CIBINQO - Tabletas
Sustancia(s):
- Abrocitinib
Presentaciones:
- 1 Frasco(s), 30 Tabletas, 100 mg
- 1 Frasco(s), 30 Tabletas, 200 mg
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada TABLETA contiene:
Abrocitinib 50 mg 100 mg 200 mg
Excipiente cbp 1 tableta
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
CIBINQO® está indicado para el tratamiento de la dermatitis atópica de moderada a grave en adultos y adolescentes a partir de 12 años que son candidatos a tratamiento sistémico.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Propiedades farmacocinéticas:
Absorción:
Efecto de los alimentos:
El abrocitinib presenta una buena absorción, con un grado de absorción oral del 91% y una biodisponibilidad oral absoluta de aproximadamente el 60%. La absorción oral de abrocitinib es rápida y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan luego de 1 hora. Las concentraciones plasmáticas de abrocitinib en estado de equilibrio se alcanzan en el plazo de 48 horas después de la administración una vez al día. Tanto la concentración máxima (Cmáx) como la concentración plasmática en función del tiempo (ABC) del abrocitinib aumentaron de forma proporcional a la dosis hasta 400 mg. La administración concomitante de CIBINQO® con alimentos altos en grasa no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la exposición a abrocitinib (el ABC y la Cmáx aumentaron en aproximadamente un 26% y 29%, respectivamente; el tiempo hasta la concentración máxima [Tmáx] se prolongó en 2 horas). En estudios clínicos, CIBINQO® se administró independientemente de los alimentos (consulte la sección Dosis y vía de administración).
Distribución:
Luego de la administración intravenosa, el volumen de distribución de abrocitinib es de aproximadamente 100 L. Aproximadamente el 64%, el 37% y el 29% del abrocitinib circulante y sus metabolitos activos M1 y M2, respectivamente, se unen a proteínas plasmáticas. El abrocitinib y sus metabolitos activos se distribuyen equitativamente entre glóbulos rojos y plasma.
Metabolismo:
El metabolismo del abrocitinib está mediado por varias enzimas CYP, CYP2C19 (~53%), CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) y CYP2B6 (~6%). En un estudio de radiomarcado en seres humanos, el abrocitinib fue la especie circulante más prevalente, con 3 metabolitos monohidroxilados polares identificados como M1 (3-hidroxipropil), M2 (2-hidroxipropil) y M4 (pirrolidinona pirimidina). De los 3 metabolitos en circulación, M1 y M2 poseen perfiles inhibitorios de la Janus cinasa (JAK, por sus siglas en inglés) similares al del abrocitinib, mientras que M4 fue farmacológicamente inactivo. La actividad farmacológica del abrocitinib se atribuye a las exposiciones no unidas de la molécula original (~60%), al igual que M1 (~10%) y M2 (~30%) en la circulación sistémica. La suma de las exposiciones libres del abrocitinib, M1 y M2, cada una expresada en unidades molares y ajustadas en función de potencias relativas, se denomina como la fracción activa del abrocitinib.
In vitro, ni el abrocitinib ni sus metabolitos fueron inhibidores ni inductores significativos de las enzimas CYP (CYP2C8, CYP2C9 y CYP2D6) ni de las uridina difosfato glucuronosiltransferasas (UGT por sus siglas en inglés [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7]). En concentraciones clínicamente significativas ni el abrocitinib ni sus metabolitos son inhibidores del transportador de aniones orgánicos (OAT por sus siglas en inglés)3, el transportador de cationes orgánicos (OCT)1, la proteína de extrusión de medicamentos múltiples y toxinas (MATE por sus siglas en inglés)1/2K y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP por sus siglas en inglés), el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP por sus siglas en inglés) 1B1/1B3, la bomba de exportación de sales biliares (BSEP por sus siglas en inglés), OAT1 u OCT2.
Eliminación:
La vida media de eliminación del abrocitinib es de aproximadamente 5 horas. El abrocitinib se elimina principalmente por mecanismos de depuración metabólica, con una excreción de la dosis inferior al 1% en la orina como medicamento sin cambios. Los metabolitos del abrocitinib, M1, M2 y M4, se excretan principalmente en la orina y son sustratos del transportador OAT3.
Poblaciones especiales:
Peso corporal, sexo, genotipo, raza y edad:
El peso corporal, el sexo, el genotipo de CYP2C19/2C9, la raza y la edad no tuvieron efectos clínicamente significativos sobre la exposición al abrocitinib (consulte la sección Dosis y vía de administración).
Adolescentes (de 12 a menos de 18 años):
Con base en el análisis de farmacocinética poblacional, no hubo ninguna diferencia clínicamente significativa en la exposición media de abrocitinib en estado de equilibrio en pacientes adolescentes en comparación con los adultos en su peso corporal normal.
Pacientes pediátricos (menores de 12 años):
Todavía no se ha establecido la farmacocinética de abrocitinib en pacientes pediátricos menores de 12 años (consulte la sección Dosis y vía de administración).
Insuficiencia renal:
En un estudio de insuficiencia renal, los pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR < 30 mL/min) y moderada (eGFR 30 a < 60 mL/min) presentaron un aumento de aproximadamente el 191% y el 110% en el ABCinf de la fracción activa, respectivamente, en comparación con los pacientes con una función renal normal (eGFR ≥ 90 mL/min; consulte la sección Dosis y vía de administración). No se ha determinado la farmacocinética del abrocitinib en pacientes con insuficiencia renal leve, sin embargo, con base en los resultados observados en otros grupos, se espera un aumento de hasta un 70% en la exposición a la fracción activa en pacientes con insuficiencia renal leve (eGFR de 60 a < 90 mL/min). El aumento de hasta 70% no es clínicamente significativo, ya que la eficacia y seguridad del abrocitinib en pacientes con dermatitis atópica con insuficiencia renal leve (n = 756) fue similar a la población general de los estudios clínicos de Fase 2 y 3. Con base en estos resultados, no se espera un aumento clínicamente significativo en la fracción activa del abrocitinib en pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina 60 a < 90 mL/min). El eGFR en pacientes individuales se estimó con la fórmula de Modificación de la Dieta en Enfermedad Renal (MDER).
CIBINQO® no se ha estudiado en pacientes con enfermedad renal en estado terminal (ESRD, por sus siglas en inglés) que reciben tratamiento de reemplazo renal (consulte la sección Dosis y vía de administración). En estudios clínicos de Fase 3, CIBINQO® no se evaluó en pacientes con dermatitis atópica con valores iniciales de depuración de creatinina inferiores a 40 mL/min.
Insuficiencia hepática:
Los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A) y moderada (Child Pugh B) tuvieron una disminución de aproximadamente un 4% y un aumento de un 15% en el ABCinf de la fracción activa, respectivamente, en comparación con los pacientes con una función hepática normal. Estos cambios no son clínicamente significativos y no se requiere de ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (consulte la sección Dosis y vía de administración). En estudios clínicos, CIBINQO® no se evaluó en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) ni en pacientes con resultados positivos de hepatitis B o C activa.
Propiedades farmacodinámicas:
Mecanismo de acción:
CIBINQO® es un inhibidor de la Janus cinasa (JAK, por sus siglas en inglés) 1. Las JAK son enzimas intracelulares que transmiten señales que surgen de las interacciones de citocinas o de receptores del factor de crecimiento en la membrana celular para influir en los procesos celulares de hematopoyesis y en la función de células inmunitarias. Las JAK fosforilan y activan los transductores de señal y activadores de la transcripción (STAT, por sus siglas en inglés) que modulan la actividad intracelular, incluida la expresión del gen. La inhibición de la JAK1 modula la vía de señalización, de modo que previene la fosforilación y la activación de los STAT.
En un ensayo bioquímico, el abrocitinib presentó una selectividad para la JAK1 sobre las otras 3 isoformas de JAK, JAK2 (28 veces), JAK3 (>340 veces) y tirosina cinasa 2 (TYK 2, por sus siglas en inglés, 43 veces). En el entorno celular el abrocitinib inhibe preferentemente la fosforilación inducida por citocinas del STAT a través de pares de señalización que involucran a la JAK1 y no afecta la señalización de los pares JAK2/JAK2 o JAK2/TYK2. Actualmente se desconoce la relevancia de la inhibición enzimática selectiva de las enzimas JAK específicas sobre los efectos clínicos.
Efectos farmacodinámicos:
El tratamiento con CIBINQO® se asoció con la reducción dependiente de la dosis en marcadores séricos de inflamación, incluida la proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-as), la interleucina 31 (IL-31) y la quimioquina activada y regulada por el timo (TARC, por sus siglas en inglés). Estos cambios volvieron a casi sus valores iniciales en el plazo de 4 semanas desde la descontinuación del tratamiento con el medicamento.
La media del recuento absoluto de linfocitos (ALC por sus siglas en inglés) aumentó 2 semanas después del inicio del tratamiento con abrocitinib y volvió al valor inicial en el mes 9 del tratamiento. La mayoría de los pacientes mantuvo un ALC dentro del rango de referencia. El tratamiento con abrocitinib se asoció a un aumento relacionado con la dosis en los recuentos de células B y a una disminución relacionada con la dosis en los recuentos de células natural killer (NK). Se desconoce la importancia clínica de estos cambios en los recuentos de células B y células NK.
Eficacia clínica y seguridad:
Se evaluó la eficacia y la seguridad de CIBINQO® como monoterapia y en combinación con tratamientos tópicos farmacológicos de base durante 12 a 16 semanas en 1616 pacientes en 3 estudios pivotales, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (MONO-1, MONO-2 y COMPARE). Además, se evaluó la eficacia y seguridad de CIBINQO® como monoterapia durante 52 semanas (con la opción de un tratamiento de rescate en pacientes que empeoraran) en 1233 pacientes en un estudio de Fase 3 de inducción, con retirada aleatorizada, doble ciego y controlado con placebo (REGIMEN). Los pacientes en estos 4 estudios tenían 12 años y mayores con dermatitis atópica de moderada a grave definida por un puntaje ≥ 3 en la Evaluación Global del Investigador (IGA, por sus siglas en inglés), puntaje ≥ 16 en el Índice de Severidad y Área del Eccema (EASI, por sus siglas en inglés), ≥ 10% del área de superficie corporal (ASC) afectada y puntaje ≥ 4 en la Escala de Valoración Numérica del Prurito Máximo (PP-NRS, por sus siglas en inglés) en la visita inicial antes de la aleatorización. Fueron elegibles para su inclusión los pacientes que tuvieron una respuesta previa inadecuada o en quienes los tratamientos tópicos no eran medicamente aconsejables o quienes habían recibido tratamientos sistémicos.
Todos los pacientes que completaron los estudios originales fueron elegibles para inscribirse en el estudio de extensión a largo plazo EXTEND.
Respuesta clínica:
El tratamiento con 100 o 200 mg de CIBINQO® una vez al día como monoterapia o en combinación con tratamiento tópico farmacológico de base produjo una mejoría en los signos objetivos de dermatitis atópica y de prurito informado por el paciente.
