FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Valsartán 80 mg, 160 mg, 320 mg
Hidroclorotiazida 12.5 mg
Excipiente cbp 1 tableta

Valsartán 160 mg, 320 mg
Hidroclorotiazida 25 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Tratamiento de la hipertensión.

CO-DIOVAN® está indicado en el tratamiento de la hipertensión en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente mediante monoterapia.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción:

Tras la administración del valsartán solo por vía oral, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 2-4 horas. Su biodisponibilidad absoluta media es del 23%. Cuando el valsartán se administra con alimentos, el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en función del tiempo (ABC) se reduce un 48%, aunque transcurridas unas 8 horas desde la última dosis, las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares entre el grupo que lo toma con alimentos y el que lo toma en ayunas. Sin embargo, este descenso del ABC no se acompaña de una reducción clínicamente significativa del efecto terapéutico, por lo que el valsartán puede administrarse con alimentos o sin ellos.

Distribución:

Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución del valsartán en el estado de equilibro es de aproximadamente 17 litros, lo cual indica que el valsartán no se distribuye extensamente en los tejidos. El valsartán se une en una gran proporción a las proteínas séricas (94-97%), fundamentalmente a la seroalbúmina.

Biotransformación/metabolismo:

El valsartán no es sometido a un grado importante de biotransformación ya que sólo el 20% de la dosis se recupera en forma de metabolitos. Se ha identificado un metabolito hidroxi en el plasma, aunque en bajas concentraciones (menos del 10% del ABC del valsartán) y sin actividad farmacológica.

Eliminación:

La cinética del valsartán sigue una función de disminución multiexponencial (t½ α < 1 hora y t½ β de aproximadamente 9 horas). El valsartán se elimina principalmente por vía fecal (83% de la dosis) y urinaria (alrededor del 13% de la dosis), sobre todo en forma de fármaco inalterado. Tras la administración intravenosa, la depuración plasmática del valsartán es de aproximadamente 2 L/h y la depuración renal de 0.62 L/h (aproximadamente 30% de la depuración total). La vida media del valsartán es de 6 horas.

La farmacocinética del valsartán es lineal en el intervalo de dosis estudiado. La cinética del valsartán no varía con la administración repetida y la acumulación es escasa cuando se toma una vez al día. Las concentraciones plasmáticas son similares en varones y en mujeres.

Hidroclorotiazida:

Absorción:

La hidroclorotiazida se absorbe rápidamente tras la administración de una dosis oral (tmáx de aproximadamente 2 horas). El incremento del ABC medio es lineal y proporcional a la dosis en el intervalo terapéutico. La administración simultánea de alimentos puede aumentar o reducir la disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida en comparación con la administración en ayunas. La magnitud de estos efectos es pequeña y no reviste interés clínico. La biodisponibilidad absoluta de la hidroclorotiazida es del 70% tras su administración oral.

Distribución:

La cinética de la distribución y de la eliminación se ha descrito generalmente como una función de declive biexponencial. El volumen de distribución aparente es de 4-8 L/kg. La hidroclorotiazida circulante está unida a las proteínas séricas (40-70%), principalmente a la albúmina. La hidroclorotiazida también se acumula en los eritrocitos en concentraciones que aproximadamente triplican las del plasma.

Biotransformación:

La hidroclorotiazida se elimina predominantemente como sustancia inalterada.

Eliminación:

La hidroclorotiazida se elimina del plasma con una semivida de entre 6 y 15 horas en la fase de eliminación terminal. No se aprecian cambios en la cinética de la hidroclorotiazida con la administración en dosis repetidas y la acumulación es mínima cuando se administra una vez al día. Más del 95% de la dosis absorbida se excreta como compuesto inalterado en la orina.

Valsartán/hidroclorotiazida:

La biodisponibilidad sistémica de hidroclorotiazida disminuye en 30% aproximadamente cuando se administra con valsartán. La coadministración de hidroclorotiazida no afecta pronunciadamente la cinética del valsartán. Esta interacción no ejerce ninguna influencia sobre el empleo de la asociación valsartán-hidroclorotiazida, dado que los estudios clínicos controlados han evidenciado un claro efecto antihipertensivo, superior al obtenido con cualquiera de los dos fármacos por separado o con el placebo.

Poblaciones especiales:

Pacientes geriátricos (de 65 años de edad y mayores):

En algunos ancianos se observa una exposición sistémica al valsartán mayor que en los individuos jóvenes, pero no se ha demostrado significancia clínica.

Los escasos datos disponibles indican que la depuración sistémica de hidroclorotiazida en los individuos de edad avanzada, sanos o hipertensos está disminuida en comparación con los voluntarios jóvenes sanos.

Insuficiencia renal:

No se necesario corregir la dosis en los pacientes con una tasa de filtración glomerular de entre 30 y 70 mL/min.

No hay datos sobre los efectos de CO-DIOVAN® en pacientes con deterioro grave de la función renal o bajo tratamiento con diálisis (depuración de creatinina < 30 mL/min). El valsartán se une fuertemente a las proteínas plasmáticas y no se elimina por diálisis, a diferencia de la hidroclorotiazida, que si puede eliminarse.

En presencia de insuficiencia renal, el promedio de las concentraciones máximas y de los valores del ABC de la hidroclorotiazida aumentan, mientras que la tasa de excreción urinaria se reduce. En pacientes con insuficiencia renal entre leve y moderada, el promedio de la vida media de eliminación aumenta casi al doble. La depuración renal de la hidroclorotiazida se reduce mucho también en comparación con la depuración renal de alrededor de 300 mL/min que se observa en los pacientes con una función renal normal. Por lo tanto, CO-DIOVAN® debe usarse con cautela en los pacientes afectados de insuficiencia renal grave (filtración glomerular < 30 mL/min) (ver Precauciones generales).

