados con las 4-aminoquinolinas.

• Maculopatía preexistente del ojo.

• Menores de 12 años.

• El uso de Hidroxicloroquina en pacientes con psoriasis puede precipitar un severo ataque de la misma.

• En pacientes con porfiria, esta alteración se puede exacerbar.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Los datos de un estudio de cohorte basado en la población que incluyó 2,045 embarazos expuestos a hidroxicloroquina sugieren un pequeño aumento en el riesgo relativo (RR) de malformaciones congénitas asociadas con la exposición a hidroxicloroquina en el primer trimestre (n = 112 eventos). Para una dosis diaria de ≥ 400 mg, el RR fue de 1,33 (IC del 95%, 1,08-1,65). Para una dosis diaria de < 400 mg, el RR fue de 0,95 (IC del 95%, 0,60-1,50).

Los estudios en animales son insuficientes con respecto a la toxicidad para la reproducción.

Estudios en animales con la cloroquina estructuralmente relacionada han mostrado toxicidad para la reproducción con una alta exposición materna. En humanos, la hidroxicloroquina atraviesa la placenta y las concentraciones en la sangre del feto son similares a las concentraciones en la sangre materna. Se acumula en los tejidos con melanina del feto donde permanece por periodos prolongados. Como medida de precaución , es preferible evitar su uso durante el embarazo. Sin embargo, durante el ataque agudo de malaria el balance beneficio-riesgo derivado de su uso puede ser favorable ( dado que la malaria es más grave durante el embarazo). Así mismo en pacientes con lupus eritematoso la retirada de hidroxicloroquina es necesario durante el embarazo se ha asociado con un incremento en la actividad de la enfermedad, Si el tratamiento con hidroxicloroquina es necesario durante el embarazo, debería utilizarse la dosis eficaz más baja.

El sulfato de hidroxicloroquina debe evitarse durante el embarazo, excepto cuando, a juicio del médico, los beneficios potenciales individuales superen los peligros potenciales. En caso de tratamiento prolongado durante el embarazo debe tenerse en cuenta el perfil de seguridad de hidroxicloroquina, en particular los efectos secundarios oftalmológicos, para el seguimiento del niño.

Lactancia:

La Sociedad Británica de Reumatología, clasifica a la hidroxicloroquina como segura de usar durante la lactancia; ya que, se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna, sin efectos adversos significativos observados en el desarrollo infantil. Estudios recientes en lactantes expuestos a hidroxicloroquina a través de la leche materna no han mostrado problemas en el desarrollo neurológico ni ocular, incluso con un seguimiento de hasta un año. Se considera un medicamento compatible con la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Después de la administración en dosis adecuadas para el manejo del paludismo se han observado cefalea, mareos y alteraciones gastrointestinales como diarrea, anorexia, náusea, dolor abdominal y, en raras ocasiones, vómito. Todos estos efectos son leves y transitorios.

En tratamientos a largo plazo se han documentado una serie de eventos que, si bien no son comunes en cuanto a su presentación, deben ser tenidos en cuenta cuando se usa el medicamento.

Se utiliza la siguiente clasificación de frecuencia CIOMS, cuando sea aplicable: Muy frecuente ≥ 10%; Común ≥ 1 y < 10%; Poco frecuentes ≥ 0.1 y < 1%; Raro ≥ 0.01 y < 0.1%; Muy raro < 0,01%; No se conoce (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

No conocido: depresión de la médula ósea, anemia, anemia aplásica, agranulocitosis, leucopenia y trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunológico:

No conocidos: urticaria, angioedema y broncoespasmo.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Común: Anorexia.

No conocido: Hipoglucemia.

La Hidroxicloroquina puede exacerbar la porfiria.

Trastornos psiquiátricos:

Común: labilidad emocional.

Poco común: Nerviosismo.

No conocida: psicosis y comportamiento suicida, depresión, alucinaciones, ansiedad, agitación, confusión, delirios, manía y trastornos del sueño.

Trastornos en el sistema nervioso:

Común: cefalea.

Poco común: mareo.

No conocido: Se han reportado convulsiones con esta clase de fármacos.

Trastornos extrapiramidales como distonía, discinesia, temblor.

Trastornos oculares:

Común: Puede ocurrir visión borrosa, por alteraciones en la acomodación, la cual es dosis dependiente y reversible.

Poco común: Se puede observar retinopatía con cambios en la pigmentación y defectos en el campo visual. En su forma inicial, estos cambios son reversibles después de la discontinuación de la Hidroxicloroquina. Si se permite su desarrollo, puede haber un riesgo de progresión, aun después de suspender el tratamiento.

