COMPOSICIÓN:

Fórmula
Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de 10 mg contiene
Rivaroxabán 10,00 mg
Excipientes: Lactosa monohidrato, Celulosa microcristalina, Hidroxipropilmetilcelulosa, Lauril sulfato de sodio, Croscarmelosa sódica, Estearato de magnesio, Óxido de hierro rojo (CI 77491), Opadry blanco.

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de 15 mg contiene
Rivaroxabán 15,00 mg
Excipientes: Lactosa monohidrato, Celulosa microcristalina, Hidroxipropilmetilcelulosa, Lauril sulfato de sodio, Croscarmelosa sódica, Estearato de magnesio, Óxido de hierro rojo (CI 77491), Opadry blanco.

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de 20 mg contiene
Rivaroxabán 20,00 mg
Excipientes: Lactosa monohidrato, Celulosa microcristalina, Hidroxipropilmetilcelulosa, Lauril sulfato de sodio, Croscarmelosa sódica, Estearato de magnesio, Óxido de hierro rojo (CI 77491), Opadry blanco.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones

XAROBAN 10 mg está indicado en:

- Prevención del Tromboembolismo Venoso (TEV) en pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla.

- Tratamiento de la Trombosis Venosa Profunda (TVP) y de la Embolia Pulmonar (EP), y Prevención de las Recurrencias de la TVP y de la EP en adultos.

- Prevención del Tromboembolismo Venoso (TEV) en pacientes con enfermedades agudas con riesgo de complicaciones tromboembólicas debido a movilidad restringida y otros factores de riesgo para TEV, que no tengan alto riesgo de sangrado.

XAROBAN 15 mg y 20 mg está indicado en:

- Prevención de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular, con uno o más factores de riesgo, como por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, edad ≥ 75 años, diabetes mellitus, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio previos.

- Tratamiento de la Trombosis Venosa Profunda (TVP) y Embolismo Pulmonar (EP), y para la prevención de la TVP y el EP recurrentes en adultos.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Acción terapéutica: Antitrombótico. Inhibidor directo del factor Xa. Clasificación ATC: B01AF01.

Características farmacológicas / propiedades Mecanismo de acción: Rivaroxabán es un inhibidor directo del factor Xa, altamente selectivo, con biodisponibilidad oral. La inhibición del factor Xa interrumpe las vías intrínseca y extrínseca de la cascada de la coagulación de la sangre, inhibiendo tanto la formación de trombina como la formación de trombos. Rivaroxabán no inhibe la trombina (factor II activado) y no se han demostrado efectos sobre las plaquetas.

Efectos farmacodinámicos: En los seres humanos, la inhibición de la actividad del factor Xa es dosis-dependiente. Rivaroxabán modifica el Tiempo de Protrombina (TP) de forma dosis-dependiente con una estrecha correlación con las concentraciones plasmáticas (el valor de r es igual a 0,98) si se emplea Neoplastin para el análisis. Otros reactivos proporcionarían unos resultados diferentes. La lectura del TP debe hacerse en segundos, porque el INR solo se ha calibrado y validado en el caso de los cumarínicos y no puede utilizarse con ningún otro anticoagulante.

En un estudio de reversión de la acción farmacodinámica de Rivaroxabán en adultos sanos, se evaluaron los efectos de dosis únicas (50 UI/kg) de dos tipos diferentes de CCP, un CCP de 3 factores (factores II, IX y X) y un CCP de 4 factores (factores II, VII, IX y X). El CCP de 3 factores redujo los valores medios del TP (Neoplastina) en aproximadamente 1,0 segundos a los 30 minutos, en comparación con reducciones de, aproximadamente, 3,5 segundos observadas con el CCP de 4 factores. En cambio, el CCP de 3 factores tuvo un efecto global mayor y más rápido en la reversión de los cambios en la generación de trombina endógena que el CCP de 4 factores.

El Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (aPTT) y el HepTest también están prolongados de forma dosis-dependiente; sin embargo, no se recomiendan para evaluar el efecto farmacodinámico de Rivaroxabán.

No es necesario monitorizar los parámetros de la coagulación durante el tratamiento con Rivaroxabán en la práctica clínica. Sin embargo, si está indicado clínicamente, se pueden medir los niveles de Rivaroxabán mediante ensayos cuantitativos calibrados para la actividad anti-factor Xa.

Farmacocinética

Absorción: Rivaroxabán se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (Cmáx) de 2 a 4 horas después de tomar el comprimido.