Insuficiencia hepática:

En un estudio farmacocinético de pacientes con insuficiencia hepática leve (n = 6) o moderada (n = 5), la exposición al valsartán aumentó aproximadamente al doble, en comparación con la de voluntarios sanos. No hay datos sobre el empleo del valsartán en pacientes con insuficiencia hepática grave.

La hepatopatía no afecta de forma significativa la farmacocinética de la hidroclorotiazida y no se considera necesario reducir la dosis.

Sin embargo, CO-DIOVAN® debe usarse con precaución especial en los pacientes afectados de trastornos biliares obstructivos e insuficiencia hepática grave (ver Contraindicaciones y Precauciones especiales

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Asociaciones de antagonistas de la angiotensina II (valsartán) con diuréticos (hidroclorotiazida).

Código ATC: C09D A03.

La hormona activa del sistema renina-angiotensina-aldosterona es la angiotensina ll, formada a partir de la angiotensina I por acción de la ECA. La angiotensina ll se une a receptores específicos localizados en las membranas celulares de diversos tejidos. Ejerce una amplia variedad de efectos fisiológicos entre los que pueden citarse, en particular, una participación tanto directa como indirecta en la regulación de la presión arterial. Como vasoconstrictor potente, la angiotensina ll ejerce una acción vasopresora directa. Además, promueve la retención de sodio y estimula la secreción de aldosterona.

El valsartán es un antagonista oralmente activo y específico del receptor de la angiotensina ll (Ang ll). Actúa selectivamente sobre el subtipo de receptor AT1, el receptor responsable de los efectos conocidos de la angiotensina ll. Las concentraciones plasmáticas elevadas de la angiotensina ll tras el bloqueo del receptor AT1 con valsartán puede estimular el receptor AT2 no bloqueado, lo que aparentemente contrarresta el efecto del receptor AT1. El valsartán no muestra actividad agonista parcial alguna en el receptor AT1 y tiene una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20,000 veces mayor) por ese receptor que por el AT2.

El valsartán no inhibe la ECA, conocida también como quininasa ll, que convierte la angiotensina I en angiotensina ll y degrada la bradicinina. No es de esperar potenciación de los efectos colaterales relacionados con la bradicinina. En los estudios clínicos en los que se comparó valsartán con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente menor (p < 0.05) en los pacientes tratados con valsartán que en los que recibieron el inhibidor de la ECA (2.6% frente a 7.9%, respectivamente). En un estudio clínico en el que participaron pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, solo presentaron tos el 19.5% de los individuos tratados con valsartán y el 19,0% de los tratados con diuréticos tiazídicos, en comparación con el 68.5% de los tratados con un inhibidor de la ECA (p < 0.05). El valsartán no se une ni bloquea otros receptores de hormonas o canales iónicos conocidos por su importancia en la regulación cardiovascular.

El principal lugar de la acción de los diuréticos tiazídicos es el túbulo contorneado distal. Se ha demostrado que hay un receptor de alta afinidad en la corteza renal y que es el principal sitio de unión para la acción diurética de las tiazidas y la inhibición del transporte de NaCl está situado en el túbulo contorneado distal. El modo de acción de las tiazidas es a través de la inhibición del simportador de Na+ Cl–, quizás por competencia con el sitio del Cl– afectando a los mecanismos de reabsorción de electrolitos, directamente incrementando la excreción de sodio y cloro en cantidades aproximadamente equivalentes, e indirectamente por la acción diurética, que reduce el volumen plasmático, con el consiguiente incremento de la actividad de la renina plasmática, de la secreción de aldosterona y de la pérdida urinaria de potasio, y disminuciones del potasio sérico. La unión de renina y aldosterona está mediada por la angiotensina ll, la administración simultánea de antagonistas del receptor de angiotensina ll tiende a revertir la pérdida de potasio asociada a estos diuréticos.

Cáncer de piel no melanocítico:

Según los datos disponibles procedentes de estudios epidemiológicos, se ha observado una asociación entre la dosis acumulada de la hidroclorotiazida y el NMSC. Un estudio incluyó a una población con 71 533 casos de BCC y 8629 casos de SCC emparejados con 1 430 833 y 172 462 sujetos de referencia poblacional, respectivamente. Un consumo elevado de hidroclorotiazida (≥ 50 000 mg acumulados) se asoció a una oportunidad relativa (odds ratio, OR) ajustada de 1.29 (IC del 95%: 1.23-1.35) para el BCC y de 3.98 (IC del 95%: 3.68-4.31) para el SCC. Tanto para el BCC como para el CCE se observó una relación evidente entre la dosis acumulada y la respuesta. Se observó una posible asociación entre el cáncer de labio (BCC) y la exposición a la hidroclorotiazida en otro estudio en el que 633 casos de cáncer de labio se emparejaron con 63 067 sujetos de referencia poblacional usando una estrategia de muestreo por densidad de incidencia. Se demostró una relación evidente entre la dosis acumulada y la respuesta con una OR ajustada de 2.1 (IC del 95%: 1.7-2,6), que aumenta hasta una OR de 3.9 (3.0-4.9) para el consumo elevado (~25 000 mg) y una OR de 7.7 (5.7-10.5) para la mayor dosis acumulada (~100 000 mg). Por ejemplo: una dosis acumulada de 100 000 mg corresponde a un consumo diario de una dosis diaria definida de 25 mg durante más de 10 años (ver Reacciones adversas y Precauciones especiales).