Los pacientes con cambios retinianos pueden estar asintomáticos al principio, o pueden tener escotomas centrales, pericentrales en forma de anillo, en área temporal y además visión anormal del color.

Los cambios corneales incluyen edema y opacidad. Estas alteraciones pueden ser asintomáticas o causar síntomas como visión de halos, visión borrosa, o fotofobia. Pueden ser transitorios o reversibles al suspender el tratamiento.

No conocidos: Se han reportado casos de maculopatía y degeneración macular que pueden ser irreversibles.

Trastornos auditivos y del laberinto:

Poco común: Vértigo.

Desconocido: disminución de la capacidad auditiva.

Trastornos cardiovasculares:

Desconocido: Prolongación del intervalo QT en pacientes con factores de riesgo específico que puede llevar a la arritmia (torsade de pointes, taquicardia ventricular) (Ver Contraindicaciones y Reacciones secundarias y adversas).

Se ha reportado cardiomiopatía que puede resultar en insuficiencia cardiaca que en algunos casos tuvieron desenlaces mortales. Debe considerarse toxicidad cardiaca crónica cuando se encuentren alteraciones de conducción (bloqueo de rama/bloqueo aurícula-ventricular), así como hipertrofia bi-ventricular. La suspensión del tratamiento puede llevar a recuperación.

Trastornos gastrointestinales:

Muy común: dolor abdominal y náusea.

Común: diarrea y vómito.

Estos síntomas generalmente se resuelven inmediatamente al reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Trastornos hepatobiliares:

Poco frecuentes: anormalidades de la función hepática.

Desconocido: insuficiencia hepática inducida por fármacos (DILI, por sus siglas en inglés) incluyendo daño hepatocelular, hepatitis aguda y falla hepática fulminante.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Común: eritema cutáneo, prurito.

Poco frecuentes: cambios pigmentarios de piel y membranas mucosas, encanecimiento del cabello y alopecia. Éstos generalmente se resuelven al suspender el tratamiento.

No conocidas: eritema multiforme, fotosensibilidad, dermatitis exfoliativa, síndrome de Sweet y reacciones adversas cutáneas graves (SCAR), incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET), erupción cutánea por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) y pustulosis aguda exantemática generalizada (PAEG). En caso de presentarse PAEG, debe distinguirse esta anomalía de la psoriasis, misma que puede precipitarse por el uso de Hidroxicloroquina. La PAEG puede asociarse a fiebre y leucocitosis. El desenlace es generalmente favorable después de que se suspende el medicamento.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

No común: trastornos sensoriomotores.

No conocidos: miopatía esquelética o neuromiopatía que llegan a desembocar en debilidad progresiva y atrofia de los grupos musculares proximales. La miopatía puede ser reversible después de discontinuar el medicamento, pero la recuperación puede llevar varios meses.

Se ha presentado también parálisis de los músculos extraoculares y ausencia o disminución de los reflejos osteotendinosos profundos y anormalidades en estudios de conducción neuromuscular.

Trastornos renales y urinarios:

No conocido: Fosfolipidosis renal que provoca lesión renal.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Los estudios en animales mostraron un deterioro de la fertilidad masculina para la cloroquina. No hay datos en humanos. No hay datos sobre la acción de la Hidroxicloroquina sobre la fertilidad.

Un estudio en ratas macho después de 30 días de tratamiento oral con cloroquina a 5 mg/día mostró una disminución en la tasa de fertilidad y en los niveles de testosterona, el peso de los testículos, el epidídimo, las vesículas seminales y la próstata.

Carcinogénesis: No existen reportes sobre efectos de carcinogénesis.

Mutagénesis: No existen reportes sobre efectos de mutagénesis.

Teratogénesis: No existen reportes sobre efectos de teratogénesis. Según los estudios estándar de teratogénesis realizados, no se considera que la Hidroxicloroquina presente un riesgo teratogénico para los seres humanos.

La Hidroxicloroquina no es mutagénica en la prueba de mutación reversa bacteriana (Ames).

No mostró clastogenicidad o aneugenicidad en la prueba de micronúcleos in vivo en ratas después de la administración oral y en la prueba de micronúcleos in vitro en linfocitos humanos primarios cuando se realiza según los protocolos de prueba estándar.

La cloroquina es teratogénica en ratas después de su administración a dosis supraterapéuticas muy elevadas, es decir, entre 250 y 1500 mg/kg, mostrando una tasa de mortalidad fetal del 25% y malformaciones oculares en el 45% de los fetos. En el grupo de 1000 mg/kg.