La absorción oral de Rivaroxabán es casi completa y su biodisponibilidad oral es elevada (80% al 100%) en el caso de la dosis del comprimido de 10 mg, independientemente de las condiciones de ayuno o alimentación. La ingesta de alimentos con Rivaroxabán (a la dosis 10 mg) no afecta al AUC ni a la Cmáx. Los comprimidos de 10 mg de Rivaroxabán pueden tomarse con o sin alimentos. Rivaroxabán presenta una farmacocinética lineal hasta, aproximadamente, 15 mg administrados una vez al día. A dosis más altas, Rivaroxabán muestra una absorción disminuida, con una reducción de la biodisponibilidad y de la tasa de absorción dosis-dependiente. Este efecto es más marcado en ayunas que después de la ingesta de alimentos.

La variabilidad de la farmacocinética de Rivaroxabán es moderada; con una variabilidad interindividual (CV %) entre el 30 y el 40%, excepto el día de la intervención quirúrgica y el siguiente día, cuando la variabilidad de la exposición es alta (70%).

La absorción de Rivaroxabán depende del sitio donde se libera en el tracto gastrointestinal. Se ha notificado una disminución del 29% y del 56% en el AUC y la Cmáx, en comparación con el comprimido, cuando Rivaroxabán en forma de granulado se liberó en el intestino delgado proximal. La exposición se reduce aún más cuando Rivaroxabán se libera en el intestino delgado distal o en el colon ascendente. Por lo tanto, debe evitarse la administración de Rivaroxabán de forma distal al estómago, ya que esto puede dar lugar a una reducción de la absorción y la correspondiente exposición a Rivaroxabán.

La biodisponibilidad (AUC y Cmáx) es comparable para Rivaroxabán 20 mg, administrado por vía oral como comprimido triturado y mezclado con puré de manzana o diluido con agua, administrado a través de una sonda gástrica y seguido de una comida líquida, en comparación con el comprimido entero.

Distribución: La unión a las proteínas plasmáticas humanas es alta, del 92% al 95%, aproximadamente, y la albúmina sérica es el principal componente de unión. El volumen de distribución es moderado, con un Vss de 50 litros, aproximadamente.

Biotransformación y eliminación: De la dosis administrada de Rivaroxabán, se metaboliza aproximadamente 2/3; después la mitad se elimina por la vía renal y la otra mitad por vía fecal. El 1/3 restante de la dosis administrada se excreta directamente como principio activo no modificado en la orina, principalmente, mediante secreción renal activa.

Rivaroxabán se metaboliza mediante el CYP3A4, el CYP2J2 y mecanismos independientes del CYP. Las principales vías de biotransformación son la degradación oxidativa de la porción de morfolinona y la hidrólisis de los enlaces amida. Rivaroxabán es sustrato de las proteínas transportadoras P-gp (glucoproteína P) y Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama).

Rivaroxabán en forma inalterada, es el compuesto más abundante en el plasma humano, sin presencia de metabolitos mayores o metabolitos activos circulantes. Con un aclaramiento sistémico de aproximadamente 10 l/h, Rivaroxabán puede clasificarse como una sustancia de bajo aclaramiento. Después de la administración por vía intravenosa de una dosis de 1 mg, la semivida de eliminación es de aproximadamente 4,5 horas. Después de la administración por vía oral, la eliminación se ve limitada por la tasa de absorción. En personas jóvenes, la eliminación de Rivaroxabán del plasma se produce con una semivida de eliminación de 5 a 9 horas y en personas de edad avanzada, con una semivida de eliminación de 11 a 13 horas.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada: Los pacientes de edad avanzada presentaron concentraciones plasmáticas mayores que los pacientes más jóvenes, con unos valores medios del AUC que fueron aproximadamente 1,5 veces superiores, principalmente debido a la disminución (aparente) del aclaramiento renal y total. No es necesario un ajuste de la dosis.

Peso corporal: Los valores extremos en el peso corporal (< 50 kg ó > 120 kg) tuvieron poco efecto en las concentraciones plasmáticas de Rivaroxabán (menos del 25%). No es necesario un ajuste de la dosis.

Insuficiencia hepática: Los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática leve (clasificados como Child Pugh A), solo presentaron cambios menores en la farmacocinética de Rivaroxabán (aumento medio del AUC de 1,2 veces), en comparación con voluntarios sanos. En los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (clasificados como Child Pugh B), el AUC media de Rivaroxabán estuvo aumentada significativamente en 2,3 veces, en comparación con los voluntarios sanos. El AUC parcial aumentó 2,6 veces. Estos pacientes también mostraron una disminución de la eliminación renal de Rivaroxabán, similar a los pacientes con insuficiencia renal moderada. No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática grave.