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a valsartán o hidroclorotiazida, otras sulfonamidas o a cualquiera de los excipientes de CO-DIOVAN®.

• Embarazo. (ver Restricciones de uso durante el embarazo o lactancia)

• Insuficiencia hepática severa, cirrosis biliar y colestasis. Anuria e insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 mL/min). Hipocalcemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática. (ver Precauciones generales).

• CO-DIOVAN® está contraindicado en los pacientes con anuria porque contiene hidroclorotiazida.

• Uso concomitante de antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA), incluyendo valsartán, o con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) con aliskireno en pacientes con diabetes de tipo 2 (ver Interacciones medicamentosas y otras formas de interacción).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Mujeres en edad fértil:

Como ocurre con cualquier otro fármaco que actúa directamente en el sistema de renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), CO-DIOVAN® no debe utilizarse en las mujeres que desean embarazarse. Los médicos que prescriben fármacos que actúan en el SRAA deben informar a las mujeres en edad de procrear del riesgo que puede entrañar tomarlos durante el embarazo.

Embarazo:

Resumen de los riesgos:

Como todos los fármacos que actúan directamente en el SRAA, CO-DIOVAN® no debe emplearse durante el embarazo (ver Contraindicaciones). Debido al mecanismo de acción de los antagonistas de la angiotensina ll, no puede excluirse un riesgo para el feto. Se ha informado que la exposición intrauterina a los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA, un grupo específico de fármacos que actúan en el SRAA) durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo causa lesiones y muertes fetales. Asimismo, según datos retrospectivos, el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo se ha asociado con un riesgo de anomalías congénitas. Se han comunicado casos de aborto espontáneo, oligohidramnios e insuficiencia renal del neonato en mujeres embarazadas que tomaron accidentalmente el valsartán.

La exposición intrauterina a diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, se asocia con ictericia, o trombocitopenia fetal o neonatal, así como con otras reacciones adversas que se han observado en adultos.

Si se detecta el embarazo durante el tratamiento, debe suspenderse el tratamiento con CO-DIOVAN® lo antes posible (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Consideraciones clínicas:

Riesgo materno y/o embriofetal asociado a enfermedades:

La hipertensión durante el embarazo aumenta el riesgo materno de preeclampsia, diabetes gestacional, parto prematuro y complicaciones durante el parto (p. ej., necesidad de cesárea y hemorragia puerperal). La hipertensión aumenta el riesgo fetal de retraso del desarrollo intrauterino y muerte intrauterina.

Riesgo fetal o neonatal:

La presencia de oligohidramnios en mujeres embarazadas que en el segundo y tercer trimestre de embarazo toman medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina, puede dar lugar a una disminución de la función renal fetal, que provoca anuria e insuficiencia renal; hipoplasia pulmonar fetal; deformaciones óseas (incluida hipoplasia craneal); hipotensión y muerte.

En caso de exposición accidental a un tratamiento con ARA, se debe considerar la monitorización fetal pertinente.

Los infantes de madres que hayan recibido tratamiento con ARA deben ser objeto de vigilancia estrecha por si apareciera una hipotensión.

Datos en animales:

Valsartán: En los estudios de desarrollo embriofetal realizados en ratones, ratas y conejos, se observó fetotoxicidad asociada a toxicidad materna en las ratas que recibieron dosis de valsartán de 600 mg/kg/d, que en términos de mg/m2 supone aproximadamente 18 veces la dosis humana máxima recomendada (para el cálculo se supuso una dosis oral de 320 mg/d y un paciente de 60 kg de peso) y en los conejos que recibieron dosis de 10 mg/kg/d, que en términos de mg/m2 supone aproximadamente 0.6 veces la dosis humana máxima recomendada (para el cálculo se supuso una dosis oral de 320 mg/d y un paciente de 60 kg de peso). No hubo indicios de toxicidad materna ni fetotoxicidad en ratones hasta una dosis de 600 mg/kg/d, que en términos de mg/m2 supone aproximadamente 9 veces la dosis humana máxima recomendada (para el cálculo se supuso una dosis oral de 320 mg/d y un paciente de 60 kg de peso).

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida resultó ser no teratógena, y careció de efectos sobre la fecundidad y la concepción. No se observó potencial teratógeno en ninguna de las 3 especies animales utilizadas en los estudios. No hubo fetotoxicidad relacionada con la dosis en dosis orales de 0, 100, 300 y 1000 mg/kg en las ratas. El menor incremento de peso de las crías de rata lactantes se atribuyó a la elevada dosis y a los efectos diuréticos de la hidroclorotiazida, con los consiguientes efectos sobre la producción de leche.

Lactancia:

Resumen de riesgo:

No se sabe si el valsartán se excreta en la leche materna. El valsartán se excreta en la leche de ratas, y la hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna humana. En consecuencia, se desaconseja el uso de CO-DIOVAN® durante la lactancia.

Fertilidad:

Se carece de información sobre los efectos del valsartán o de la hidroclorotiazida en la fertilidad humana. Estudios en ratas no mostraron efectos del valsartán o de la hidroclorotiazida en la fertilidad (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las reacciones adversas observadas en estudios clínicos y las relacionadas con datos de laboratorio fueron más frecuentes con la asociación de valsartán e hidroclorotiazida que con el placebo. A continuación, figuran las reacciones adversas notificadas durante la farmacovigilancia, siguiendo una clasificación por sistema y órgano. La asociación de valsartán e hidroclorotiazida puede producir las mismas reacciones adversas que sus componentes individuales, aunque dichas reacciones no se hayan observado en los estudios clínicos.