Embarazo: No hay evidencia convincente de que la Hidroxicloroquina administrada durante el embarazo produzca malformaciones en el feto. Sin embargo, existen ciertas manifestaciones de toxicidad que se han reportado en el embarazo (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Fertilidad: No existe documentación sobre el efecto de la hidroxicloroquina sobre la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones farmacodinámicas:

Insulina y medicamentos antidiabéticos:

Como la Hidroxicloroquina puede intensificar los efectos de los tratamientos hipoglucemiantes, puede requerirse una disminución en las dosis de insulina u otros medicamentos antidiabéticos.

Medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT/con potencial para inducir arritmia cardiaca: La Hidroxicloroquina deberá ser usada con precaución en pacientes que reciben fármacos conocidos que prolongan el intervalo de QT, por ejemplo, antiarrítmicos clase IA y III, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, algunos antiinfecciosos debido al incremento en el riesgo de la arritmia ventricular (Ver Contraindicaciones y Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

De manera similar puede haber riesgo incrementado de inducir arritmias ventriculares si la Hidroxicloroquina se usa concomitantemente con otros medicamentos arritmogénicos tales como la amiodarona y el moxifloxacino.

Antibióticos macrólidos:

Los datos observacionales han demostrado que la coadministración de Hidroxicloroquina con azitromicina en pacientes con artritis reumatoide se asocia con un mayor riesgo de eventos y mortalidad cardiovasculares. Considere cuidadosamente el balance de los riesgos y beneficios antes de prescribir azitromicina a cualquier paciente que tome Hidroxicloroquina. También, de manera similar, se debería considerar cuidadosamente el balance de los riesgos y beneficios antes de prescribir otros antibióticos macrólidos a los pacientes que toman Hidroxicloroquina, ya que existe la posibilidad de que se produzca un riesgo similar cuando la Hidroxicloroquina se administra en conjunto con estos medicamentos.

Antimaláricos: La Hidroxicloroquina puede disminuir el umbral convulsivo. Se sabe que la co-administración de Hidroxicloroquina con otros medicamentos antipalúdicos (por ejemplo, mefloquina), disminuyen el umbral convulsivo y pueden incrementar el riesgo de crisis convulsivas. La Halofantrina no debe administrarse con hidroxicloroquina.

Medicamentos antiepilépticos: Asimismo, la actividad de los medicamentos anticonvulsivos puede afectarse si se coadministra con Hidroxicloroquina.

Agalsidasa: Existe un riesgo teórico de inhibición de la actividad de α-galactosidasa intracelular cuando la Hidroxicloroquina se coadministra con agalsidasa.

Interacciones farmacocinéticas: En humanos, in vivo, la Hidroxicloroquina es metabolizada y eliminada sin cambios en la orina (20-25% de la dosis). In vitro, la Hidroxicloroquina es metabolizada por CYP2C8, CYP3A4 y CYP2D6, así como por FMO-1 y MAO-A, sin una participación mayor de un CYP o enzima (ver Farmacocinética y farmacodinamia). Por lo tanto, los inhibidores o inductores de CYP2C8 y CYP3A4 tienen el potencial de interactuar con la Hidroxicloroquina.

La Hidroxicloroquina es un inhibidor moderado de CYP2D6 y P-glicoproteínas (P-gp) y se predice que es un inhibidor moderado de CYP3A4.

La Hidroxicloroquina no tiene un potencial significativo de inhibir CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y los principales transportadores OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 OCT1, OCT2 y MATEs.

La Hidroxicloroquina no tiene un potencial significativo de inducir a CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4.

Efectos de otros medicamentos en Hidroxicloroquina:

Antiácidos y caolín: La administración concomitante con antiácidos que contienen magnesio o caolín pueden reducir la absorción de la cloroquina. Por extrapolación, la Hidroxicloroquina debe administrarse con al menos dos horas de intervalo tras la administración de antiácidos o el caolín.

Inhibidores o inductores de CYP:

Las predicciones PBPK muestran que inhibidores fuertes de CYP2C8 o CYP3A4 podrían incrementar menos de 1.5 veces la exposición a Hidroxicloroquina. Ante la ausencia de estudios in vivo de interacción farmacológica, se recomienda precaución (por ejemplo, monitoreo de reacciones adversas) cuando se administren de forma concomitante inhibidores fuertes de CYP2C8 y/o CYP3A4 (como gemfibrozil, clopidogrel, ritonavir, itraconazol, claritromicina, jugo de toronja).

Las predicciones PBPK muestran que inductores fuertes de CYP2C8 y/o CYP3A4 podrían disminuir 2 veces la exposición a Hidroxicloroquina. Se notificó la falta de eficacia de Hidroxicloroquina cuando se administró de forma concomitante con rifampicina, un inductor fuerte CYP2C8 y/o CYP3A4. Se recomienda precaución (por ejemplo, control de eficacia) cuando se administran concomitantemente inductores fuertes de CYP2C8 y CYP3A4 (como rifampicina, hierba de San Juan, carbamazepina, fenobarbital).