Características iniciales:
En los estudios controlados con placebo (MONO-1, MONO-2, COMPARE) y en el estudio abierto, de inducción y con retirada aleatorizada (REGIMEN), en todos los grupos de tratamiento, del 41.4% al 51.1% eran de sexo femenino, del 59.3% al 77.8% eran caucásicos, del 15.0% al 33.0% eran asiáticos y del 4.1% al 8.3% eran de raza negra, y la media de la edad era de 32.1 a 37.7 años. En estos estudios, entre el 32.2% y el 40.8% tenían un puntaje de la IGA al inicio de 4 (dermatitis atópica grave), y entre el 41.4% y el 59.5% de los pacientes habían recibido un tratamiento sistémico previo para la dermatitis atópica. El puntaje EASI medio inicial osciló entre 28.5 y 30.9, la PP-NRS inicial osciló entre 7.0 y 7.3 y el Índice de Calidad de Vida Dermatológica (DLQI, por sus siglas en inglés) inicial osciló entre 14.4 y 16.0.
Estudios de monoterapia:
En ambos estudios pivotales de monoterapia (MONO-1, MONO-2), la proporción de pacientes que obtuvieron una respuesta en la IGA y/o EASI-75 fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron 100 o 200 mg de CIBINQO® una vez al día en comparación con los que recibieron placebo en la Semana 12 (consulte la Tabla 1).
Se observó una proporción significativamente mayor de pacientes que obtuvieron una respuesta de PP-NRS4 (definida como una mejoría de ≥ 4 puntos en la severidad en la PP-NRS) con 100 o 200 mg de CIBINQO® una vez al día en comparación con el placebo tan pronto como en la Semana 2, y la cual persistió hasta la Semana 12. Proporciones más altas de pacientes alcanzaron una respuesta de PP-NRS4 con 100 o 200 mg de CIBINQO® una vez al día en comparación con el placebo en el Día 6 y el Día 3 (2 días después de la primera dosis), respectivamente (consulte la Tabla 1).
Tabla 1. Resultados de eficacia de CIBINQO® en monoterapia en la Semana 12
|
MONO-1 |
MONO-2 |
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CBQ |
Placebo N = 77 |
CBQ |
Placebo N = 78 |
|||
|
200 mg QD N = 154 |
100 mg QD N = 156 |
200 mg QD N = 155 |
100 mg QD N = 158 |
|||
|
% de pacientes que respondieron (IC del 95%) |
||||||
|
IGA de 0 o 1a |
43.8g |
23.7e |
7.9 |
38.1 g |
28.4f |
9.1 |
|
EASI-50b |
75.8k |
57.7k |
22.4 |
79.9k |
68.4k |
19.5 |
|
EASI-75b |
62.7g (55.1; 70.4) |
39.7g (32.1; 47.4) |
11.8 (4.6; 19.1) |
61.0g (53.3; 68.7) |
44.5g (36.7; 52.3) |
10.4 (3.6; 17.2) |
|
EASI-90b |
38.6k (30.8; 46.3) |
18.6i (12.5; 24.7) |
5.3 (0.2; 10.3) |
37.7k (30.0; 45.3) |
23.9k (17.2; 30.6) |
3.9 (0.0; 8.2) |
|
EASI-100b |
13.1i (7.7; 18.4) |
6.4h (2.6; 10.3) |
0 (0.0; 4.7) |
7.1h (3.1; 11.2) |
5.2h (1.7; 8.6) |
0 (0.0; 4.7) |
|
PP-NRS4c,d |
57.2g (48.8; 65.6) |
37.7f (29.2; 46.3) |
15.3 (6.6; 24.0) |
55.3g (47.2; 63.5) |
45.2g (37.1; 53.3) |
11.5 (4.1; 19.0) |
|
PP-NRS (0 o 1) |
35.4k (27.2; 43.6) |
21.1i (13.9; 28.4) |
3.2 (0.0; 7.5) |
32.4k (24.5; 40.2) |
21.3i (14.5; 28.0) |
5.5 (0.3; 10.7) |
|
Cambio % respecto del periodo inicial (IC del 95%) |
||||||
|
LSM EASI |
-73.5k (-79.1; -68.0) |
-57.5k (-63.1; -51.9) |
-28.4 (-36.5; -20.3) |
-73.3k (-79.7; -66.9) |
-60.0k (-66.5; -53.6) |
-28.6 (-38.4; -18.8) |
|
LSM PP-NRS |
-56.5k (-63.6; -49.5) |
-39.5i (-46.7; -32.3) |
-19.5 (-30.0; -9.0) |
-56.9k (-64.0; -49.8) |
-43.5j (-50.7; -36.3) |
-20.8 (-31.6; -9.9) |
|
LSM SCORAD |
-55.1k (-60.1; -50.2) |
-41.5k (-46.5; -36.5) |
-21.6 (-28.7; -14.5) |
-56.2k (-61.2; -51.1) |
-45.8k (-50.9; -40.7) |
-22.7 (-30.4; -15.1) |
|
Cambio respecto del periodo inicial (IC del 95%) |
||||||
|
LSM PSAAD |
-3.2g (-3.6; -2.8) |
-2.2e (-2.6; -1.9) |
-1.1 (-1.7; -0.6) |
-3.0g (-3.3; -2.7) |
-2.4g (-2.8; -2.1) |
-0.8 (-1.3; -0.3) |
Abreviaturas: CBQ = CIBINQO®; IC = intervalo de confianza; EASI = Índice de Severidad y Área del Eccema; LSM = media de mínimos cuadrados; IGA = Evaluación Global del Investigador; N = cantidad de pacientes aleatorizados; PP-NRS = Escala de Valoración Numérica del Prurito Máximo; PSAAD = Evaluación de Síntomas y Prurito en Dermatitis Atópica; QD = una vez al día; SCORAD = Puntaje de gravedad de la Dermatitis Atópica.
a Pacientes que respondieron en la IGA con un puntaje de “exento” (0) o “casi exento” (1) en la IGA (en una escala de 5 puntos) y una reducción respecto del periodo inicial ≥ 2 puntos.
b Los pacientes que respondieron a EASI-50, -75, -90 y -100 fueron pacientes con una mejoría ≥ 50%, ≥ 75%, ≥ 90% y ≥ 100%, respectivamente, en EASI respecto del periodo inicial.
c La proporción de pacientes que respondieron a la PP-NRS4 también fue significativamente mayor con 200 y 100 mg de CIBINQO® una vez al día en comparación con el placebo en la Semana 2, la Semana 4 y la Semana 8 tanto en el estudio MONO-1 como en MONO-2.
d Los pacientes que respondieron a la PP-NRS4 fueron pacientes con una mejoría ≥ 4 puntos en PP-NRS respecto del periodo inicial.
e p < 0.01 controlado por multiplicidad frente al placebo.
f p < 0.001 controlado por multiplicidad frente al placebo.
g p < 0.0001 controlado por multiplicidad frente al placebo.
h p < 0.05 nominal frente al placebo.
i p < 0.01 nominal frente al placebo.
j p < 0.001 nominal frente al placebo.
k p < 0.0001 nominal frente al placebo.
La proporción de pacientes que alcanzaron respuestas de EASI-90 o PP-NRS4 con el transcurso del tiempo en los estudios MONO-1 y MONO-2 se muestra en las Figuras 1 y 2.
Figura 1. Proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta EASI-90
con el transcurso del tiempo en los estudios MONO-1 y MONO-2
Abreviaturas: EASI = Índice de Severidad y Área del Eccema; QD = una vez al día.
Los pacientes que respondieron a la PP-NRS4 fueron pacientes con una mejoría ≥ 4 puntos en la Escala de Valoración Numérica del Prurito Máximo (PP-NRS) respecto del periodo inicial.
Figura 2. Proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta PP-NRS4
con el transcurso del tiempo en los estudios MONO-1 y MONO-2
Abreviaturas: PP-NRS = Escala de Valoración Numérica del Prurito Máximo; QD = una vez al día.
Los pacientes que respondieron a la PP-NRS4 fueron pacientes con una mejoría ≥ 4 puntos en la Escala de Valoración
Numérica del Prurito Máximo (PP-NRS) respecto del periodo inicial.
Los efectos del tratamiento en los subgrupos (p. ej., peso, edad, sexo, raza y tratamiento inmunosupresor sistémico previo) en los estudios MONO-1 y MONO-2 fueron consistentes con los resultados en la población general del estudio.
Estudio de tratamiento de combinación:
En el estudio pivotal de tratamiento de combinación (COMPARE), la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta en la IGA o EASI-75 fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron 100 o 200 mg de CIBINQO® una vez al día en comparación con los que recibieron placebo en la Semana 12 (consulte la Tabla 2).
Las proporciones de pacientes que alcanzaron una respuesta de PP-NRS4 con 100 y 200 mg de CIBINQO® una vez al día fueron significativamente mayores en comparación con el placebo en el Día 9 y el Día 4, respectivamente, y se mantuvieron significativamente mayores que el placebo con ambas dosis de CIBINQO® en la Semana 2 y la Semana 16.
La proporción de pacientes que obtuvieron una respuesta de PP-NRS4 con 200 mg de CIBINQO® una vez al día fue significativamente mayor en comparación que con el dupilumab tan pronto como en el Día 4 y se mantuvo significativamente mayor que con el dupilumab en la Semana 2. La proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta de PP-NRS4 fue similar entre 100 mg de CIBINQO® una vez al día y dupilumab en la Semana 2.