Las reacciones adversas se clasifican por orden de frecuencia decreciente, aplicando la convención siguiente: muy frecuente (> 1/10); frecuente (> 1/100 a < 1/10); infrecuente (> 1/1000 a < 1/100); rara (> 1/10 0000 a < 1/1000); muy rara (<1/10 0000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia las reacciones adversas se enumeran por orden de gravedad decreciente.

Tabla 1. Frecuencia de las reacciones adversas a la asociación de valsartán/hidroclorotiazida

A continuación, figuran otras reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos en pacientes hipertensos, independientemente de su relación causal con el fármaco en investigación: dolor abdominal, epigastralgia, ansiedad, artritis, astenia, lumbalgia, bronquitis, bronquitis aguda, dolor torácico, mareos posturales, dispepsia, disnea, xerostomía, epistaxis, insuficiencia eréctil, gastroenteritis, cefalea, hiperhidrosis, hipoestesia, gripe, insomnio, espasmos musculares, distensión muscular, congestión nasal, rinofaringitis, náuseas, dolor cervical, edema, edema periférico, otitis media, dolor en las extremidades, palpitaciones, dolor faringolaríngeo, polaquiuria, pirexia, sinusitis, congestión sinusal, somnolencia, taquicardia, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones urinarias, vértigo, infecciones víricas, trastornos de la vista.

Información adicional sobre los componentes individuales:

Las reacciones adversas notificadas previamente con uno de los componentes individuales constituyen efectos indeseables potenciales de CO-DIOVAN®, aunque no se hayan observado en los estudios clínicos ni durante la farmacovigilancia.

Valsartán:

Tabla 2. Frecuencia de las reacciones adversas al valsartán

A continuación figuran otras reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos en pacientes hipertensos, independientemente de su relación causal con el fármaco en investigación: artralgia, astenia, lumbalgia, diarrea, mareos, cefalea, insomnio, disminución de la libido, náuseas, edema, faringitis, rinitis, sinusitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones víricas.

Hidroclorotiazida:

Tabla 3. Frecuencia de las reacciones adversas a la hidroclorotiazida

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Valsartán/hidroclorotiazida:

En los diferentes estudios preclínicos de toxicidad que se efectuaron en varias especies animales, no se encontraron resultados que prohibieran el uso de dosis terapéuticas de la asociación de valsartán e hidroclorotiazida en el ser humano. En las ratas, las dosis altas de la asociación de valsartán/hidroclorotiazida (de 100/31.25 a 600/187.5 mg/kg de peso corporal) redujeron los parámetros eritrocitarios (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito) y modificaron la hemodinamia renal (elevación moderada o pronunciada de la urea plasmática, aumento de las concentraciones plasmáticas de potasio y magnesio, y aumentos leves del volumen de orina y de los electrolitos urinarios, basofilia tubular mínima a leve e hipertrofia de las arteriolas aferentes con la dosis máxima). En monos titíes (que recibieron de 30/9.375 a 400/125 mg/kg), los cambios fueron similares, pero más intensos, sobre todo con las dosis más elevadas y en los riñones, donde los trastornos resultaron en una nefropatía que incluyó un aumento de la urea y la creatinina. Los monos titíes también presentaron alteraciones de la mucosa gastrointestinal con dosis de 30/9.373 a 400/125 mg/kg.

En las ratas y en los monos titíes se presentó hipertrofia de las células yuxtaglomerulares renales. Se consideró que todos los trastornos se debieron al efecto farmacológico de la asociación de valsartán/hidroclorotiazida, que no es aditivo sino más bien sinérgico (potenciación de casi 10 veces con respecto a la administración del valsartán solo) y que produce una hipotensión prolongada, sobre todo en los titíes. En el ser humano, la hipertrofia de las células yuxtaglomerulares renales no parece revestir importancia si se utilizan dosis terapéuticas de la asociación de valsartán/hidroclorotiazida. Los resultados de toxicidad preclínica principales se atribuyen al efecto farmacológico de los compuestos, que parecen tener una acción sinérgica sin interacciones entre sí. En la práctica clínica, los efectos de los dos compuestos son aditivos y no ha habido hallazgos preclínicos de importancia clínica. No se realizaron estudios sobre el poder mutágeno, clastógeno o carcinógeno de la asociación de valsartán/hidroclorotiazida pues no hay indicios de interacciones entre los dos compuestos.

Valsartán:

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de seguridad farmacológica, genotoxicidad, potencial carcinogénico y efectos sobre la fertilidad.

Seguridad farmacológica y toxicidad a largo plazo: En los diferentes estudios preclínicos de toxicidad que se efectuaron en varias especies animales, no se encontraron resultados que prohibieran el uso de dosis terapéuticas del valsartán en el ser humano.

En los estudios de toxicidad preclínica, la administración de dosis elevadas de valsartán a ratas (de 200 a 600 mg/kg/día de peso corporal) redujo los parámetros eritrocitarios (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito) y alteró la hemodinamia renal (leves aumentos de nitrógeno ureico en sangre, así como hiperplasia tubular renal y basofilia en los machos). Estas dosis administradas a ratas (de 200 y 600 mg/kg/día) son, en mg/m2, aproximadamente 6 veces mayores que la máxima dosis recomendada para el ser humano (los cálculos suponen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg). En monos titíes que recibieron dosis comparables, las alteraciones fueron similares, aunque más pronunciadas, sobre todo las renales que evolucionaron a nefropatía acompañada de elevaciones del nitrógeno ureico y la creatinina en sangre. Ambas especies presentaron asimismo hipertrofia de las células yuxtaglomerulares renales. Se consideró que todas las alteraciones se deben al efecto farmacológico del valsartán, que da lugar a hipotensión prolongada, sobre todo en los monos titíes. La hipertrofia de las células yuxtaglomerulares renales no parece revestir importancia para el ser humano al usar las dosis terapéuticas recomendadas de valsartán.