Efectos de la Hidroxicloroquina en otros medicamentos:

Sustratos de CYP3A4: La Hidroxicloroquina inhibe in vitro a CYP3A4 y las predicciones PBPK muestran que la Hidroxicloroquina es un inhibidor moderado de CYP3A4 in vivo. La Hidroxicloroquina aumentaría la exposición de fármacos altamente metabolizados por CYP3A4 como midazolam y simvastatina por 2.1 veces y 4.2 veces respectivamente. Se reportó un incremento de los niveles plasmáticos de ciclosporina (un sustrato de CYP3A4 y P-gp) cuando se administró concomitantemente ciclosporina con Hidroxicloroquina. Se recomienda tener precaución (por ejemplo, monitoreo de reacciones adversas) cuando se administre concomitantemente con sustratos de CYP3A4 (como ciclosporinas, estatinas).

Sustratos de CYP2D6: La hidroxicloroquina inhibe in vitro a CYP2D6. En pacientes que reciben Hidroxicloroquina y una dosis única de metoprolol, un sustrato de CYP2D6, la Cmáx y el ABC del metoprolol se incrementaron 1.7 veces, lo cual sugiere que la Hidroxicloroquina es un inhibidor moderado de CYP2D6. Se recomienda tener precaución (por ejemplo, monitoreo de reacciones adversas o de las concentraciones plasmáticas cuando sea apropiado) cuando se administre concomitantemente con sustratos de CYP2D6 con un índice terapéutico estrecho (como flecainida, propafenona).

Sustratos de P-glicoproteína: La Hidroxicloroquina en altas concentraciones inhibe in vitro a P-gp. Por lo tanto, existe la posibilidad de aumentar las concentraciones de sustratos de P-gp cuando se administra la Hidroxicloroquina de forma concomitante.

Se reportó un aumento de los niveles séricos de digoxina cuando se administró concomitantemente digoxina e Hidroxicloroquina. Se recomienda precaución (por ejemplo, monitoreo de reacciones adversas o de concentraciones plasmáticas según corresponda) cuando se administran de forma concomitante sustratos de P-gp con índice terapéutico estrecho (como digoxina, dabigatrán).

Praziquantel:

En un estudio de interacción de dosis única, se informó que la cloroquina reduce la biodisponibilidad de praziquantel. No se sabe si existe un efecto similar cuando se administran conjuntamente Hidroxicloroquina y praziquantel. Por extrapolación, debido a las similitudes en la estructura y los parámetros farmacocinéticos entre la Hidroxicloroquina y la cloroquina, se puede esperar un efecto similar para la Hidroxicloroquina.

Antibióticos:

Se ha reportado que la cloroquina puede disminuir la absorción gastrointestinal de ampicilina. Los congéneres de la cloroquina (como la amiodiaquina) interfieren con el metabolismo de la Hidroxicloroquina cuando se emplean en forma combinada.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

No hay evidencia clínica actual de alteraciones en esta esfera asociadas a la Hidroxicloroquina.

PRECAUCIONES GENERALES:

Retinopatía:

Antes de iniciar un tratamiento a largo plazo, ambos ojos deben examinarse con cuidado, valorando agudeza visual, visión central, visión del color y fundoscopia con ayuda de un oftalmoscopio. Después, este examen debe repetirse por lo menos anualmente.

La toxicidad retiniana está relacionada en gran medida con la dosis. El riesgo de daño retiniano es pequeño con dosis diarias de hasta 6.5 mg/kg de peso corporal de sulfato de Hidroxicloroquina. El exceder la dosis diaria recomendada aumenta importantemente el riesgo de toxicidad retiniana.

El examen oftalmológico debe ser más frecuente y adaptado al paciente, en las siguientes situaciones:

- Dosis diaria que exceda 6.5 mg/kg de peso corporal magro (ideal); si se usa el peso corporal absoluto como una guía de dosificación, podría incurrirse en sobredosis en casos de obesidad;

- Insuficiencia renal;

- Dosis acumulada mayor de 200 g;

- Senilidad;

- Disminución de la agudeza visual.

Debe discontinuarse inmediatamente el medicamento en caso de observarse cualquier alteración visual (agudeza visual, visión del color, etc.), y después, debe monitorear al paciente en forma estrecha para descartar progresión de la anormalidad. Los cambios retinianos y las alteraciones visuales pueden progresar después de suspender el tratamiento (ver Reacciones secundarias y adversas).