Tabla 2. Resultados de eficacia de CIBINQO® con el tratamiento tópico concomitante
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Semana 2 |
Semana 12 |
Semana 16 |
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|
CBQ |
PBO N = 131 |
DUP N = 243 |
CBQ |
PBO N = 131 |
DUP N = 243 |
CBQ |
PBO N = 131 |
DUP N = 243 |
||||
|
200 mg N = 226 |
100 mg N = 238 |
200 mg N = 226 |
100 mg N = 238 |
200 mg N = 226 |
100 mg N = 238 |
|||||||
|
% de pacientes que respondieron |
||||||||||||
|
IGA de 0 o 1a |
18.4i |
15.2h |
6.3 |
4.7 |
48.4e |
36.6e |
14.0 |
36.5 |
47.5e |
34.8e |
12.9 |
38.8 |
|
EASI-50b |
60.5j |
53.1j |
21.9 |
35.7 |
86.3j |
75.3j |
52.7 |
80.9 |
87.3j |
81.2j |
57.3 |
84.1 |
|
EASI-75b |
30.0j |
25.4i |
10.9 |
14.0 |
70.3e |
58.7e |
27.1 |
58.1 |
71.0e |
60.3e |
30.6 |
65.5 |
|
EASI-90b |
11.2h |
8.3g |
2.3 |
2.6 |
46.1j |
36.6j |
10.1 |
34.9 |
48.9j |
38.0j |
11.3 |
38.8 |
|
EASI-100b |
4.5g |
1.3 |
0 |
0.4 |
12.3i |
8.1h |
1.6 |
6.6 |
13.6h |
12.7h |
4.0 |
5.2 |
|
PP-NRS4c |
49.1e,f |
31.8d |
13.8 |
26.4 |
63.1j |
47.5i |
28.9 |
54.5 |
62.8j |
47.0h |
28.7 |
57.1 |
|
PP-NRS (0 o 1) |
15.0h |
8.9 |
4.6 |
4.6 |
36.9j |
21.1i |
7.4 |
24.9 |
32.0i |
24.7g |
11.7 |
24.2 |
|
% del cambio respecto del periodo inicial |
||||||||||||
|
LSM EASI |
-54.6j |
-49.3j |
-21.2 |
-38.8 |
-80.6j |
-73.8j |
-47.7 |
-75.4 |
-83.2j |
-75.2j |
-53.8 |
-80.2 |
|
LSM PP-NRS |
-45.6j |
-35.5j |
-19.5 |
-29.3 |
-63.3j |
-48.2j |
-30.4 |
-54.8 |
-64.1j |
-49.1j |
-30.3 |
-58.5 |
|
LSM SCORAD |
-41.7j |
-34.6j |
-18.1 |
-27.7 |
-65.2j |
-54.2j |
-33.5 |
-58.4 |
-65.4j |
-55.6j |
-38.8 |
-61.9 |
|
Cambio respecto del periodo inicial |
||||||||||||
|
LSM PSAAD |
-2.3j |
-1.8j |
-0.9 |
-1.6 |
-3.6j |
-2.7j |
-1.6 |
-3.2 |
-3.6j |
-2.8j |
-1.7 |
-3.4 |
Abreviaturas: CBQ = CIBINQO®; DUP = dupilumab; EASI = Índice de Severidad y Área del Eccema; LSM = media de mínimos cuadrados; N = cantidad de pacientes aleatorizados; PBO = placebo; PP-NRS = Escala de Valoración Numérica del Prurito Máximo; PSAAD = Evaluación de Síntomas y Prurito en Dermatitis Atópica; SCORAD = Puntaje de gravedad de la Dermatitis Atópica.
a Pacientes que respondieron en la IGA con un puntaje de “exento” (0) o “casi exento” (1) en la IGA (en una escala de 5 puntos) y una reducción respecto del periodo inicial ≥ 2 puntos.
b Los pacientes que respondieron a EASI-50, -75, -90 y -100 fueron pacientes con una mejoría ≥ 50%, ≥ 75%, ≥ 90% y ≥ 100%, respectivamente, en EASI respecto del periodo inicial.
c Los pacientes que respondieron a la PP-NRS4 fueron pacientes con una mejoría ≥ 4 puntos en la PP-NRS respecto del periodo inicial.
d p < 0.001 controlado por multiplicidad frente al placebo.
e p < 0.0001 controlado por multiplicidad frente al placebo.
f p < 0.0001 controlado por multiplicidad frente al dupilumab. La comparación estadística entre la dosis de abrocitinib y dupilumab se realizó solamente en la proporción de pacientes que obtuvieron una respuesta de PP-NRS4 en la Semana 2.
g p < 0.05 nominal frente al placebo
h p < 0.01 nominal frente al placebo
i p < 0.001 nominal frente al placebo
j p < 0.0001 nominal frente al placebo
La proporción de pacientes que alcanzaron respuestas de EASI-90 o PP-NRS4 con el transcurso del tiempo en el estudio COMPARE se muestra en la Figura 3.
Figura 3. Proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta de A) EASI-90 y B) PP-NRS4 con el transcurso del tiempo en el estudio COMPARE
Abreviaturas: EASI = Índice de Severidad y Área del Eccema; PP-NRS = Escala de Valoración Numérica del Prurito
Máximo; QD = una vez al día; Q2W = cada 2 semanas.
El EASI-90 se basó en una mejoría ≥ 90% en EASI respecto del periodo inicial.
La respuesta de PP-NRS4 se basó en alcanzar al menos 4 puntos de mejoría en la severidad de la Escala de Valoración Numérica del Prurito Máximo (PP-NRS).
Los pacientes que recibieron dupilumab y posteriormente se inscribieron en estudio EXTEND fueron aleatorizados para recibir 100 o 200 mg de CIBINQO® una vez al día luego de su ingreso al estudio EXTEND. Entre los pacientes que respondieron al dupilumab en COMPARE, la mayoría mantuvo la respuesta por 12 semanas luego de cambiarse a CIBINQO® (77% y 86% para la respuesta en la IGA [0 o 1], y 90% y 96% para EASI-75 con una dosis de 100 mg una vez al día o 200 mg una vez al día, respectivamente). Entre los pacientes que no respondieron al dupilumab en COMPARE, una proporción sustancial de pacientes alcanzaron una respuesta a las 12 semanas luego de cambiarse a CIBINQO® (34% y 47% para la respuesta en la IGA [0 o 1], y 68% y 80% para EASI-75 con una dosis de 100 mg una vez al día o 200 mg una vez al día, respectivamente).
Los efectos del tratamiento en los subgrupos (p. ej., peso, edad, sexo, raza y tratamiento inmunosupresor sistémico previo) en el estudio COMPARE fueron consistentes con los resultados en la población general del estudio.
Eficacia de inicio tardío:
Los pacientes elegibles que completaron el periodo de tratamiento completo de un estudio original calificado (p. ej., MONO-1, MONO-2, COMPARE) se consideraron para su inclusión en el estudio de extensión a largo plazo EXTEND, en el cual se permitió a los pacientes prolongar el tratamiento con CIBINQO® por al menos 92 semanas o hasta que el producto comercial estuviera disponible en su país. En EXTEND, los pacientes recibieron CIBINQO® con o sin tratamiento tópico farmacológico de base. Los pacientes que fueron previamente aleatorizados para recibir 100 o 200 mg de CIBINQO® una vez al día en estudios calificados continuaron con su misma dosis en el estudio EXTEND, tal como lo hicieron en el estudio original; además, se mantuvo también el estado ciego. Al ingresar al estudio EXTEND, los pacientes que no fueron previamente aleatorizados para recibir CIBINQO® en un estudio original calificado fueron aleatorizados para recibir 100 o 200 mg de CIBINQO® una vez al día.
Entre los pacientes que no alcanzaron una respuesta en la IGA (0 o 1) después de 12 semanas de tratamiento con CIBINQO® y que ingresaron al estudio EXTEND, el 14% y el 25% de los pacientes que continuaron recibiendo 100 mg de CIBINQO® una vez al día en EXTEND alcanzaron una respuesta en la IGA (0 o 1) en la Semana 16 y la Semana 24 (con 4 y 12 semanas adicionales de tratamiento), respectivamente, y el 19% y el 29% de los pacientes que continuaron recibiendo 200 mg de CIBINQO® una vez al día alcanzaron una respuesta en la IGA en la Semana 16 y la Semana 24, respectivamente (basado en datos observados). Entre los pacientes que no alcanzaron una respuesta de EASI-75 después de 12 semanas de tratamiento con CIBINQO® y que ingresaron a EXTEND, el 32% y el 50% de los pacientes que continuaron recibiendo 100 mg de CIBINQO® una vez al día en EXTEND alcanzaron una respuesta de EASI- 75 en la Semana 16 y la Semana 24 (con 4 y 12 semanas adicionales de tratamiento), respectivamente, y el 33% y el 57% de los pacientes que continuaron recibiendo 200 mg de CIBINQO® una vez al día alcanzaron una respuesta de EASI-75 en la Semana 16 y la Semana 24, respectivamente (basado en datos observados).
Los pacientes que recibieron dupilumab en el estudio COMPARE y posteriormente ingresaron al estudio EXTEND fueron aleatorizados a 100 o 200 mg de abrocitinib una vez al día al ingresar a EXTEND. Entre los pacientes que no respondieron a dupilumab, una proporción sustancial de pacientes alcanzaron una respuesta 12 semanas después de cambiarse a abrocitinib (34% y 47% para la respuesta en la IGA [0 o 1], y 68% y 80% para EASI-75 con 100 mg una vez al día o 200 mg una vez al día, respectivamente).
Eficacia a largo plazo:
Entre los pacientes que alcanzaron una respuesta en la Semana 12 de un estudio original calificado y que ingresaron a EXTEND, la mayoría de los pacientes mantuvieron su respuesta en la Semana 96 de tratamiento acumulativo con CIBINQO® para ambas dosis de CIBINQO® (64% y 72% para la respuesta en la IGA [0 o 1], 87% y 90% para la EASI-75, y 75% y 80% para la PP-NRS4 con una dosis de 100 mg una vez al día y 200 mg una vez al día, respectivamente [basado en datos observados]).
Resultados relacionados con la salud:
El tratamiento con cualquiera de las dosis de CIBINQO® como monoterapia produjo una mejoría significativa en los resultados comunicados por el paciente a las 12 semanas en comparación con el placebo (consulte la Tabla 3). Una proporción significativamente mayor de los grupos con CIBINQO® presentó reducciones clínicamente significativas en el puntaje total del Índice de Calidad de Vida en Dermatología (DLQI, por sus siglas en inglés) (definida como una mejoría de 4 Puntos) desde el periodo inicial hasta la Semana 12 en comparación con el placebo. Los grupos con CIBINQO® también tuvieron una proporción significativamente mayor de pacientes que informaron “ningún efecto” de su enfermedad sobre su calidad de vida (medida por un puntaje de 0 o 1 en el puntaje del DLQI).
Ambos grupos presentaron una mejoría significativa en los síntomas de dermatitis atópica e interrupción del sueño informados por el paciente medidos por la Medida del Eccema Orientada al Paciente (POEM, por sus siglas en inglés), la Escala de Picazón Durante la Noche (NTIS, por sus siglas en inglés) y la subescala de pérdida de sueño del Puntaje de Gravedad de la Dermatitis Atópica (SCORAD por sus siglas en inglés). Además, los síntomas de ansiedad y depresión medidos por el puntaje total de la Escala de Depresión y Ansiedad Hospitalaria (HADS, por sus siglas en inglés) disminuyeron significativamente en los grupos con CIBINQO® en comparación con el placebo a las 12 semanas.