Toxicidad reproductiva: Valsartán no tuvo efectos adversos sobre el comportamiento reproductivo de las ratas macho o hembra a dosis orales de hasta 200 mg/kg/día. Aproximadamente 18 veces la dosis máxima recomendada en humanos en términos de mg/m2 (los cálculos suponen una dosis oral de 320 mg/d y un paciente de 60 kg de peso).

Mutagenicidad: Valsartán estaba desprovisto de potencial mutagénico tanto a nivel génico o cromosómico cuando fue investigado en varios estudios estandarizados de genotoxicidad in vivo e in vitro.

Carcinogénesis: No hubo evidencia de carcinogenicidad cuando se administró valsartán en la dieta a ratones y ratas durante 2 años en dosis de hasta 160 y 200 mg/kg/día, respectivamente.

Hidroclorotiazida:

Los estudios sobre el poder mutágeno, clastógeno, teratógeno y cancerígeno de la hidroclorotiazida han arrojado resultados negativos.

De acuerdo con los datos experimentales disponibles, la hidroclorotiazida reveló evidencia de actividad carcinógena en ratas y ratones (se han observado tumores hepatocelulares solamente en los ratones macho que recibieron dosis elevadas; su incidencia no excedió los niveles encontrados históricamente en los controles).

El potencial mutágeno se evaluó en una serie de sistemas experimentales in vivo e in vitro. Aunque se obtuvieron algunos resultados positivos in vitro, todos los estudios in vivo dieron resultados negativos. La hidroclorotiazida potenció la formación inducida por luz ultravioleta A (UVA) de dímeros de pirimidina in vitro y en la piel de los ratones tras el tratamiento oral. Por lo tanto, se llegó a la conclusión de que no existe potencial mutágeno relevante in vivo, aunque la hidroclorotiazida podría potenciar los efectos genotóxicos de la luz UVA.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Valsartán e hidroclorotiazida:

Las siguientes interacciones pueden ocurrir debido a cualquiera de los componentes (valsartán y/o hidroclorotiazida) de CO-DIOVAN®:

Litio: Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y toxicidad con el uso simultáneo de litio con IECA, antagonistas de la angiotensina ll y tiazidas. Como la depuración renal de litio es reducida por las tiazidas, el riesgo de toxicidad por litio puede presumiblemente incrementarse aún más con CO-DIOVAN®. Por lo tanto, se recomienda supervisar cuidadosamente las concentraciones séricas de litio durante el uso concomitante.

Valsartán:

Las siguientes interacciones potenciales pueden ocurrir debido al componente valsartán de CO-DIOVAN®:

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina (SRA) con ARA ll, IECA o aliskireno: El uso concomitante de ARA ll, incluyendo valsartán, con otros agentes que actúan sobre el SRA se asocia con una mayor incidencia de hipotensión, hiperpotasemia y cambios en la función renal, en comparación con la monoterapia. Se recomienda vigilar la presión arterial, la función renal, y los electrolitos en los pacientes que reciben CO-DIOVAN® y otros agentes que afectan el SRA (ver Precauciones generales).

El uso concomitante de los ARA, incluyendo valsartán o IECA con aliskireno, debe evitarse en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 30 mL/min) (ver Precauciones generales).

El uso concomitante de los ARA, incluyendo valsartán, o IECA con aliskireno está contraindicado en pacientes con diabetes de tipo 2 (ver Contraindicaciones).

Potasio: Se aconseja prudencia cuando se coadministre CO-DIOVAN® con suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sucedáneos de la sal que contienen potasio u otros fármacos que modifiquen las cifras de potasio (heparina, etc.); es necesario vigilar el potasio con frecuencia.

Antinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores COX-2): Cuando los antagonistas de la angiotensina ll se administran simultáneamente con AINE puede observarse una disminución de su efecto antihipertensor. Además, en los pacientes ancianos, hipovolémicos (incluidos aquellos que reciben diuréticos) o con una función renal alterada, el uso simultáneo de antagonistas de la angiotensina ll y AINE puede llevar a un aumento del riesgo de empeoramiento de la función renal. Por lo tanto, se recomienda la supervisión de la función renal cada vez que se inicie o se modifique el tratamiento en pacientes tratados con valsartán o que reciben AINE simultáneamente.

Transportadores: Los resultados de un estudio in vitro con tejido hepático humano indican que el valsartán es un sustrato del transportador hepático de captación de OATP1B1 y del transportador hepático de expulsión de MRP2. La coadministración de inhibidores del transportador de captación (p. ej., rifampicina, ciclosporina) o del transportador de expulsión (p. ej., ritonavir) puede elevar la exposición sistémica al valsartán.

Durante la monoterapia con el valsartán, no se han descubierto interacciones de importancia clínica con los siguientes compuestos: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino y glibenclamida.

Hidroclorotiazida:

Las siguientes interacciones farmacológicas pueden observarse debido al componente tiazídico de CO-DIOVAN®:

Otros antihipertensores: Las tiazidas potencian la acción antihipertensora de otros antihipertensores (por ejemplo, la guanetidina, la metildopa, los betabloqueantes, los vasodilatadores, los antagonistas del calcio, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los bloqueadores de los receptores de la angiotensina (BRA) y los inhibidores directos de la renina (IDR).