No se recomienda el uso concomitante de Hidroxicloroquina con fármacos conocidos por inducir toxicidad retiniana, como el tamoxifeno.

Hipoglucemia:

Se ha demostrado que la Hidroxicloroquina puede causar hipoglucemia grave con pérdida del estado de conciencia que podría ser mortal en pacientes tratados con o sin hipoglucemiantes orales (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género y Reacciones secundarias y adversas). Los pacientes tratados con Hidroxicloroquina deben ser informados sobre el riesgo de hipoglucemia, así como sus signos y síntomas asociados. En los pacientes que presenten síntomas sugestivos de hipoglucemia durante el tratamiento con Hidroxicloroquina se deben monitorear los niveles de glucosa y si es necesario modificar el tratamiento.

Prolongación del intervalo QT:

La Hidroxicloroquina tiene potencial para prolongar el intervalo QTc en pacientes con factores de riesgos específicos.

La Hidroxicloroquina deberá de ser usada con precaución en pacientes con QT adquirida prolongada congénita o documentada y/o factores de riesgos conocidos para la prolongación del intervalo QT como:

• Enfermedad cardiaca, por ejemplo: insuficiencia cardiaca, infarto al miocardio.

• Condición proarrítmica, por ejemplo: bradicardia (< 50 bpm).

• Una historia de arritmias ventriculares.

• Hipocalemia y/o hipomagnesemia sin corregir.

• Durante la administración concomitante con agentes que prolongan el intervalo QT (ver Interacciones medicamentosas y de otro género), ya que esto puede conducir a un mayor riesgo de arritmias ventriculares.

La magnitud de la prolongación QT puede aumentar con concentraciones crecientes del fármaco. Por lo tanto, la dosis recomendada no debe excederse (ver Interacciones medicamentosas y de otro género, Reacciones secundarias y adversas y Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

Considere cuidadosamente los riesgos y beneficios antes de prescribir azitromicina u otros antibióticos macrólidos a cualquier paciente que tome DEBROSTAN®, debido a la posibilidad de un mayor riesgo de eventos cardiovasculares y de mortalidad cardiovascular (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Toxicidad cardiaca crónica:

Se han reportado casos de cardiomiopatía que resulta en insuficiencia cardiaca que en algunos casos tuvieron desenlaces mortales en pacientes tratados con Hidroxicloroquina (ver Reacciones secundarias y adversas y Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental). En múltiples casos, la biopsia endomiocárdica mostró una asociación de la miocardiopatía con fosfolipidosis en ausencia de inflamación, infiltración o necrosis. La fosfolipidosis inducida por fármacos puede ocurrir en otros sistemas de órganos. Se deben vigilar signos y síntomas de cardiomiopatía y si se desarrolla, se debe interrumpir DEBROSTAN®. Se debe considerar toxicidad crónica si se diagnostican alteraciones de la conducción (bloqueo de rama o bloqueo aurículo-ventricular) o hipertrofia bi-ventricular (ver Reacciones secundarias y adversas). Vigilar la función cardiaca según la indicación clínica durante el tratamiento. Interrumpir DEBROSTAN® si se sospecha de cardiotoxicidad o se demuestra mediante biopsia tisular.

Reacciones adversas cutáneas graves (SCAR, por sus siglas en inglés):

Se han reportado casos de reacciones adversas cutáneas graves (SCAR), incluyendo erupción cutánea por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, por sus siglas en inglés), pustulosis aguda exantemática generalizada (PAEG), Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) durante el tratamiento con Hidroxicloroquina. Los pacientes con reacciones dermatológicas graves pueden requerir hospitalización, debido a que estas condiciones pueden amenazar la vida y ser fatales. Los pacientes deben ser informados acerca de los signos y síntomas de manifestaciones cutáneas severas y deben ser monitoreadas de cerca. Si aparecen signos y síntomas sugestivos de reacciones cutáneas severas, la Hidroxicloroquina debe ser retirada inmediatamente y se debe considerar una terapia alternativa.

Otros tratamientos monitoreados a largo plazo:

Los pacientes con terapia a largo plazo deben tener recuentos completos y periódicos de células sanguíneas, y si se desarrollan anormalidades la Hidroxicloroquina debe interrumpirse (ver Reacciones secundarias y adversas).

Todos los pacientes en terapia a largo plazo deben someterse a un examen periódico de la función del músculo esquelético y los reflejos tendinosos. Si se produce debilidad, el medicamento debe ser suspendido. (ver Reacciones secundarias y adversas).