Tabla 3. Resultados de los criterios de valoración adicionales de CIBINQO® como monoterapia en la Semana 12
|
MONO-1 |
MONO-2 |
|||||
|
ABR |
Placebo N = 77 |
ABR |
Placebo N = 78 |
|||
|
200 mg QD |
100 mg QD |
200 mg QD |
100 mg QD |
|||
|
LSM de SCORAD (subescala de pérdida de sueño) |
||||||
|
Mediana del periodo inicial (DE) |
5.9 |
6.0 |
6.5 |
6.2 |
6.2 |
5.7 |
|
Cambio respecto del periodo inicial (IC del 95%) |
-3.7d (-4.2, -3.3) |
-2.9c (-3.4, -2.5) |
-1.6 (-2.2, -1.0) |
-3.8d (-4.2, -3.4) |
-3.0a (-3.4, -2.6) |
-2.1 (-2.7, -1.5) |
|
Mejoría > 4 puntos en NTIS |
||||||
|
% de pacientes que respondieron |
N/A |
N/A |
N/A |
57.0d |
42.7d |
12.7 |
|
DLQI |
||||||
|
0 o 1,% de pacientes que respondieron |
31.9b |
20.2 |
12.1 |
26.6c |
20.3b |
5.7 |
|
Mejoría ≥ 4 puntos, % de pacientes que respondieron |
72.6c |
67.2b |
43.6 |
78.1d |
73.3d |
32.3 |
|
LSM de DLQI |
||||||
|
Media del periodo inicial (DE) |
14.6 (6.8) |
14.6 (6.5) |
13.9 (7.3) |
14.8 (6.0) |
15.4 (7.3) |
15.0 (7.1) |
|
Cambio respecto del periodo inicial (IC del 95%) |
-9.1d (-10.3, -8.0) |
-7.0b (-8.1, -5.8) |
-4.2 (-5.9, -2.5) |
-9.8d (-10.7, -8.8) |
-8.3d (-9.3, -7.3) |
-3.9 (-5.3, -2.4) |
|
CDLQI |
||||||
|
Mejoría ≥ 2.5 puntos, % de pacientes que respondieron |
83.9a |
73.3 |
53.3 |
93.3c |
56.3a |
12.5 |
|
LSM-CDLQI |
||||||
|
Media del periodo inicial (DE) |
13.2 (5.5) |
11.7 (6.6) |
13.6 (7.0) |
12.9 (5.7) |
13.8 (5.8) |
10.1 (3.8) |
|
Cambio respecto del periodo inicial (IC del 95%) |
-7.5a (-8.9, -6.0) |
-6.4 (-7.9, -5.0) |
-3.9 (-6.1, -1.7) |
-9.7b (-12.1, -7.4) |
-4.8 (-7.2, -2.5) |
-2.7 (-6.1, 0.8) |
|
LSM de POEM |
||||||
|
Media del periodo inicial (DE) |
19.6 (5.9) |
19.5 (6.5) |
19.9 (6.1) |
19.7 (5.7) |
20.9 (5.7) |
19.2 (5.5) |
|
Cambio respecto del periodo inicial (IC del 95%) |
-10.6d (-11.8, -9.4) |
-6.8b (-8.0, -5.6) |
-3.7 (-5.5, -1.9) |
-11.0d (-12.1, -9.8) |
-8.7d (-9.9, -7.5) |
-3.6 (-5.3, -1.9) |
|
LSM de HADS (ansiedad) |
||||||
|
Media del periodo inicial (DE) |
5.6 (4.0) |
5.9 (4.1) |
6.0 (4.0) |
5.9 (3.9) |
5.5 (4.2) |
6.0 (3.7) |
|
Cambio respecto del periodo inicial (IC del 95%) |
-2.1b (-2.5, -1.6) |
-1.6 (-2.0, -1.1) |
-1.0 (-1.7, -0.4) |
-1.7a (-2.2, -1.2) |
-1.6a (-2.1, -1.1) |
-0.6 (-1.3, 0.2) |
|
LSM de HADS (depresión) |
||||||
|
Media del periodo inicial (DE) |
4.2 (3.7) |
4.1 (3.7) |
3.9 (3.5) |
4.0 (3.7) |
4.1 (4.0) |
4.4 (3.3) |
|
Cambio respecto del periodo inicial (IC del 95%) |
-1.8d (-2.2, -1.4) |
-1.4b (-1.8, -0.9) |
-0.2 (-0.8, 0.4) |
-1.4d (-1.8, -1.0) |
-1.0c (-1.5, -0.6) |
0.3 (-0.3, 0.9) |
Abreviaturas: CBQ = CIBINQO®; CDLQI = Índice de calidad de vida dermatológica para niños; IC = intervalo de confianza; DLQI = Índice de calidad de vida dermatológica; HADS = Escala de depresión y ansiedad hospitalaria; LSM = media de mínimos cuadrados; N = cantidad de pacientes aleatorizados; N/A = no disponible; NTIS = Escala de severidad de picazón durante la noche; POEM = Medida del eccema orientada al paciente; QD = una vez al día; SCORAD = Puntaje de gravedad de la dermatitis atópica.
a p < 0.05 nominal frente al placebo.
b p < 0.01 nominal frente al placebo.
c p < 0.001 nominal frente al placebo.
d p < 0.0001 nominal frente al placebo.
En el estudio COMPARE, una proporción significativamente mayor de los grupos con CIBINQO® presentó reducciones clínicamente significativas en el puntaje total del DLQI (definida como una mejoría de 4 puntos) desde el periodo inicial hasta la Semana 12 en comparación con el placebo (consulte la Tabla 4). Los grupos con CIBINQO® también tuvieron una proporción significativamente mayor de pacientes que informaron “ningún efecto” de su enfermedad sobre su calidad de vida (medida por un puntaje de 0 o 1 en el puntaje de DLQI).
Ambos grupos presentaron una mejoría significativa en los síntomas de dermatitis atópica e interrupción del sueño informados por el paciente medidos por POEM y la subescala de pérdida de sueño de SCORAD, respectivamente. Además, los síntomas de ansiedad y depresión medidos por el puntaje total de la HADS disminuyeron significativamente en los grupos con CIBINQO® en comparación con el placebo a las 12 semanas.
Tabla 4. Resultados de los criterios de valoración adicionales con CIBINQO® en combinación con tratamientos tópicos farmacológicos en la semana 12
|
COMPARE |
|||
|
CBQ |
Placebo + tópico N = 131 |
||
|
200 mg QD + tópico N = 226 |
100 mg QD + tópico N = 238 |
||
|
LSM de SCORAD (subescala de pérdida de sueño) |
|||
|
Valores medios iniciales |
6.4 |
6.1 |
6.0 |
|
Cambio respecto del periodo inicial |
-4.6d (-4.9, -4.3) |
-3.7d (-4.0, -3.4) |
-2.4 (-2.8, -2.0) |
|
Mejoría > 4 puntos en NTIS |
|||
|
% de pacientes que respondieron |
64.3d |
54.0c |
34.4 |
|
DLQI |
|||
|
0 o 1, % de pacientes que respondieron |
29.7%d |
21.9%b |
8.6% |
|
Mejoría ≥ 4 puntos, % de pacientes que respondieron |
86.4%d |
74.7%c |
56.5% |
|
LSM de DLQI |
|||
|
Media del periodo inicial (DE) |
16.3 (6.6) |
15.5 (6.4) |
15.2 (6.9) |
|
Cambio respecto del periodo inicial |
-11.0d (-11.7, -10.3) |
-8.7d (-9.4, -8.0) |
-6.2 (-7.1, -5.3) |
|
LSM de POEM |
|||
|
Media del periodo inicial (DE) |
21.5 (5.3) |
20.9 (5.5) |
0.4 (6.1) |
|
Cambio respecto del periodo inicial |
-12.6d (-13.6, -11.7) |
-9.6d (-10.5, -8.6) |
-5.1 (-6.3, -3.9) |
|
LSM de HADS (ansiedad) |
|||
|
Media del periodo inicial (DE) |
5.5 (3.8) |
5.3 (3.9) |
5.3 (3.9) |
|
Cambio respecto del periodo inicial |
-1.6c (-2.0, -1.2) |
-1.2a (-1.5, -0.8) |
-0.4 (-0.9, 0.1) |
|
LSM de HADS (depresión) |
|||
|
Media del periodo inicial (DE) |
3.9 (3.4) |
4.0 (3.3) |
4.1 (3.7) |
|
Cambio respecto del periodo inicial |
-1.6d (-1.9, -1.2) |
-1.3c (-1.6, -0.9) |
-0.3 (-0.7, 0.2) |
Abreviaturas: CBQ = CIBINQO®; DLQI = Índice de calidad de vida dermatológica; HADS = Escala de depresión y ansiedad hospitalaria; LSM = media de mínimos cuadrados; NTIS = Escala de severidad de la picazón durante la noche; POEM = Medida del eccema orientada al paciente; QD = una vez al día; SCORAD = Puntaje de gravedad de la dermatitis atópica; DE = desviación estándar.
a p < 0.05 nominal frente al placebo.
b p < 0.01 nominal frente al placebo.
c p < 0.001 nominal frente al placebo.
d p < 0.0001 nominal frente al placebo.
Estudio de inducción abierto con retirada aleatorizada (REGIMEN):
Un total de 1233 pacientes recibieron CIBINQO® en estudio abierto. Setecientos noventa y ocho (798) pacientes que respondieron al tratamiento de inducción se aleatorizaron para recibir 200 o 100 mg del medicamento o placebo.
El tratamiento continuo (200 mg de manera continua) y el tratamiento de inducción-mantenimiento (200 mg por 12 semanas seguidos de 100 mg) evitó los brotes con un 81.1% y 57.4% de probabilidad, respectivamente, frente a un 19.1% entre los pacientes que se retiraron del tratamiento (aleatorizados para recibir placebo) luego de 12 semanas de inducción. Trescientos cincuenta y un (351) pacientes, incluido un 16.2% de pacientes que recibían 200 mg, 39.2% que recibían 100 mg y un 76.4% que recibían placebo, recibieron medicación de rescate de 200 mg de CIBINQO® en combinación con un tratamiento tópico.
Tabla 5. Resultados de eficacia de CIBINQO® en el estudio REGIMEN
|
Monoterapia con CBQ Inducción abierta, Semana 12 200 mg N = 1233 |
|
|
IGA 0 o 1a |
65.9 (63.3, 68.6) |
|
EASI-75b |
75.6 (73.1, 78.0) |
|
Mejoría de 4 puntos en PP-NRSc |
68.3 (65.3, 71.3) |
Abreviaturas: CBQ = CIBINQO®; IC = intervalo de confianza; EASI = Índice de Severidad y Área del Eccema; IGA = Evaluación Global del Investigador; N = cantidad de pacientes aleatorizados; PP-NRS = Escala de Valoración Numérica del Prurito Máximo.
a Los pacientes que respondieron en la IGA eran aquellos pacientes con un puntaje exento (0) o casi exento (1) en la IGA (en una escala de 5 puntos) y una reducción respecto del periodo inicial de ≥ 2 puntos.
b Los pacientes que respondieron según el EASI-75 eran aquellos pacientes con ≥ 75% de mejoría en el EASI desde el periodo inicial.
c Los pacientes que respondieron según la PP-NRS4 eran los pacientes con una mejoría de ≥ 4 puntos en la PP-NRS desde el periodo inicial.
Figura 4. Tiempo hasta el brote definido por el protocolo
CIBINQO® administrado como monoterapia
Brote definido por el protocolo = Pérdida de al menos el 50% de la respuesta según el EASI en la Semana 12 y un puntaje de la IGA de 2 o más.
p < 0.0001 controlado por multiplicidad, 200 mg frente al placebo; 100 mg frente al placebo; 200 mg frente a 100 mg.