La inhibición de la actividad del factor Xa se incrementó en un factor de 2,6 en los pacientes con insuficiencia hepática moderada, en comparación con los voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP se incrementó en un factor de 2,1. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada fueron más sensibles a Rivaroxabán, lo que produjo una relación farmacocinética/farmacodinámica más pronunciada entre la concentración y el TP. Rivaroxabán está contraindicado en pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo clínicamente relevante de hemorragia, incluyendo pacientes cirróticos clasificados como Child Pugh B y C.

Insuficiencia renal: Se observó un aumento de la exposición a Rivaroxabán correlacionado con la disminución de la función renal. En sujetos con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 - 80 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min), las concentraciones plasmáticas de Rivaroxabán (AUC) aumentaron 1,4, 1,5 y 1,6 veces, respectivamente. Los aumentos correspondientes en los efectos farmacodinámicos fueron más pronunciados. En sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, la inhibición total de la actividad del factor Xa aumentó en un factor de 1,5, 1,9 y 2,0, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP aumentó en factores de 1,3, 2,2 y 2,4, respectivamente. No hay datos en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min. Debido a la elevada fijación a proteínas plasmáticas, no se espera que Rivaroxabán sea dializable. No se recomienda su uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min. Rivaroxabán debe utilizarse con precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min.

CONTRAINDICACIONES:

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes del producto.

- Hemorragia activa, clínicamente significativa.

- Lesión o enfermedad, si se considera que tiene un riesgo significativo de hemorragia mayor. Esto puede incluir úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de hemorragia, traumatismo cerebral o espinal reciente, cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente, hemorragia intracraneal reciente, conocimiento o sospecha de várices esofágicas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales mayores.

- Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante, p. ej. Heparina No Fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, dabigatran etexilato, apixaban, etc.) excepto bajo las circunstancias concretas de cambio de tratamiento anticoagulante o cuando se administre HNF a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central abierto.

- Hepatopatía, asociada a coagulopatía y a riesgo clínicamente relevante de hemorragia incluidos los pacientes cirróticos (Child Pugh B y C).

- Embarazo y lactancia.

REACCIONES ADVERSAS:

En base a la información disponible y de dominio público, en la Tabla 2, se resumen las frecuencias de las reacciones adversas notificadas en asociación con el uso de Rivaroxabán, según la clasificación de órganos y sistemas (convención MedDRA) y según las frecuencias.

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras: (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000) y no conocida (no puede calcularse a partir de los datos disponibles).

Debido a su mecanismo de acción farmacológica, el uso de Rivaroxabán puede asociarse a un incremento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta en cualquier tejido u órgano que puede dar lugar a una anemia post-hemorrágica. Los signos, síntomas y gravedad (incluido un desenlace mortal) variarán según la localización y el grado o la extensión de la hemorragia, la anemia o ambas.Con más frecuencia se observaron hemorragias a nivel de mucosas (p. ej. epistaxis, gingival, gastrointestinal, genitourinaria) y anemia. Por ello, además de un adecuado seguimiento clínico, las determinaciones de hemoglobina y hematocrito podrían ser útiles para detectar hemorragias ocultas cuando se considere apropiado. El riesgo de hemorragia puede estar aumentado en ciertos grupos de pacientes, como por ejemplo, en pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en tratamiento concomitante que afecte a la hemostasia (ver Riesgo de hemorragia en ADVERTENCIAS). El sangrado menstrual puede ser más intenso y/o prolongarse. Las complicaciones hemorrágicas pueden presentarse como debilidad, palidez, mareos, cefalea o tumefacción inexplicada, disnea o shock de causa desconocida. En algunos casos, a consecuencia de la anemia, se han observado síntomas de isquemia cardíaca, como dolor torácico o angina de pecho.

Se han notificado complicaciones conocidas, secundarias a hemorragia, como el síndrome compartimental o insuficiencia renal debida a la hipoperfusión. Por lo tanto, se debe tener en cuenta la posibilidad de hemorragia al evaluar el estado de cualquier paciente anticoagulado.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Rivaroxabán puede influir ligeramente en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han descrito reacciones adversas como síncope y mareos. Los pacientes que sufran estas reacciones adversas no deben conducir ni utilizar máquinas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones

Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp: La administración concomitante de Rivaroxabán con ketoconazol o ritonavir produce un aumento del AUC medio y de la Cmáx media de Rivaroxabán, con aumentos significativos de los efectos farmacodinámicos, lo que puede aumentar el riesgo de hemorragia. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Rivaroxabán en los pacientes que reciban tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos como: ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol o con inhibidores de la proteasa del VIH. Estos principios activos son inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp.