Relajantes del músculo esquelético: Las tiazidas, entre ellas la hidroclorotiazida, potencian la acción de los relajantes del músculo esquelético como los derivados del curare.

Fármacos que afectan las concentraciones séricas de potasio: El efecto hipopotasémico de los diuréticos puede acentuarse con la administración simultánea de diuréticos caliuréticos, los corticoesteroides, la ACTH, la anfotericina, la carbenoxolona, la penicilina G, los derivados del ácido salicílico o los antiarrítmicos (ver Precauciones generales).

Fármacos que afectan las concentraciones séricas de sodio: El efecto hiponatriémico de los diuréticos puede acentuarse con la administración simultánea de fármacos como los antidepresores, los antipsicóticos, los antiepilépticos, etc. Se aconseja precaución durante la administración a largo plazo de estos fármacos (ver Precauciones generales).

Antidiabéticos: Las tiazidas pueden alterar la tolerancia a la glucosa. Puede que sea necesario ajustar las dosis de insulina y de los antidiabéticos orales.

Glucósidos digitálicos: Puede sobrevenir hipopotasemia o hipomagnesemia como efecto indeseado de una tiazida, lo cual propicia el inicio de arritmias de origen digitálico (ver Precauciones generales).

AINE e inhibidores selectivos de la COX-2: La administración simultánea de AINE (por ejemplo, derivados del ácido salicílico, indometacina) puede disminuir la actividad diurética y antihipertensora del componente tiazídico de CO-DIOVAN®. La hipovolemia simultánea puede inducir una insuficiencia renal aguda.

Alopurinol: La administración simultánea de diuréticos tiazídicos, como la hidroclorotiazida, puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.

Amantadina: La administración simultánea de diuréticos tiazídicos, como la hidroclorotiazida, puede aumentar el riesgo de efectos adversos causados por la amantadina.

Antineoplásicos (por ejemplo, la ciclofosfamida, el metotrexato): La administración simultánea de diuréticos tiazídicos puede reducir la excreción renal de fármacos citotóxicos y potenciar sus efectos mielodepresores.

Anticolinérgicos: La biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos puede verse aumentada por los anticolinérgicos (por ejemplo, la atropina, el biperideno) debido aparentemente a una disminución de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciado gástrico. Por el contrario, los fármacos procinéticos como la cisaprida pueden disminuir la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos.

Resinas de intercambio iónico: La absorción de diuréticos tiazídicos, como la hidroclorotiazida, disminuye con la administración simultánea de la colestiramina o el colestipol. Sin embargo, el escalonamiento posológico de la hidroclorotiazida y la resina, por ejemplo, administrando el diurético al menos 4 horas antes o 4-6 horas después de la resina, minimizaría potencialmente dicha interacción.

Vitamina D: La administración de diuréticos tiazidícos, como la hidroclorotiazida, con vitamina D o sales de calcio puede potenciar el aumento del potasio plasmático.

Ciclosporina: El tratamiento simultáneo con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y las complicaciones gotosas.

Sales de calcio: El uso simultáneo de diuréticos tiazídicos puede dar lugar a hipercalcemia al aumentar la reabsorción tubular de calcio.

Diazóxida: Los diuréticos tiazídicos pueden incrementar el efecto hiperglucémico de la diazóxida.

Metildopa: En la literatura médica hay notificaciones de anemia hemolítica tras el uso simultáneo de hidroclorotiazida y metildopa.

Alcohol, barbitúricos o narcóticos: La administración simultánea de diuréticos tiazídicos con alcohol, barbitúricos o narcóticos puede potenciar la hipotensión arterial ortostática.

Aminas hipertensoras: La hidroclorotiazida puede reducir la respuesta a las aminas hipertensoras, como la noradrenalina. La importancia clínica de dicho efecto es incierta e insuficiente para descartar su uso.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Hallazgos de laboratorio:

Un descenso mayor del 20% en el potasio sérico fue observado en el 3.7% de pacientes que recibieron CO-DIOVAN® en comparación a placebo (3.1%).

Ocurrieron elevaciones en la creatinina y nitrógeno de urea séricos (BUN) en 1.9% y 14,7% respectivamente en pacientes que tomaron CO-DIOVAN®, y en 0,4% y 6.3% respectivamente de los pacientes que tomaron placebo en estudios clínicos controlados.

Se ha observado neutropenia en 0.1% de pacientes tratados con CO-DIOVAN® versus 0,4% de los pacientes tratados con placebo (ver sección de Reacciones secundarias y adversas.)

PRECAUCIONES GENERALES:

Alteraciones de los electrolitos séricos:

El empleo simultáneo de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de sal que contienen potasio u otros fármacos que puedan incrementar las concentraciones de potasio (heparina, etc.) debe hacerse con cautela. Los diuréticos tiazídicos deben administrarse con precaución en pacientes con condiciones que impliquen un aumento en la pérdida de potasio, por ejemplo, nefropatías depuradoras de sales e insuficiencia prerrenal (cardiogénica) de la función renal. Si la hipopotasemia se acompaña de signos clínicos (por ejemplo, debilidad muscular, parálisis o alteraciones en el ECG), se debe interrumpir la administración de CO-DIOVAN®. Se recomienda que las condiciones de hipocalemia y la hipomagnesemia relacionada mejoren previo al tratamiento con las tiazidas. Las concentraciones séricas de potasio y magnesio deben ser revisadas periódicamente. Todos los pacientes que reciben diuréticos tiazídicos deben ser controlados por cualquier desequilibrio en los electrolitos, especialmente de potasio.