Se realizó un análisis multivariante para identificar predictores de la disminución exitosa de la dosis de 200 mg a 100 mg y permanecer libre de brotes durante al menos 12 semanas después de la disminución de la dosis. En dicho análisis, los pacientes que no habían recibido agentes sistémicos anteriores (OR 1.8, IC del 95%: 1.2, 2.6) y aquellos pacientes con ≤50% de ASC afectada antes de comenzar el tratamiento con abrocitinib (OR 1.8, IC del 95%: 1.2, 2.6) eran casi dos veces más propensos a mantenerse sin brotes definido por el protocolo que aquellos que habían recibido agentes sistémicos anteriormente y con >50% de ASC afectada.
Población pediátrica:
La eficacia y seguridad de CIBINQO® como monoterapia se evaluaron en 2 estudios de Fase 3 aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (MONO-1, MONO-2), que incluyeron a 124 pacientes de entre 12 y menos de 18 años. La eficacia y seguridad también se evaluaron en un estudio de inducción abierto con retirada aleatorizada (REGIMEN) que incluyó a 246 pacientes de entre 12 y menos de 18 años. En estos estudios, los resultados del subgrupo de adolescentes fueron consistentes con los resultados de la población general del estudio.
La eficacia y seguridad de CIBINQO® en combinación con un tratamiento tópico farmacológico de base se evaluaron en el estudio de Fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo TEEN. El estudio incluyó a 285 pacientes de entre 12 y menos de 18 años con dermatitis atópica de moderada a grave según lo definido por un puntaje de la IGA ≥ 3, un puntaje del EASI ≥ 16, ASC afectada ≥ 10% y un puntaje de la PP-NRS ≥ 4 en la visita inicial antes de la aleatorización. Los pacientes que tuvieron una respuesta previa inadecuada o que habían recibido tratamientos sistémicos eran aptos para la inclusión.
Características iniciales:
En el estudio TEEN, entre todos los grupos de tratamiento, el 49.1% eran mujeres, el 56.1% eran pacientes caucásicos, el 33.0% eran pacientes asiáticos y el 6.0% eran pacientes de raza negra. La mediana de la edad fue de 15 años y la proporción de pacientes con dermatitis atópica grave (IGA de 4) fue de un 38.6%.
Tabla 6. Resultados de eficacia de CIBINQO® en adolescentes en el estudio TEEN
|
TEENd |
|||
|
CBQ |
PBO |
||
|
200 mg QD |
100 mg QD |
||
|
IGA 0 o 1a |
46.2e |
41.6e |
24.5 |
|
EASI-75b |
72.0e |
68.5e |
41.5 |
|
PP-NRS4c |
55.4e |
52.6 |
29.8 |
Abreviaturas: CBQ = CIBINQO®; IC = intervalo de confianza; EASI = Índice de Severidad y Área del Eccema; IGA = Evaluación Global del Investigador; N = cantidad de pacientes tratados; PBO = placebo; PP-NRS = Escala de Valoración Numérica del Prurito Máximo; QD = una vez al día.
a Los pacientes que respondieron en la IGA eran aquellos pacientes con un puntaje exento (0) o casi exento (1) en la IGA (en una escala 5 puntos) y una reducción respecto del periodo inicial de ≥ 2 puntos.
b Los pacientes que respondieron según el EASI-75 eran aquellos pacientes con ≥ 75% de mejoría en el EASI desde el periodo inicial.
c Los pacientes que respondieron según la PP-NRS4 eran los pacientes con una mejoría de ≥ 4 puntos en la PP-NRS desde el periodo inicial.
d CIBINQO® administrado en combinación con un tratamiento tópico farmacológico.
e Estadísticamente significativo con ajuste de multiplicidad frente al placebo.
Entre los pacientes adolescentes que alcanzaron una respuesta después de 12 semanas de tratamiento y entraron al estudio de extensión a largo plazo EXTEND, la mayoría de los pacientes mantuvieron su respuesta en la semana 96 del tratamiento acumulativo para ambas dosis de abrocitinib (62% y 78%, para la respuesta de IGA [0 o 1], 89% y 93% para EASI-75, y 77% y 76% para PP-NRS4) con 100 y 200 mg una vez al día, respectivamente.
Entre los pacientes adolescentes que no alcanzaron una respuesta después de 12 semanas de tratamiento e ingresaron a EXTEND, una proporción de pacientes alcanzó una respuesta de aparición tardía en la semana 24 (desde el inicio) de tratamiento continuo con ambas dosis de abrocitinib (34% y 28% para la respuesta de IGA [0 o 1], y 41% y 55% para EASI-75) con 100 y 200 mg una vez al día, respectivamente.
CONTRAINDICACIONES:
- Insuficiencia hepática grave.
- Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes de la fórmula.
- Infecciones sistémicas graves, incluyendo tuberculosis.
- Embarazo, lactancia y menores de 12 años.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Mujeres con capacidad reproductiva:
Se debe aconsejar a las mujeres con capacidad reproductiva que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 1 mes después de la dosis final de CIBINQO®. Considere la planificación y prevención del embarazo para las pacientes con capacidad reproductiva.
Embarazo:
Los datos limitados en humanos sobre el uso de abrocitinib en mujeres embarazadas no son suficientes para evaluar el riesgo asociado al medicamento de defectos congénitos importantes o aborto espontáneo. En estudios sobre el desarrollo embriofetal, la administración oral de abrocitinib a ratas preñadas durante la organogénesis provocó fetotoxicidad en exposiciones equivalentes a 17 veces el ABC no unida en la dosis humana máxima recomendada (MRHD, por sus siglas en inglés) de 200 mg una vez al día. En estudios sobre el desarrollo embriofetal, la administración oral de abrocitinib a conejas preñadas no provocó fetotoxicidad en exposiciones equivalentes a 4 veces el ABC no unida en la MRHD de 200 mg. En un estudio sobre el desarrollo pre y posnatal en ratas preñadas, la administración oral de abrocitinib durante la gestación y durante la lactancia tuvo como resultado una supervivencia posnatal más baja y un menor peso de las crías en exposiciones mayores o iguales a 11 veces el ABC no unida en la MRHD de 200 mg una vez al día (consulte la sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad). CIBINQO® no se debe administrar durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.
Lactancia:
No hay datos sobre la presencia de abrocitinib en la leche humana, los efectos en el lactante o los efectos en la producción de leche. Abrocitinib se secretó en la leche de ratas en periodo de lactancia. No se puede excluir un riesgo para los recién nacidos/lactantes y CIBINQO® no se debe utilizar durante la lactancia.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Resumen del perfil de seguridad:
Las reacciones adversas (AR, por sus siglas en inglés) informadas más comúnmente en ≥ 2% de los pacientes tratados con CIBINQO® en estudios controlados con placebo fueron náuseas (15.1%), dolor de cabeza (7.9%), acné (4.8%) herpes simple (4.2%), vómitos (3.5%), mareos (3.4%), aumento de la creatina fosfocinasa en sangre (3.1%) y dolor en la zona abdominal superior (2.2%). Las reacciones adversas serias más frecuentes en los pacientes con dermatitis atópica fueron las infecciones (consulte la sección Precauciones generales).
Lista tabulada de reacciones adversas:
Un total de 3848 pacientes fueron tratados con CIBINQO® en estudios clínicos en dermatitis atópica; entre ellos, 3050 pacientes (lo que representa 5166 pacientes-año de exposición) se integraron para los análisis de seguridad, 2013 pacientes con al menos 48 semanas de exposición. El análisis de seguridad integrado incluyó a 1997 pacientes que recibieron una dosis constante de 200 mg de abrocitinib y 1053 pacientes que recibieron una dosis constante de 100 mg. Se integraron cinco estudios controlados con placebo (703 pacientes con 100 mg una vez al día, 684 pacientes con 200 mg una vez al día y 438 pacientes con placebo) para evaluar la seguridad de CIBINQO® en comparación con el placebo durante un periodo de hasta 16 semanas.
Tabla 7. Reacciones adversas de CIBINQO®
|
Clasificación por órganos y sistemas |
Reacciones adversas |
|
Infecciones e infestaciones |
Frecuentes: Herpes simplea, Herpes zósterb Poco frecuentes: Neumonía |
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Frecuentes: Trombocitopenia Poco frecuentes: Linfopenia |
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Poco frecuentes: Hiperlipidemiac |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Frecuentes: Dolor de cabeza, Mareos |
|
Trastornos vasculares |
Poco frecuentes: Tromboembolismo venosod |
|
Trastornos gastrointestinales |
Muy frecuente: Náuseas Frecuentes: Vómitos, Dolor en la zona abdominal superior |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Frecuentes: Acné |
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Pruebas complementarias |
Frecuentes: Aumento de la creatina fosfocinasa en sangre |
a El herpes simple incluye herpes oral, el herpes simple oftálmico, el herpes genital y la dermatitis por herpes.
b El herpes zóster incluye el herpes zóster oftálmico.
c La hiperlipidemia incluye la dislipidemia y la hipercolesterolemia.
d El tromboembolismo venoso incluye la embolia pulmonar y la trombosis venosa profunda.
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas:
Infecciones:
En estudios controlados con placebo, durante un periodo de hasta 16 semanas, se han informado infecciones generales en el 27.4% de los pacientes tratados con placebo y en el 34.9% y el 34.8% de los pacientes tratados con CIBINQO® 100 mg y 200 mg, respectivamente. La mayoría de las infecciones fueros leves o moderadas.
El porcentaje de pacientes que informaron reacciones adversas relacionadas con infección en los grupos con 200 mg y 100 mg en comparación con el placebo fueron: herpes simple (4.2% y 2.8% frente a 1.4%), herpes zóster (1.2% y 0.6% frente a 0%), neumonía (0.1% y 0.1% frente a 0%). El herpes simple fue más frecuente en los pacientes con antecedentes de herpes simple o eccema herpético. La mayoría de los eventos de herpes zóster involucraban un solo dermatoma y no fueron serias.
Entre todos los pacientes tratados en los estudios clínicos con regímenes de dosificación constantes de CIBINQO® de 100 o 200 mg, incluido el estudio de extensión a largo plazo, la tasa de incidencia de herpes zóster en pacientes tratados con abrocitinib 200 mg (4.36 por cada 100 pacientes-año) fue mayor que la de los pacientes tratados con 100 mg (2.61 por cada 100 pacientes-año). Las tasas de incidencia de herpes zóster también fueron mayores en los pacientes de 65 años y mayores (HR 1.76), los pacientes con antecedentes médicos de herpes zóster (HR 3.41), los pacientes con dermatitis atópica grave en el periodo inicial (HR 1.17), y un ALC confirmado < 1.0 × 103/mm3 antes del evento de herpes zóster (HR 2.18) (consulte la sección Precauciones generales).
En estudios controlados con placebo de hasta 16 semanas, la tasa de infecciones serias fue de 1.81 por 100 pacientes-año en los pacientes tratados con un placebo, 3.32 por 100 pacientes-año en los pacientes tratados con 100 mg y 1.12 por cada 100 pacientes-año en los pacientes tratados con 200 mg. Entre todos los pacientes tratados en los estudios clínicos con regímenes de dosificación consistentes de CIBINQO® de 100 o 200 mg, incluido el estudio de extensión a largo plazo, la tasa de infecciones serias fue de 2.20 por 100 pacientes-año en el grupo con 100 mg de CIBINQO® y de 2.48 por 100 pacientes-año en el grupo con 200 mg de CIBINQO®. Las infecciones serias informadas con mayor frecuencia fueron el herpes simple, el herpes zóster y la neumonía (consulte la sección Precauciones generales).