Posible riesgo carcinogénico: Los datos de carcinogenicidad de los animales sólo están disponibles para una especie para el fármaco parental cloroquina y este estudio fue negativo. En los seres humanos, no hay datos suficientes para descartar un mayor riesgo de cáncer en pacientes que reciben tratamiento a largo plazo.

No existen datos sobre la carcinogenicidad de Hidroxicloroquina. En un estudio de 2 años en ratas con cloroquina, no se observaron aumentos en los cambios neoplásicos o proliferativos. No se realizó ningún estudio en ratones. No hubo cambios proliferativos en los estudios de toxicidad subcrónica.

Conducta suicida y trastornos psiquiátricos:

En algunos pacientes tratados con Hidroxicloroquina, se ha reportado comportamiento suicida y trastornos psiquiátricos (ver Reacciones secundarias y adversas).

Los efectos adversos psiquiátricos ocurren típicamente dentro del primer mes después de haber iniciado el tratamiento con Hidroxicloroquina y también han sido reportados en pacientes sin historial previo de trastornos psiquiátricos. Los pacientes deben ser advertidos de buscar asistencia médica rápidamente si experimentan síntomas psiquiátricos durante el tratamiento.

Trastornos extrapiramidales:

Pueden ocurrir trastornos extrapiramidales con DEBROSTAN®.

Otras precauciones:

Debe tenerse precaución en pacientes con enfermedad hepática o renal, en quienes puede ser necesaria una reducción de la dosis. También debe tratarse con precaución a personas que toman medicamentos que pudieran afectar estos órganos.

Asimismo, debe ser utilizado con precaución en pacientes con enfermedad gastrointestinal, neurológica o hematológica, así como en individuos con hipersensibilidad a la quinina. DEBROSTAN® debe administrarse con precaución a pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

El uso de DEBROSTAN® puede exacerbar la psoriasis y la porfiria, por lo que debe usarse con precaución en estos casos.

Los pacientes con porfiria cutánea tarda (PCT) son más susceptibles a hepatotoxicidad (ver Reacciones secundarias y adversas).

Debido a la sensibilidad especial de los niños a los compuestos 4-aminoquinoleínicos y a la toxicidad mayor de estos compuestos en ellos, la Hidroxicloroquina debe conservarse fuera del alcance de ellos.

Malaria: La Hidroxicloroquina no es efectiva contra las cepas de P. falciparum resistentes a la cloroquina, y no tiene actividad contra las formas exoeritrocíticas de P. vivax, P. ovale y P. malariae, y por lo tanto, no previene la infección debida a estos organismos cuando se da profilácticamente y tampoco previene la recaída a la infección por estos agentes.

Debe advertirse a los pacientes que conducen automóviles y/o que operan maquinaria que puede haber una disminución de la capacidad acomodativa del cristalino, y visión borrosa. Si estos síntomas no se autolimitan, puede estar indicada una disminución provisional de la dosis.

Hepatotoxicidad: La Hidroxicloroquina es generalmente bien tolerada, sin embargo, existen reportes poco frecuentes de hepatotoxicidad inducida por este fármaco, que puede manifestarse con elevaciones leves a moderadas de transaminasas. En casos más graves, se ha documentado insuficiencia hepática aguda, particularmente en pacientes con condiciones subyacentes como porfiria cutánea tarda. Los signos de toxicidad hepática, especialmente en los primeros días de tratamiento, dado que la aparición de ictericia, dolor en el cuadrante superior derecho, o síntomas inespecíficos como náuseas y fatiga, pueden ser indicativos de daño hepático.

En estudios preclínicos, se ha demostrado que la exposición prolongada a la hidroxicloroquina eleva significativamente los niveles de enzimas hepáticas, como la aspartato aminotransferasa (AST) y la alanina aminotransferasa (ALT), lo que indica daño en los hepatocitos. Histológicamente, los hígados de las ratas tratadas con HCQ presentaron hiperplasia de las células de Kupffer y daño ocasional en los hepatocitos, como displasia y picnosis nuclear. También se observó hiperplasia de los conductos biliares intrahepáticos. Estas alteraciones sugieren un posible daño hepático crónico relacionado con el uso de HCQ, aunque la extensión del daño en este estudio fue limitada en comparación con otros órganos.

En un reporte de caso en el que una mujer de 36 años diagnosticada con la enfermedad de Still del adulto, quien, tras tres semanas de tratamiento con Hidroxicloroquina, presentó valores elevados de enzimas hepáticas y bilirrubina, lo que llevó a un diagnóstico de insuficiencia hepática aguda. Se descartaron otras causas de insuficiencia hepática mediante pruebas exhaustivas y, finalmente, el diagnóstico se confirmó con una biopsia hepática que mostró características típicas de hepatitis tóxica aguda. La paciente fue tratada con esteroides, lo que resultó en una recuperación completa.