Los diuréticos tiazídicos pueden provocar la aparición de hiponatremia y alcalosis hipoclorémica de nueva aparición o exacerbar estas condiciones preexistentes. Se ha observado hiponatremia en casos aislados, acompañada de síntomas neurológicos (náuseas, desorientación progresiva, apatía). Se recomienda monitorear regularmente las concentraciones de sodio.

Pacientes hipovolémicos o hiponatrémicos:

En ciertas ocasiones, los pacientes con hipovolemia o hiponatremia severa, como los que reciben dosis elevadas de diuréticos, pueden experimentar hipotensión arterial sintomática tras el inicio del tratamiento con CO-DIOVAN®. CO-DIOVAN® debe usarse únicamente tras haber corregido cualquier disminución de sodio o cualquier hipovolemia preexistentes; de no hacerse, el tratamiento se iniciará bajo estrecha supervisión médica.

En caso de hipotensión, se colocará al paciente en decúbito supino y se administrará, si fuera necesario, una infusión intravenosa de solución fisiológica (solución salina isotónica). El tratamiento puede proseguir una vez que la tensión arterial se ha estabilizado.

Pacientes con estenosis de la arteria renal:

CO-DIOVAN® debe emplearse con precaución para el tratamiento de la hipertensión en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal, o con estenosis de la arteria renal en un riñón solitario, dado que la urea sanguínea y la creatinina sérica pueden aumentar en estos pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal:

No es necesario proceder al ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal entre leve y moderada (filtración glomerular ≥ 30 mL/min). Debido al componente hidroclorotiazida se ha de usar CO-DIOVAN® con cautela en caso de insuficiencia renal grave (filtración glomerular < 30 mL/min). Los diuréticos tiazídicos pueden precipitar una azoemia, especialmente en pacientes con enfermedad renal crónica. Son ineficaces como monoterapia en caso de insuficiencia renal grave (filtración glomerular < 30 mL/min), pero pueden ser útiles cuando se usan con cautela en asociación con diuréticos de asa de Henle, incluso en pacientes con una filtración glomerular < 30 mL/min (ver Dosis y vía de administración, y Propiedades farmacocinéticas).

El uso de los ARA (incluyendo valsartán), o de IECA con aliskireno debe evitarse en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 30 mL/min) (ver Interacciones medicamentosas y otras formas de interacción).

Insuficiencia hepática:

No es necesario proceder al ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática entre leve y moderada. Sin embargo, CO-DIOVAN® debe usarse con especial cautela en los pacientes afectados de trastornos biliares obstructivos y en pacientes con insuficiencia hepática grave (véanse los apartados Dosis y vía de administración, Contraindicaciones y Propiedades farmacocinéticas).

Edema angioneurótico:

Se han notificado casos de edema angioneurótico en pacientes tratados con el valsartán, que ha incluido inflamación de la laringe y la glotis, así como obstrucción de las vías respiratorias y/o hinchazón de la cara, labios, faringe y/o lengua; algunos de estos pacientes ya habían presentado anteriormente edema angioneurótico con otros fármacos, incluidos inhibidores de la ECA. Si el paciente presenta edema angioneurótico, CO-DIOVAN® debe retirarse inmediatamente sin intentar reintroducirlo posteriormente.

Lupus eritematoso sistémico:

Los diuréticos tiazídicos, como la hidroclorotiazida, exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico.

Otras alteraciones metabólicas:

Los diuréticos tiazídicos, como la hidroclorotiazida, pueden alterar la tolerancia a la glucosa y elevar las concentraciones séricas de colesterol y triglicéridos.

Al igual que otros diuréticos, la hidroclorotiazida puede aumentar la concentración de ácido úrico debido a la menor depuración de éste, y puede exacerbar la hiperuricemia y precipitar la gota en pacientes susceptibles.

Las tiazidas disminuyen la excreción urinaria de calcio y pueden causar una ligera elevación de la calcemia en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. Dado que la hidroclorotiazida puede aumentar las concentraciones séricas de calcio, debería usarse con cautela en los pacientes hipercalcémicos. Una hipercalcemia elevada que no responde a la interrupción de la tiazida o cuyas cifras son ≥ 12 mg/dL podría deberse a un proceso hipercalcémico subyacente, ajeno a la tiazida.

En algunos pacientes con un tratamiento prolongado a base de tiazidas se han observado cambios patológicos en las glándulas paratiroides, con hipercalcemia e hipofosfatemia. Si se observa una hipercalcemia es necesario proceder a una clarificación diagnóstica.

Generalidades:

En los pacientes con alergia y asma son más probables las reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida.

Glaucoma agudo de ángulo cerrado:

La hidroclorotiazida es una sulfonamida que se ha asociado con una reacción particular que desemboca en una miopía aguda transitoria y un glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen la aparición aguda de una disminución de la agudeza visual o un dolor ocular y, de forma característica, sucede durante un periodo de tiempo que oscila entre varias horas y una semana tras el inicio de la administración del fármaco. A falta de tratamiento, el glaucoma agudo de ángulo cerrado puede llevar a la pérdida permanente de la visión.

El tratamiento principal consiste en la interrupción inmediata de la hidroclorotiazida. Si no se logra controlar la presión intraocular podría ser necesario considerar sin demora un tratamiento médico o quirúrgico. Entre los factores de riesgo de aparición de un glaucoma agudo de ángulo cerrado se pueden incluir los antecedentes de alergia a las sulfonamidas o a la penicilina.