Infecciones oportunistas:
La mayoría de las infecciones oportunistas fueron casos no serios de herpes zóster cutáneo multidermatomal. Entre todos los pacientes tratados en los estudios clínicos con regímenes de dosificación consistentes de CIBINQO® de 100 o 200 mg, incluido el estudio de extensión a largo plazo, la tasa de infecciones oportunistas fue de 0.70 por 100 pacientes-año en el grupo con 100 mg de CIBINQO® y 0.96 por 100 pacientes-año en el grupo con 200 mg de CIBINQO®. La mayoría de los casos de herpes zóster oportunista fueron leves o moderados.
Tromboembolismo venoso:
Entre todos los pacientes tratados en los estudios clínicos con regímenes de dosificación consistentes de CIBINQO® de 100 o 200 mg, incluido el estudio de extensión a largo plazo, la tasa de EP fue de 0.05 por cada 100 pacientes-año en el grupo con 100 mg de CIBINQO® y de 0.21 por 100 pacientes-año en el grupo con 200 mg de CIBINQO®. La tasa de TVP fue de 0.05 por 100 pacientes-año en el grupo con 100 mg de CIBINQO® y de 0.06 por 100 pacientes-año en el grupo con 200 mg de CIBINQO® (consulte la sección Precauciones generales).
Trombocitopenia:
En los estudios controlados con placebo, durante un periodo de hasta 16 semanas, el tratamiento con CIBINQO® se asoció con una disminución del recuento de plaquetas relacionada con la dosis. Los efectos máximos sobre las plaquetas se observaron en un plazo de 4 semanas, tras las cuales el recuento de plaquetas volvió al valor inicial a pesar de la continuación del tratamiento. Se notificaron recuentos plaquetarios confirmados de < 50 × 103/mm3 en el 0.1% de los pacientes expuestos a 200 mg de CIBINQO®, 0 pacientes tratados con 100 mg de CIBINQO® o placebo. Entre todos los pacientes tratados en los estudios clínicos con regímenes de dosificación consistentes de CIBINQO® de 100 o 200 mg, incluido el estudio de extensión a largo plazo, la tasa de recuentos plaquetarios confirmados de < 50 × 103/mm3 fue de 0.15 por 100 pacientes-año con 200 mg y 0 por 100 pacientes-año con 100 mg, de los cuales la mayoría de los casos ocurrieron en la Semana 4. Los pacientes de 65 años y mayores presentaron una tasa mayor de recuentos plaquetarios < 75 × 103/mm3 (consulte la sección Precauciones generales). No hubo pacientes adolescentes que desarrollaran recuentos plaquetarios < 75 × 103/mm3.
Linfopenia:
En los estudios controlados con placebo, durante un periodo de hasta 16 semanas, se confirmó que se produjo un ALC < 0.5 × 103/mm3 en 2 pacientes (0.3%) tratados con 200 mg de CIBINQO® y 0 pacientes tratados con 100 mg de CIBINQO® o placebo. Ambos casos ocurrieron en las primeras 4 semanas de exposición. Entre todos los pacientes tratados en los estudios clínicos con regímenes de dosificación consistentes de CIBINQO® de 100 o 200 mg, incluida la extensión a largo plazo, la tasa de ALC confirmada < 0.5 × 103/mm3 fue de 0.34 por 100 pacientes-año con 200 mg y 0 por 100 pacientes-año con 100 mg, la tasa más alta se observó en los pacientes de 65 años y mayores (consulte la sección Precauciones Generales). No hubo pacientes adolescentes que desarrollaran un ALC < 0.5 × 103/mm3.
Elevación de lípidos:
En los estudios controlados con placebo, durante un periodo de hasta 16 semanas, hubo un aumento porcentual relacionado con la dosis en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-c, por sus siglas en inglés), el colesterol total y el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-c, por sus siglas en inglés) en relación con el placebo en la Semana 4, que permaneció elevado hasta la última visita en el periodo de tratamiento. La mediana del% de cambio en el LDL-c en la semana 4 fue de 9.1%, 4.9% y –2.8% en los pacientes expuestos a 200 mg, 100 mg y placebo, respectivamente. La mediana del % de cambio en el HDL-c en la semana 4 fue de 20.0%, 12.1%, y 0% en los pacientes expuestos a 200 mg, 100 mg y placebo, respectivamente. Hubieron eventos relacionados con hiperlipidemia en el 0.4% de los pacientes expuestos a 100 mg de CIBINQO®, en el 0.6% de los pacientes expuestos a 200 mg y en el 0% de los pacientes expuestos al placebo (consulte la sección Precauciones generales).
Elevaciones de la creatina fosfocinasa (CPK):
En estudios controlados con placebo, durante un periodo de hasta 16 semanas, se informaron eventos de aumento de la CPK en sangre (> 5 × LSN) en el 3.8% de los pacientes tratados con 200 mg, en el 1.8% de los pacientes tratados con 100 mg de CIBINQO® y en el 1.8% de los pacientes tratados con el placebo. La mayoría de las elevaciones fueron transitorias, y ninguna causó la descontinuación del tratamiento.
Náuseas:
Las náuseas fueron más frecuentes en la primera semana del tratamiento con CIBINQO® y generalmente se resolvieron con la continuación del tratamiento. La mediana de la duración de las náuseas fue de 15 días. La mayoría de los casos fueron de gravedad leve a moderada.
Población pediátrica:
Un total de 635 pacientes adolescentes (de 12 a menos de 18 años) se trataron con abrocitinib en los estudios clínicos en dermatitis atópica, lo que representa 1326.1 pacientes-año de exposición. El perfil de seguridad observado en los adolescentes en los estudios clínicos de dermatitis atópica fue similar al de la población adulta.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Genotoxicidad:
CIBINQO® no fue mutagénico en el ensayo de mutagenicidad bacteriana (ensayo Ames). Aunque CIBINQO® fue aneugénico en el ensayo in vitro de micronúcleos TK6, CIBINQO® no fue aneugénico ni clastogénico según los resultados del ensayo in vivo de micronúcleos de médula ósea de rata.
Carcinogenicidad:
No se observaron pruebas de tumorigenicidad en los ratones Tg.rasH2 de 6 meses a los que se les administró CIBINQO® a dosis orales de hasta 75 mg/kg/día y 60 mg/kg/día en ratones hembra y macho, respectivamente. En el estudio de carcinogenicidad oral de 2 años, CIBINQO® dio lugar a una incidencia estadísticamente mayor de timomas benignos en ratas hembra a exposiciones mayores o iguales a 2.8 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg. No se observaron pruebas de tumorigenicidad relacionada con CIBINQO® después de la administración oral de CIBINQO® en ratas hembra a exposiciones iguales a 0.6 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg o en ratas macho a exposiciones iguales a 14 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg.
Toxicidad reproductiva y del desarrollo:
CIBINQO® no tuvo efectos sobre la fertilidad o la espermatogénesis de las ratas macho en dosis de hasta 70 mg/kg/día a exposiciones equivalentes a 26 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg. CIBINQO® tuvo efectos en la fertilidad de las ratas hembra (menor índice de fertilidad, cuerpos lúteos y lugares de implantación) en exposiciones equivalentes a 29 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg y una mayor pérdida posterior a la implantación en exposiciones mayores o iguales a 11 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg. Los efectos sobre la fertilidad femenina se revirtieron 1 mes después del término de la administración de CIBINQO®. No se observaron efectos en la fertilidad femenina a exposiciones iguales a 2 veces el ABC humana no unida en la MRHD de 200 mg.
No se observaron malformaciones fetales en estudios de desarrollo embriofetal en ratas o conejos. En un estudio de desarrollo embriofetal en conejas preñadas, la administración oral de CIBINQO® durante los Días 7 a 19 de gestación no tuvo efectos en la supervivencia embriofetal ni en el desarrollo morfológico del feto a exposiciones iguales a 4 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg. La administración de CIBINQO® dio como resultado un aumento de la incidencia de osificación retardada de las falanges de las extremidades delanteras a exposiciones iguales a 4 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg.
En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas preñadas, la administración oral de CIBINQO® durante los Días 6 a 17 de gestación dio como resultado un aumento de la letalidad embriofetal a exposiciones iguales a 17 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg. No se observó letalidad embriofetal en ratas preñadas que recibieron una dosis oral de CIBINQO® durante la organogénesis a exposiciones equivalentes a 11 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg. La administración de CIBINQO® dio como resultado un aumento de las incidencias de las variaciones esqueléticas de la 13ª costilla corta a exposiciones mayores o iguales a 11 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg y procesos ventrales reducidos, costillas engrosadas y metatarsos no osificados a exposiciones iguales a 17 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg. No se observaron variaciones esqueléticas en ratas a exposiciones equivalentes a 2.4 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg.
En un estudio sobre el desarrollo pre y postnatal de ratas preñadas, la administración oral de CIBINQO® durante el Día 6 de gestación hasta el Día 21 de lactancia dio lugar a una distocia con parto prolongado y a un menor peso corporal de la descendencia a exposiciones mayores o iguales a 11 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg y a una menor supervivencia postnatal a exposiciones iguales a 17 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg. No se observó ninguna toxicidad materna o de desarrollo en las madres o las crías en exposiciones iguales a 2.4 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg.
La administración de abrocitinib a ratas jóvenes a partir del día 21 posnatal y mayores (comparable a un ser humano de 2 años y mayor) no se asoció a hallazgos óseos microscópicos ni macroscópicos. La administración de abrocitinib a ratas jóvenes a partir del día 10 posnatal (comparable a un infante humano de 3 meses de edad) produjo hallazgos óseos microscópicos y macroscópicos adversos, incluyendo patas torcidas, fracturas y/o alteraciones de la cabeza del fémur.
Fertilidad:
Con base en los hallazgos en ratas, la administración oral de CIBINQO® puede dar como resultado una reducción temporal de la fertilidad en hembras con potencial reproductivo. Estos efectos en la fertilidad de las ratas hembra fueron reversibles 1 mes después de dejar de administrar CIBINQO® por vía oral.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
Posibilidad de que otros medicamentos afecten a la farmacocinética de CIBINQO®:
Abrocitinib se metaboliza predominantemente por las enzimas CYP2C19 y CYP2C9 y, en menor medida, por las enzimas CYP3A4 y CYP2B6, y sus metabolitos activos se excretan renalmente y son sustratos del transportador de aniones orgánicos 3 (OAT3). Por lo tanto, la exposición al abrocitinib y/o sus metabolitos activos se puede ver afectada por medicamentos que inhiben o induzcan fuertemente CYP2C19 o CYP2C9 o que inhiben el transportador OAT3. Los ajustes de la dosis, según corresponda, con base en estos resultados se describen en la sección Dosis y vía de administración.