Las sustancias activas que inhiben intensamente solo una de las vías de eliminación de Rivaroxabán, el CYP3A4 o la P-gp, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de Rivaroxabán en menor grado. La claritromicina, por ejemplo, considerada un potente inhibidor del CYP3A4 y un inhibidor moderado de la P-gp, produce un aumento del AUC medio y de la Cmáx. La interacción con claritromicina es probable que no sea clínicamente relevante en la mayoría de los pacientes, pero puede ser potencialmente significativa en pacientes de alto riesgo.La eritromicina, que inhibe moderadamente el CYP3A4 y la P-gp, también produce un aumento menor de la AUC y la Cmáx medias de Rivaroxabán. La interacción con eritromicina es probable que no sea clínicamente relevante en la mayoría de los pacientes, pero puede ser potencialmente significativa en pacientes de alto riesgo. En sujetos con insuficiencia renal, el efecto de la eritromicina es aditivo al de la insuficiencia renal.

El fluconazol, considerado un inhibidor moderado del CYP3A4, produce un aumento del AUC medio y de la Cmáx media de Rivaroxabán. La interacción con eritromicina es probable que no sea clínicamente relevante en la mayoría de los pacientes, pero puede ser potencialmente significativa en pacientes de alto riesgo.

Dada la limitada información clínica disponible con dronedarona, debería evitarse la administración concomitante con Rivaroxabán.

Anticoagulantes: Después de la administración combinada de enoxaparina con Rivaroxabán se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa, sin efectos adicionales en las pruebas de coagulación (TP, TTPa). La enoxaparina no afecta a las propiedades farmacocinéticas de Rivaroxabán.

Debido al aumento del riesgo de hemorragia, se debe tener precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante. AINEs e inhibidores de la agregación plaquetaria: No se observó una prolongación del tiempo de sangrado clínicamente relevante después de la administración concomitante de Rivaroxabán y de naproxeno. No obstante, algunas personas pueden tener una respuesta farmacodinámica más pronunciada.

No se observó ninguna interacción farmacocinética ni farmacodinámica clínicamente significativa cuando se administra Rivaroxabán en forma concomitante con ácido acetilsalicílico.

El clopidogrel no mostró ninguna interacción farmacocinética con Rivaroxabán, sin embargo, se observó un aumento del tiempo de sangrado en algunos pacientes, que no se correlacionó con la agregación plaquetaria, las concentraciones de P-selectina o los receptores GPIIb/IIIa.Se debe tener precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con medicamentos que afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), ácido acetilsalicílico e inhibidores de la agregación plaquetaria. Puede considerarse el uso de un tratamiento profiláctico adecuado en aquellos pacientes con riesgo de enfermedad gastrointestinal ulcerosa.

Inhibidores selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS) e Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina (IRSN): Al igual que con otros anticoagulantes, puede existir la posibilidad de que los pacientes tengan un mayor riesgo de hemorragia en caso de uso concomitante con INSR o IRSN debido a su efecto notificado en las plaquetas. Cuando se usaron concomitantemente se observaron tasas numéricamente más altas de hemorragia mayor o no mayor, clínicamente relevantes.

Warfarina: Los cambios de tratamiento con warfarina (RIN de 2,0 a 3,0), un antagonista de la vitamina K, a Rivaroxabán o de Rivaroxabán a warfarina (RIN de 2,0 a 3,0) aumentan el tiempo de protrombina/RIN de forma importante (pueden observarse valores individuales del RIN de hasta 12), mientras que los efectos sobre el TTPa, la inhibición de la actividad del factor Xa y el Potencial de Trombina Endógena (PTE) son aditivos.

Si se desea medir los efectos farmacodinámicos de Rivaroxabán durante el período de cambio de tratamiento, puede utilizarse la actividad anti-factor Xa, PiCT y Heptest, ya que la warfarina no afecta a estas pruebas. Al cuarto día tras la última dosis de warfarina, todas las pruebas (incluyendo TP, TTPa, inhibición de la actividad del factor Xa y PTE) reflejan únicamente el efecto de Rivaroxabán.Si se desea medir los efectos farmacodinámicos de warfarina durante el período de cambio de tratamiento, se puede usar la determinación del RIN en la Ctrough de Rivaroxabán (24 horas después de su anterior administración), ya que Rivaroxabán afecta mínimamente a esta prueba en este punto.