Pacientes con insuficiencia cardiaca o que han sufrido un infarto de miocardio:

En los pacientes cuya función renal depende de la actividad del sistema de renina-angiotensina-aldosterona (p. ej., aquellos con insuficiencia cardiaca congestiva grave), el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de angiotensina se ha asociado con oliguria o azotemia progresiva y, en casos raros, con insuficiencia renal aguda o muerte. La evaluación de los pacientes que padecen insuficiencia cardiaca o que han sufrido un infarto de miocardio siempre debe incluir una valoración de la función renal.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina (SRA):

Se debe tener precaución cuando se administra de forma conjunta ARA ll, incluyendo valsartán, con otros agentes que bloquean el SRA, como los IECA o aliskireno (ver Interacciones medicamentosas y otras formas de interacción).

Cáncer de piel no melanocítico:

Según el registro nacional de cáncer en Dinamarca, en dos estudios epidemiológicos se observó un incremento del riesgo de cáncer de piel no melanocítico (NMSC) (carcinoma basocelular [BCC] y carcinoma de células escamosas [SCC]) a medida que aumenta la dosis acumulada de la exposición a la hidroclorotiazida. Se observa un aumento del riesgo de NMSC con el uso a largo plazo (ver Farmacocinética y farmacodinamia). Las propiedades fotosensibilizadoras de la hidroclorotiazida podrían actuar como mecanismo para el NMSC.

Se debe informar a los pacientes tratados con hidroclorotiazida sobre el riesgo de NMSC, y se les debe aconsejar que se revisen la piel regularmente para detectar nuevas lesiones y que comuniquen de inmediato cualquier lesión cutánea sospechosa. A fin de minimizar el riesgo de cáncer de piel, se debe informar a los pacientes sobre posibles medidas preventivas, tales como la limitación de la exposición a la luz solar y una protección adecuada cuando estén expuestos a la luz solar. Las lesiones cutáneas sospechosas se deben examinar de inmediato, pudiendo incluir un examen histológico de las biopsias. El uso de hidroclorotiazida también se debe reconsiderar en pacientes con antecedentes de NMSC (ver Reacciones adversas).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis: La dosis recomendada de CO-DIOVAN® es de una tableta al día. Cuando sea pertinente desde el punto de vista clínico, pueden utilizarse las dosis de 80 mg de valsartán y 12.5 mg de hidroclorotiazida, o de 160 mg de valsartán y 12.5 mg de hidroclorotiazida, o 320 mg de valsartán y 12.5 mg de hidroclorotiazida. Si fuera necesario, puede utilizarse la dosis de 160 mg de valsartán y 25 mg de hidroclorotiazida, o 320 mg de valsartán y 25 mg de hidroclorotiazida.

La dosis diaria máxima es de 320 mg/25 mg.

El máximo efecto antihipertensivo se observa en un plazo de 2 a 4 semanas.

Insuficiencia renal:

No es necesario proceder a ajustes posológicos en los pacientes con insuficiencia renal entre leve y moderada (filtración glomerular ≥ 30 mL/min). Debido al componente hidroclorotiazida, CO-DIOVAN® está contraindicado en los pacientes con anuria (ver Contraindicaciones) y ha de usarse con precaución en los pacientes con insuficiencia renal grave (filtración glomerular < 30 mL/min) (ver Precauciones generales y Propiedades farmacocinéticas). Los diuréticos tiazídicos en monoterapia son ineficaces en la insuficiencia renal grave (filtración glomerular < 30 mL/min), pero pueden resultar útiles en dichos pacientes si se usan con precaución asociados a un diurético de asa de Henle, y ello incluso en pacientes con una filtración glomerular < 30 mL/min.

Insuficiencia hepática:

No es necesario proceder a ajustes posológicos en los pacientes con insuficiencia hepática entre leve y moderada. Debido al componente hidroclorotiazida, CO-DIOVAN® debe usarse con especial precaución en los pacientes afectados de insuficiencia hepática grave. Debido al componente valsartán, CO-DIOVAN® debe usarse con especial precaución en los pacientes afectados de trastornos biliares obstructivos (ver Contraindicaciones y Precauciones generales).

Pacientes pediátricos (menores de 18 años):

No se ha determinado ni la inocuidad ni la eficacia de CO-DIOVAN® en niños menores de 18 años.

Vía de administración: Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

La sobredosis con valsartán puede resultar en una marcada hipotensión que lleva a depresión del estado de alerta, colapso circulatorio y choque. Si la ingestión es reciente, se debe inducir al vómito; de lo contrario, el tratamiento habitual debería ser una infusión intravenosa de solución fisiológica (solución salina isotónica).

Al contrario de hidroclorotiazida, que se elimina por diálisis, valsartán no se puede eliminar por hemodiálisis debido a su fuerte unión a las proteínas plasmáticas.

PRESENTACIONES:

Frasco con 7, 14, 21, 28, 30 o 60 tabletas con 80 mg/12.5 mg.

Frasco con 7, 14, 21, 28, 30 o 60 tabletas con 160 mg/12.5 mg.

Frasco con 7, 14, 21, 28, 30 o 60 tabletas con 160 mg/25 mg.

Frasco con 7, 14, 21, 28, 30 o 60 tabletas con 320 mg/12.5 mg.

Frasco con 7, 14, 21, 28, 30 o 60 tabletas con 320 mg/25 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 °C.

Consérvese el frasco bien cerrado.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo, ni lactancia. No se deje al alcance de los niños. No se use en menores de 18 años.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Propiedad de:

Novartis Pharma AG.

Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Suiza.

Representante Legal e Importador:

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Calz. de Tlalpan No. 1779, Col. San Diego

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Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 355M98 SSA IV

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CDS: 01.Feb.2021 NPI: Abril.2022