Coadministración con inhibidores de CYP2C19/CYP2C9:
Cuando se administraron 100 mg de CIBINQO® en forma concomitante con fluvoxamina (un inhibidor fuerte de CYP2C19 y moderado de CYP3A) o fluconazol (un inhibidor fuerte de CYP2C19, moderado de CYP2C9 y CYP3A), el grado de exposición de la fracción activa de abrocitinib aumentó en un 91% y un 155%, respectivamente, en comparación con la administración sola.
Coadministración con inductores de CYP2C19/CYP2C9:
La administración de 200 mg de CIBINQO® después de una dosificación múltiple de rifampicina, un inductor fuerte de las enzimas CYP, dio lugar a una reducción de la fracción activa de abrocitinib en aproximadamente un 56%.
Con base en los resultados del análisis de PBPK, la inducción moderada de las enzimas CYP reduce la exposición de la fracción activa de abrocitinib en un 44%.
Coadministración con inhibidores de OAT3:
Cuando se administraron 200 mg de CIBINQO® concomitantemente con probenecid, un inhibidor de OAT3, las exposiciones a la fracción activa de abrocitinib aumentaron aproximadamente un 66%. Esta situación no es clínicamente significativa y no es necesario ajustar la dosis.
Coadministración con productos que aumentan el pH gástrico:
El efecto de elevar el pH gástrico sobre la exposición a la fracción activa de abrocitinib no es clínicamente significativo y no es necesario ajustar la dosis.
Cuando se administraron 200 mg de abrocitinib de manera concomitante con 40 mg de famotidina, un antagonista de los receptores de la H2, el pico y el grado de exposiciones a la fracción activa de abrocitinib disminuyeron en aproximadamente un 82% y 20% respectivamente. No se ha estudiado el efecto de elevar el pH gástrico con antiácidos o inhibidores de la bomba de protones (omeprazol) sobre la farmacocinética del abrocitinib y esto puede reducir la absorción del abrocitinib de una manera similar a la observada con famotidina.
Potencial de que CIBINQO® afecte la farmacocinética de otros medicamentos:
No se observaron efectos clínicamente significativos de CIBINQO® en estudios de interacción medicamentosa con anticonceptivos orales (por ejemplo, etinilestradiol/levonorgestrel), o con sustratos de BCRP y OAT3 (por ejemplo, rosuvastatina), MATE1/2K (por ejemplo, metformina), CYP3A4 (por ejemplo, midazolam), CYP1A2 (p. ej., cafeína) ni con CYP2B6 (p. ej., efavirenz). In vitro, el abrocitinib es un inhibidor de la glucoproteína P (P-gp). La coadministración de etexilato de dabigatrán (un sustrato de P-gp), con una dosis única de 200 mg de CIBINQO® aumentó el ABCinf. y Cmáx. de dabigatrán en aproximadamente un 53% y un 40%, respectivamente, en comparación con la administración sola. Se debe tener precaución con el uso concomitante de abrocitinib con dabigatrán. No se ha evaluado el efecto del abrocitinib sobre la farmacocinética de otros sustratos de la P-gp. Se debe tener precaución, ya que los niveles de sustratos de la Pgp con un índice terapéutico estrecho, como la digoxina, pueden aumentar.
In vitro, el abrocitinib es un inhibidor de la enzima CYP2C19. La administración concomitante de 200 mg de abrocitinib una vez al día con una sola dosis de 10 mg de omeprazol aumentó el ABCinf y la Cmáx del omeprazol en aproximadamente un 189% y un 134%, respectivamente, lo cual indica que el abrocitinib es un inhibidor moderado de la enzima CYP2C19. Se debe tener precaución al administrar abrocitinib de forma concomitante con medicamentos con un índice terapéutico estrecho que se metabolizan principalmente a través de la enzima CYP2C19 (p. ej., S-mefenitoína, clopidogrel).
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
Consultar sección Dosis y vía de administración (Monitoreo de laboratorio).
PRECAUCIONES GENERALES:
Infecciones/infecciones serias:
Se han informado casos de infecciones serias en pacientes que recibían CIBINQO®. Las infecciones serias más frecuentes en los estudios clínicos fueron herpes simple, herpes zóster y neumonía (consulte la sección Reacciones secundarias y adversas).
Los riesgos y beneficios del tratamiento con CIBINQO® se deben considerar cuidadosamente en los pacientes:
• con infección crónica o recurrente
• que han estado expuestos a la tuberculosis (TB)
• con antecedentes de infección seria u oportunista
• que han residido o viajado a zonas de TB endémica o micosis endémicas; o
• con afecciones subyacentes que podrían predisponerlos a una infección.
Se debe monitorear atentamente a los pacientes durante y después del tratamiento con CIBINQO® para detectar el desarrollo de signos y síntomas de infección. Se debe someter a todo paciente que desarrolle una nueva infección durante el tratamiento con CIBINQO® a un análisis diagnóstico oportuno y completo y se debe iniciar un tratamiento antimicrobiano apropiado. Se debe monitorear atentamente al paciente y, en caso de no responder al tratamiento estándar, se debe interrumpir el tratamiento con CIBINQO®.
Tuberculosis:
Se observó tuberculosis en los estudios clínicos con abrocitinib. Antes de comenzar el tratamiento con CIBINQO®, se debe someter a los pacientes a una prueba de tamizaje de tuberculosis (TB); además, se debe considerar realizar una prueba de tamizaje de tuberculosis anual en los pacientes de áreas altamente endémicas de TB. CIBINQO® no se debe administrar a pacientes que padecen TB activa. En el caso de pacientes con un nuevo diagnóstico de TB latente o TB latente sin tratamiento previo, se debe iniciar un tratamiento preventivo para la TB latente antes de iniciar la administración de CIBINQO®.
Reactivación viral:
La reactivación viral, incluida la reactivación del virus del herpes (por ejemplo, herpes zóster, herpes simple), se informó en estudios clínicos (consulte la sección Reacciones secundarias y adversas). La tasa de infecciones por herpes zóster fue mayor en los pacientes tratados con 200 mg, de 65 años y mayores, con antecedentes médicos de herpes zóster, con un ALC confirmado < 1 × 103/mm3 antes del evento y en los pacientes con dermatitis atópica grave en el periodo inicial (consulte la sección Reacciones secundarias y adversas). Si un paciente desarrolla herpes zóster, se puede considerar la interrupción temporal del tratamiento hasta que el episodio se resuelva.
La detección de la hepatitis viral se debe realizar de acuerdo con las directrices clínicas antes de iniciar la terapia y durante la terapia con CIBINQO®. Los pacientes con evidencia de infección activa por hepatitis B o hepatitis C (PCR de hepatitis C positiva) fueron excluidos de los estudios clínicos (consulte la sección Farmacocinética y farmacodinamia). Los pacientes negativos al antígeno de superficie de la hepatitis B, positivos al anticuerpo del núcleo de la hepatitis B y positivos al anticuerpo de superficie de la hepatitis B se sometieron a pruebas de ADN del virus de la hepatitis B (VHB). Los pacientes que tenían el ADN de VHB por sobre el límite inferior de cuantificación (LLQ por sus siglas en inglés) fueron excluidos. Los pacientes que tenían un resultado para el ADN de VHB negativo o por debajo del LLQ podían iniciar el tratamiento con CIBINQO®; a estos pacientes se les monitoreó el ADN de VHB. Si se detecta el ADN de VHB, se debe consultar a un especialista en enfermedades hepáticas.
Vacunación:
No hay datos disponibles sobre la respuesta a la vacunación en pacientes tratados con CIBINQO®. Se debe evitar la administración de vacunas de microbios vivos atenuados durante o inmediatamente antes del tratamiento. Antes de iniciar CIBINQO®, se recomienda que los pacientes se pongan al día con todas las vacunas, incluidas las vacunas profilácticas contra el herpes zóster, de acuerdo con las directrices de vacunación actuales.
Tromboembolismo venoso (TEV):
Se han informado eventos de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) en pacientes que reciben inhibidores de la Janus cinasa (JAK, por sus siglas en inglés), incluido abrocitinib (consulte la sección Reacciones secundarias y adversas).
En un estudio aleatorizado de gran tamaño controlado por principio activo de tofacitinib (otro inhibidor de la JAK) en pacientes con artritis reumatoide de 50 años y mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó una tasa mayor dependiente de la dosis de TEV, incluida la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP) con el tofacitinib en comparación con otros inhibidores del TNF.
CIBINQO® se debe usar con precaución en pacientes con riesgo de TVP/EP. Los factores de riesgo que se deben considerar para determinar el riesgo del paciente de sufrir TVP/EP incluyen la edad ≥ 65 años, fumador a largo plazo, neoplasias malignas actuales (excluido el cáncer de piel no melanoma [NMSC, por sus siglas en inglés]), antecedentes médicos de TVP/EP, un trastorno protrombótico, el uso de anticonceptivos hormonales combinados o terapia de reemplazo hormonal, los pacientes que se someten a una cirugía mayor o una inmovilización prolongada. Se debe reevaluar a los pacientes periódicamente durante el tratamiento con abrocitinib para valorar los cambios en el riesgo de TEV.
Se debe evaluar rápidamente a los pacientes con signos y síntomas de TEV y se debe descontinuar el tratamiento con abrocitinib en pacientes con sospecha de TEV, independientemente de la dosis.
Eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE, por sus siglas en inglés):
Se han observado eventos de MACE en pacientes tratados con abrocitinib.
En un estudio aleatorizado de gran tamaño controlado por principio activo de tofacitinib (otro inhibidor de la JAK) en pacientes con artritis reumatoide de 50 años y mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó una mayor tasa de eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE), definidos como la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio (IM) no mortal y la apoplejía no mortal, con el tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF.
Por lo tanto, en pacientes de 65 años y mayores, pacientes que son fumadores actuales desde hace mucho tiempo o que fueron fumadores en el pasado, y pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica u otros factores de riesgo cardiovascular, se debe administrar abrocitinib con precaución.
Neoplasia maligna (excluido el cáncer de piel no melanoma [NMSC]):
Se ha informado linfoma y otras neoplasias malignas en pacientes tratados con inhibidores de la JAK, incluido el abrocitinib.
En un estudio aleatorizado de gran tamaño controlado por principio activo de tofacitinib (otro inhibidor de la JAK) en pacientes con artritis reumatoide de 50 años y mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó una mayor tasa de neoplasias malignas, en especial de cáncer de pulmón, linfoma y cáncer de piel no melanoma (NMSC) con el tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF.
En pacientes de 65 años y mayores, pacientes que son fumadores actuales desde hace mucho tiempo o que fueron fumadores en el pasado, o pacientes con otros factores de riesgo de neoplasias malignas (p. ej., neoplasia maligna actual o antecedentes de neoplasias malignas), se debe administrar abrocitinib con precaución.
Cáncer de piel no melanoma:
Se han informado casos de NMSC en pacientes tratados con abrocitinib. Se recomienda un examen de piel periódico a todos los pacientes, especialmente a aquellos que tienen un mayor riesgo de padecer cáncer de piel.