No se observó ninguna interacción farmacocinética entre warfarina y Rivaroxabán.

Inductores del CYP3A4: La administración concomitante de Rivaroxabán con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, produce una disminución del AUC medio de Rivaroxabán, con disminuciones paralelas de sus efectos farmacodinámicos. El uso concomitante de Rivaroxabán con otros inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan (Hypericum perforatum)) también puede causar una disminución de la concentración plasmática de Rivaroxabán. Por tanto, la administración concomitante con inductores potentes del CYP3A4 deberá evitarse a menos que el paciente esté estrechamente monitorizado para detectar signos o síntomas de trombosis.

Otros tratamientos concomitantes: No se observó ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa cuando se administró Rivaroxabán concomitantemente con midazolam (sustrato del CYP3A4), digoxina (sustrato de la P-gp), atorvastatina (sustrato del CYP3A4 y de la P-gp) u omeprazol (inhibidor de la bomba de protones). Rivaroxabán no inhibe ni induce ninguna isoforma mayor del CYP, como el CYP3A4.

No se observó ninguna interacción clínicamente relevante con la toma de alimentos.

Parámetros de laboratorio: Los parámetros de la coagulación (p. ej., TP, TTPa, HepTest) se ven afectados de la forma esperada debido al mecanismo de acción de Rivaroxabán.

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA:

Elaborado por: FARMACÉUTICA PARAGUAYA S.A. Fernando de la Mora – Paraguay.

Distribuido por:

MEDICAMENTA

Casilla 17-21-027

RECOMENDACIONES:

Advertencias: Durante todo el período de tratamiento se recomienda una estrecha monitorización clínica del paciente, en línea con la práctica de anticoagulación.

Riesgo de hemorragia: Al igual que con otros anticoagulantes, los pacientes que toman Rivaroxabán deben ser observados cuidadosamente para detectar signos de sangrado. Se recomienda utilizar con precaución en enfermedades que conlleven un riesgo incrementado de hemorragia. La administración de Rivaroxabán debe interrumpirse si se produce una hemorragia grave.

En estudios clínicos se observaron con más frecuencia hemorragias a nivel de mucosas (p.ej. epistaxis, gingival, gastrointestinal, genitourinaria, incluida hemorragia vaginal anormal o menstrual aumentada) y anemia en los pacientes que recibían Rivaroxabán a largo plazo respecto a los que recibían tratamiento con AVK. Por ello, además de un seguimiento clínico adecuado, las determinaciones de hemoglobina y hematocrito podrían ser útiles para detectar hemorragias ocultas y cuantificar la importancia clínica de la hemorragia manifiesta, cuando se considere apropiado.

Varios subgrupos de pacientes, como se explica posteriormente, presentan un mayor riesgo de hemorragia. En estos pacientes se debe vigilar cuidadosamente la presencia de signos y síntomas de complicaciones hemorrágicas y de anemia después del inicio del tratamiento.

Cualquier disminución inexplicada de los niveles de hemoglobina o de la presión arterial requerirá la búsqueda de una zona de sangrado.

Aunque el tratamiento con Rivaroxabán no requiere una monitorización rutinaria de la exposición, la determinación de los niveles de Rivaroxabán mediante un ensayo anti-factor Xa cuantitativo calibrado puede ser útil en situaciones excepcionales, en las que el conocimiento de la exposición a Rivaroxabán puede ayudar en la toma de decisiones clínicas, como por ejemplo, en caso de sobredosis o cirugía de emergencia.

Otros factores de riesgo hemorrágico: Al igual que otros agentes antitrombóticos, Rivaroxabán no está recomendado en pacientes con un riesgo aumentado de hemorragia, tales como:

- Trastornos hemorrágicos, congénitos o adquiridos.

- Hipertensión arterial grave no controlada.

- Otra enfermedad gastrointestinal sin úlcera activa que pueda producir complicaciones hemorrágicas (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, esofagitis, gastritis o reflujo gastroesofágico).

- Retinopatía vascular.

- Bronquiectasia, cavitación pulmonar o antecedentes de hemorragia pulmonar.

- Cáncer activo (es decir, sometido a tratamiento agudo).

- Antecedentes de sangrado en los tres meses previos al tratamiento.

- Terapia antiplaquetaria dual.