Reactivación de infecciones: La Hidroxicloroquina ha sido asociada en algunos estudios con la reactivación de infecciones latentes. Esto es particularmente relevante en pacientes con inmunosupresión o enfermedades autoinmunes que requieren tratamiento prolongado con este fármaco. Varios estudios han sugerido que la Hidroxicloroquina puede modular la respuesta inmune innata, lo que podría facilitar la reactivación de infecciones virales latentes, como el virus del herpes simple (VHS) o el virus de la hepatitis B (VHB), en pacientes susceptibles. Se ha documentado que en pacientes con inmunosupresión o que reciben múltiples terapias inmunosupresoras, la Hidroxicloroquina puede contribuir a la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) y del virus de la hepatitis C (VHC). Aunque no es común, se ha observado que la inhibición de la respuesta inmune por la Hidroxicloroquina puede comprometer la capacidad del sistema inmunológico para controlar infecciones latentes.

Miopatía: La Hidroxicloroquina ha sido asociada en raras ocasiones a alteraciones musculares. Los pacientes que desarrollan miopatía pueden presentar síntomas como debilidad muscular progresiva, fatiga y dolor muscular. Estos síntomas suelen afectar principalmente los músculos proximales, como los de los brazos y las piernas. Esta alteración se presenta más comúnmente tras exposiciones prolongadas al medicamento.

En casos severos, la miopatía inducida por hidroxicloroquina puede progresar a una miopatía tóxica con daño muscular significativo. Los estudios han demostrado que esta condición puede estar relacionada con la acumulación del fármaco en los tejidos musculares, lo que provoca alteraciones estructurales en las fibras musculares. En los pacientes que presentan esta afección, hay elevaciones significativas de la creatina quinasa (CK). La interrupción temprana del tratamiento con Hidroxicloroquina puede ayudar a prevenir la progresión de la miopatía y mejorar la función muscular del paciente.

Neuropatía: La neuropatía periférica es una complicación rara pero clínicamente relevante en pacientes que reciben tratamiento prolongado con Hidroxicloroquina. Se pueden manifestar síntomas clásicos de neuropatía, como parestesias, hipoestesia, debilidad muscular o dolor neuropático en las extremidades, mismos que pueden progresar de manera insidiosa.

La fisiopatología de la neuropatía inducida por Hidroxicloroquina no está completamente descrita, pero se cree que está asociado con la acumulación del fármaco en los tejidos nerviosos periféricos, lo que provoca daño axonal y disfunción nerviosa. En la mayoría de los casos, se trata de un evento reversible; aunque existen casos en los que puede provocar secuelas a largo plazo.

Miastenia Gravis: La Hidroxicloroquina puede agravar la miastenia gravis, una enfermedad neuromuscular autoinmune caracterizada por debilidad muscular. Se ha documentado que la Hidroxicloroquina puede interferir con la transmisión neuromuscular al bloquear los receptores de acetilcolina en la unión neuromuscular, exacerbando así los síntomas de la miastenia gravis. Los pacientes que reciben hidroxicloroquina y tienen un diagnóstico previo de miastenia gravis pueden experimentar un aumento de la debilidad muscular y fatiga, lo que lleva a una crisis miasténica en algunos casos severos. Algunos pacientes pueden desarrollar disnea, ptosis y diplopías más intensas bajo tratamiento con hidroxicloroquina. Toxicidad renal: La Hidroxicloroquina puede tener efectos nefrotóxicos en algunos pacientes. Se ha documentado que este medicamento puede inducir alteraciones renales, especialmente cuando se utiliza de manera prolongada o a dosis altas. Algunos estudios han identificado daño en los túbulos renales y glomérulos, con la aparición de cuerpos mielínicos dentro de los podocitos, similar a lo observado en enfermedades como la enfermedad de Fabry. Estos cambios pueden manifestarse clínicamente como una elevación progresiva de la creatinina sérica y una reducción de la tasa de filtración glomerular, lo que sugiere un riesgo de insuficiencia renal en casos graves.

A pesar de presentar un perfil de seguridad alto; un estudio reciente en pacientes con lupus mostró que, si bien la hidroxicloroquina no parece aumentar significativamente el riesgo de desarrollar enfermedad renal crónica, se observaron casos aislados de daño renal relacionado con el uso del fármaco, especialmente en pacientes con insuficiencia renal previa o en aquellos que recibían otras terapias inmunosupresoras concomitantes. En estos casos, el ajuste de la dosis es crucial para minimizar el riesgo de toxicidad renal.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Artritis reumatoide:

Este compuesto es acumulativo en acción y requerirá varias semanas para ejercer sus efectos terapéuticos benéficos. Puede ser que se requieran varios meses de terapia antes de que puedan ser obtenidos los efectos máximos. La dosis inicial en los adultos se encuentra entre 400 y 600 mg/día. El medicamento debe tomarse con alimentos o con un vaso de leche. La dosis de mantenimiento es de 200 a 400 mg/día. La gravedad de la afección y la respuesta terapéutica fijan la pauta definitiva del tratamiento, al igual que la duración del mismo.