Anomalías hematológicas:
En menos del 0.5% de los pacientes de los estudios clínicos se observaron ALC confirmados < 0.5 × 103/mm3 y recuento de plaquetas < 50 × 103/mm3 (consulte la sección Reacciones secundarias y adversas). El tratamiento con CIBINQO® no se debe iniciar en pacientes con un recuento de plaquetas < 150 × 103/mm3, un ALC < 0.5 × 103/mm3, un recuento absoluto de neutrófilos (ANC por sus siglas en inglés) < 1 × 103/mm3 o que tengan un valor de hemoglobina < 8 g/dL (consulte la sección Dosis y vía de administración). Se debe monitorear el hemograma completo 4 semanas después de iniciar el tratamiento con CIBINQO® y posteriormente según el tratamiento de rutina del paciente (consulte la Tabla 8).
Medicamentos inmunosupresores:
No se ha estudiado la combinación con inmunomoduladores biológicos, inmunosupresores potentes como ciclosporina u otros inhibidores de la JAK. No se recomienda su uso concomitante, ya que no se puede excluir el riesgo de inmunosupresión aditiva.
Lípidos:
Se ha informado un aumento dependiente de la dosis de los parámetros lipídicos en sangre en pacientes tratados con CIBINQO® (consulte la sección Reacciones secundarias y adversas). Los parámetros lipídicos se deben evaluar aproximadamente 4 semanas después del inicio del tratamiento con CIBINQO® y posteriormente según su riesgo de enfermedad cardiovascular (consulte la Tabla 8). No se ha determinado el efecto de estos aumentos en el parámetro lipídico sobre la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares (ver sección Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio). Los pacientes con parámetros lipídicos anormales deben ser monitoreados y tratados de acuerdo con las guías clínicas, debido a los riesgos cardiovasculares conocidos asociados con la hiperlipidemia. Si se escoge abrocitinib, se deben implementar intervenciones para manejar las concentraciones de lípidos según las guías clínicas.
Pacientes de edad avanzada:
Se inscribieron en los estudios de CIBINQO® a un total de 176 pacientes de 65 años y mayores. El perfil de seguridad observado en los pacientes de edad avanzada fue similar al de la población adulta con las siguientes excepciones: una mayor proporción de pacientes de 65 años y mayores se retiró de los estudios clínicos y eran más propensos a presentar eventos adversos serios en comparación con los pacientes más jóvenes; los pacientes de 65 años y mayores eran más propensos a desarrollar valores bajos de plaquetas y ALC; la tasa de incidencia de herpes zóster en pacientes de 65 años y mayores fue mayor que la de los pacientes más jóvenes (consulte la sección Reacciones secundarias y adversas). Existen pocos datos sobre los pacientes de 75 años y mayores.
Administración en pacientes de 65 años y mayores:
Considerando el mayor riesgo de MACE, neoplasias malignas, infecciones serias y mortalidad por cualquier causa en los pacientes de 65 años y mayores, según lo observado en un estudio aleatorizado de gran tamaño de tofacitinib (otro inhibidor de la JAK), el abrocitinib se debe administrar con precaución en estos pacientes.
Efectos sobre la capacidad para manejar y utilizar máquinas:
CIBINQO® no tiene o tiene un efecto sedante insignificante. Sin embargo, los pacientes que presenten mareos después de tomar abrocitinib deben abstenerse de conducir o utilizar máquinas hasta que el mareo desaparezca.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Dosis:
• La dosis inicial recomendada de CIBINQO® es de 100 o 200 mg una vez al día según las características individuales del paciente: Se recomienda una dosis inicial de 100 mg una vez al día para pacientes con mayor riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), evento adverso cardiovascular mayor (MACE por sus siglas en inglés) y neoplasia maligna (consulte la sección Precauciones generales). Si el paciente no responde adecuadamente a 100 mg una vez al día, se puede aumentar la dosis a 200 mg una vez al día (consulte más abajo).
La dosis máxima diaria es de 200 mg.
• Una dosis de 200 mg una vez al día puede ser adecuada para pacientes que no tienen mayor riesgo de TEV, MACE y neoplasias malignas o para pacientes con respuesta inadecuada a 100 mg una vez al día. Una vez controlada la enfermedad, se debe reducir la dosis a 100 mg una vez al día. Si no se mantiene el control de la enfermedad después de reducir la dosis, se puede considerar el retratamiento con 200 mg una vez al día.
• En los adolescentes (de 12 a 17 años) con un peso corporal de 25 kg a < 59 kg, se recomienda una dosis de 100 mg una vez al día. Si el paciente no responde adecuadamente a la dosis de 100 mg una vez al día, la dosis se puede aumentar a 200 mg una vez al día. En los adolescentes con un peso corporal de al menos 59 kg, puede ser adecuada una dosis inicial de 100 mg o 200 mg una vez al día.
La dosis máxima diaria es de 200 mg.
Se debe considerar la dosis efectiva más baja para el mantenimiento. Se debe considerar la descontinuación del tratamiento en pacientes que no muestren evidencia de beneficio terapéutico después de 24 semanas.
CIBINQO® se puede administrar con o sin tratamientos tópicos farmacológicos para la dermatitis atópica.
Monitoreo de laboratorio:
Tabla 8. Guía para el monitoreo de laboratorio
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Mediciones de laboratorio |
Guía para el monitoreo |
Acción |
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Biometría hemática completa, incluidos el recuento de plaquetas, el recuento absoluto de linfocitos (ALC), el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) y la hemoglobina (Hb) |
Antes de iniciar el tratamiento, 4 semanas después del inicio y posteriormente según el manejo terapéutico de rutina del paciente. |
Plaquetas: Se debe suspender el tratamiento si los recuentos de plaquetas son < 50 × 103/mm3. |
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ALC: Se debe interrumpir el tratamiento si el ALC es < 0.5 × 103/mm3 y se puede reanudar cuando el ALC vuelva a estar por encima de este valor. Se debe descontinuar el tratamiento si se confirma. |
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ANC: Se debe interrumpir el tratamiento si el ANC es < 1 × 103/mm3 y se puede reanudar cuando el ANC vuelva a estar por encima de este valor. |
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Hb: Se debe interrumpir el tratamiento si la Hb es < 8 g/dL y se puede reanudar cuando la Hb vuelva a estar por encima de este valor. |
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Parámetros lipídicos |
Antes de iniciar el tratamiento, 4 semanas después del inicio y posteriormente según el riesgo de enfermedad cardiovascular del paciente y las guías clínicas para la hiperlipidemia. |
Se debe monitorear a los pacientes según las guías clínicas para la hiperlipidemia. |
Inicio del tratamiento:
El tratamiento con CIBINQO® no se debe iniciar en pacientes con un recuento de plaquetas < 150 × 103/mm3, un recuento absoluto de linfocitos (ALC) < 0.5 × 103/mm3, un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) < 1 × 103/mm3 o que tengan un valor de hemoglobina < 8 g/dL (consulte la sección Precauciones generales).
Interrupción de la dosis:
Si un paciente desarrolla una infección seria, septicemia o una infección oportunista, se debe considerar la interrupción de CIBINQO® hasta que la infección esté controlada (consulte la Sección Precauciones generales).
La interrupción de la dosificación puede ser necesaria para el manejo de las alteraciones en los resultados de laboratorio, como se describe en la Tabla 8 (consulte la sección Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio).
Dosis omitidas:
Si se omite una dosis, se debe aconsejar a los pacientes que tomen la dosis lo antes posible, a menos que falten menos de 12 horas para la siguiente dosis, en cuyo caso el paciente no debe tomar la dosis omitida. A partir de entonces, reanude la dosificación a la hora habitual programada.
Interacciones medicamentosas:
Cuando la dosis recomendada de CIBINQO® es de 100 o 200 mg una vez al día, la dosis se debe reducir en un 50% a 50 o 100 mg una vez al día, respectivamente, en los pacientes que estén tomando inhibidores fuertes del citocromo P450 (CYP) 2C19 (por ejemplo, fluvoxamina, fluconazol). No se recomienda la administración concomitante de CIBINQO® con inductores moderados o fuertes de las enzimas CYP2C19/CYP2C9 (por ejemplo, rifampicina, apalutamida, efavirenz, enzalutamida, fenitoína) (consulte la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).
Poblaciones especiales:
Insuficiencia renal:
No se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, es decir, tasa de filtración glomerular estimada (eGFR por sus siglas en inglés) de 60 a < 90 mL/min.
En pacientes con insuficiencia renal moderada (eGFR de 30 a < 60 mL/min), la dosis recomendada de CIBINQO® debe reducirse a la mitad a 100 o 50 mg una vez al día (consulte la sección Farmacocinética y farmacodinamia).
En pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR < 30 mL/min), la dosis inicial recomendada es de 50 mg una vez al día. La dosis diaria máxima es de 100 mg (consulte la sección Farmacocinética y farmacodinamia).
Insuficiencia hepática:
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con un insuficiencia hepática leve (clasificación de Child Pugh A) o moderada (clasificación de Child Pugh B). CIBINQO® no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clasificación de Child Pugh C) (consulte la sección Farmacocinética y farmacodinamia).
Población de edad avanzada:
La dosis inicial recomendada para pacientes ≥ 65 años es de 100 mg una vez al día (consulte la sección Precauciones generales).
Población pediátrica:
La seguridad y eficacia de CIBINQO® en pacientes pediátricos menores de 12 años aún no se ha establecido. No se dispone de datos.
Método de administración:
CIBINQO® se debe tomar por vía oral una vez al día con o sin alimentos aproximadamente a la misma hora cada día.
En los pacientes que experimenten náuseas, tomar CIBINQO® con alimentos puede mejorar las náuseas.
Trague las tabletas de CIBINQO® enteras e intactas con agua. No triture, divida o mastique las tabletas de CIBINQO®.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:
CIBINQO® se administró en estudios clínicos hasta una única dosis oral de 800 mg. No hay experiencia con sobredosis de CIBINQO®. No hay un antídoto específico para la sobredosis con CIBINQO®. En caso de sobredosis, se recomienda monitorear al paciente para detectar signos y síntomas de reacciones adversas. El tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.
Los datos farmacocinéticos hasta una dosis oral única de 800 mg en voluntarios adultos sanos indican que se espera que más del 90% de la dosis administrada se elimine en un plazo de 48 horas.
PRESENTACIONES:
Frasco con 14 o 30 tabletas de 50 mg, 100 mg o 200 mg.
Caja de cartón con 14, 28 o 91 tabletas de 50 mg, 100 mg o 200 mg en envase de burbuja.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a no más de 30°C.
Consérvese el frasco bien cerrado.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. No se use en menores de 12 años. Prohibida la venta fraccionada del producto. No se use en el embarazo o la lactancia. 
Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:
farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y
MEX.AEReporting@pfizer.com
o a la línea Pfizer 800 401 2002.
PFIZER, S.A. de C.V.
Km. 63 Carretera México-Toluca,
Zona Industrial, C.P. 50140,
Toluca, México, México.
Registro Número SSA: 291M2023 SSA Fracción IV