Lupus eritematoso:

En promedio, la dosis en el adulto es de 400 mg una o dos veces al día, la cual debe continuarse por varias semanas o meses, dependiendo de la respuesta del paciente. Para terapia de mantenimiento, una dosis más pequeña de 200 a 400 mg al día con frecuencia será suficiente.

Paludismo:

El tratamiento de supresión en adultos es de 400 mg una vez a la semana, exactamente el mismo día. En los niños, la dosis supresiva semanal es de 5 mg por kg de peso corporal, calculada con respecto a la base (200 mg de sulfato de Hidroxicloroquina = 155 mg de la base), sin exceder las dosis del adulto.

Tratamiento del ataque agudo:

En los adultos se debe dar una dosis inicial de 800 mg, seguida por 400 mg en seis a ocho horas y por 400 mg diarios durante dos días consecutivos hasta completar una dosis de 2 g.

En los niños se administra una dosis total de 25 mg/kg, administrados en tres días, como a continuación se indica: primera dosis, 10 mg/kg; segunda dosis, 5 mg/kg, seis horas después de la primera dosis; tercera dosis, 5 mg/kg, 18 horas después de la segunda dosis; cuarta dosis, 5 mg/kg, 24 horas después de la tercera dosis. Se debe tener en cuenta que este cálculo se hace a partir de la Hidroxicloroquina base y que no deben excederse 620 mg de dicha base en la primera dosis y 310 mg en la segunda, tercera y cuarta dosis.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

La sobredosis con las 4-aminoquinolinas es peligrosa, particularmente en niños, en los que 1 a 2 gramos han sido fatales.

Este medicamento luego de la administración oral de una sobredosis accidental, o raramente con dosis más pequeñas en pacientes hipersensibles, se absorbe rápida y extremadamente bien, por lo cual los síntomas de intoxicación pueden ocurrir tan precozmente como en los primeros treinta minutos de haber ocurrido.

Los síntomas de sobredosis pueden incluir cefalea, adormecimiento, alteraciones visuales, colapso cardiovascular, convulsiones, hipocalemia, alteraciones del ritmo y conducción cardiacos, incluyendo prolongación del segmento QT, torsades de pointes, taquicardia y fibrilación ventricular, complejo QRS ancho aumentado, bradiarritmia, ritmo nodal, bloqueo auriculoventricular seguido de una potencial muerte súbita por paro respiratorio y cardiaco. Como estos efectos pueden aparecer muy poco tiempo después de una sobredosis, la atención médica debe ser inmediata.

El tratamiento es sintomático y debe iniciarse con la evacuación del estómago mediante emesis (en el hogar antes de transportar al hospital) o lavado gástrico, hasta que el estómago esté completamente vacío. Si es posible, después del lavado gástrico, introducir al estómago carbón activado a través de una sonda nasogástrica. El carbón activado retardará la absorción intestinal del medicamento, siempre y cuando se introduzca en los primeros treinta minutos después de la ingestión accidental. Para que pueda ser efectiva, la dosis de carbón activado debe ser cinco veces la dosis ingerida de Hidroxicloroquina.

Debe considerarse la administración parenteral de diazepam, en vista de que algunos estudios han reportado que esto produce un beneficio en cuanto a la reversión de la cardiotoxicidad por cloroquina.

Si se presentan convulsiones, éstas deben ser atendidas antes de iniciar el lavado gástrico. Es de vital importancia asegurar una vía aérea, incluso con intubación orotraqueal en los casos muy graves, además de una vía venosa.

En caso necesario, debe instituirse soporte respiratorio y manejo de choque.

Quien sobrevive al ataque agudo debe ser observado al menos por seis horas. Deben administrarse suficientes líquidos endovenosos y darse cloruro de amonio, 8 g/día en dosis divididas para los adultos, con el fin de acidificar la orina y promover la excreción urinaria.

PRESENTACIÓN:

Caja de cartón con 30 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25 °C.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo o lactancia, ni en menores de 12 años. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacciones adversas a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@weserpharma.com.mx o

al teléfono 800 93737 00.

WESER PHARMA, S.A. de C.V.

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