Pacientes con prótesis valvulares: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Rivaroxabán en pacientes con prótesis valvulares cardíacas; por lo tanto, no hay datos que apoyen que Rivaroxabán proporciona una anticoagulación adecuada en esta población. No se recomienda el tratamiento con Rivaroxabán en estos pacientes.

Cirugía de fractura de cadera: No se ha estudiado Rivaroxabán en estudios clínicos intervencionales en pacientes sometidos a cirugía por fractura de cadera para evaluar la eficacia y seguridad.

Pacientes con EP hemodinámicamente inestables o pacientes que requieran trombolisis o embolectomía pulmonar: Rivaroxabán no está recomendado como una alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes con embolia pulmonar que están hemodinámicamente inestables o que puedan ser sometidos a trombolisis o embolectomía pulmonar, ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia de Rivaroxabán en estas situaciones clínicas.

Anestesia espinal/epidural o punción lumbar: Cuando se aplica anestesia neuraxial (anestesia epidural o espinal) o se realiza una punción lumbar o epidural, los pacientes tratados con antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas tienen riesgo de presentar un hematoma epidural o espinal, que puede causar parálisis a largo plazo o permanente. El riesgo de estos eventos puede estar aumentado por el empleo postoperatorio de catéteres epidurales permanentes o por la administración concomitante de medicamentos que afectan a la hemostasia. El riesgo también puede aumentar por la punción epidural o espinal traumática o repetida. Se debe controlar con frecuencia la presencia de signos y síntomas de deterioro neurológico (p. ej., adormecimiento o debilidad de extremidades inferiores, disfunción intestinal o vesical). Si se observa compromiso neurológico, será necesario un diagnóstico y tratamiento urgente. Antes de la intervención neuraxial, el médico debe valorar el beneficio potencial frente al riesgo en los pacientes con tratamiento anticoagulante o que van a recibir medicamentos anticoagulantes para la tromboprofilaxis. No se dispone de experiencia clínica sobre el uso de Rivaroxabán en estas situaciones.

Para reducir el riesgo potencial de sangrado asociado con el uso concomitante de Rivaroxabán y anestesia neuraxial (epidural/espinal) o punción espinal se debe considerar el perfil farmacocinético de Rivaroxabán. La colocación o extracción de un catéter epidural o punción lumbar se realiza mejor cuando se estima que el efecto anticoagulante de Rivaroxabán es bajo. Sin embargo, se desconoce el momento exacto en el que se alcanza un efecto anticoagulante lo suficientemente bajo en cada paciente.Se deben dejar de administrar los inhibidores de la agregación plaquetaria, siguiendo las indicaciones en los prospectos correspondientes.

En base a las características farmacocinéticas generales, para la extracción de un catéter epidural, debe transcurrir al menos dos veces el tiempo de vida media desde la última administración de Rivaroxabán, es decir, 18 horas como mínimo en pacientes jóvenes y 26 horas en pacientes de edad avanzada. Una vez retirado el catéter, deben transcurrir al menos 6 horas para poder administrar la siguiente dosis de Rivaroxabán.

Si se produce una punción traumática, la administración de Rivaroxabán se deberá retrasar 24 horas.

Reacciones dermatológicas: Se han notificado reacciones cutáneas graves, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson/Necrolisis Epidérmica Tóxica, asociadas con el uso de Rivaroxabán durante la farmacovigilancia postcomercialización. Parece ser que los pacientes tienen más riesgo de sufrir estas reacciones al inicio del tratamiento: La aparición de la reacción ocurre en la mayoría de los casos durante las primeras semanas de tratamiento. Se debe interrumpir el tratamiento con Rivaroxabán a la primera aparición de erupción cutánea grave (p.ej., extensa, intensa y/o con ampollas), o cualquier otro signo de hipersensibilidad junto con lesiones en las mucosas.

Aumento del riesgo de trombosis en pacientes con síndrome antifosfolípido triple positivo: No se recomienda el uso de Anticoagulantes Orales de Acción Directa (DOAC), incluyendo Rivaroxabán, en pacientes con síndrome antifosfolípido triple positivo (APS). Para los pacientes con APS (positivos para anticoagulante lúpico, anticardiolipina y anticuerpos anti-beta 2-glucoproteína I), el tratamiento con DOAC se ha asociado con mayores tasas de eventos trombóticos recurrentes en comparación con la terapia con antagonistas de la vitamina K. Precauciones

Recomendaciones posológicas antes y después de procedimientos invasivos y de intervenciones quirúrgicas: Si es necesario realizar un procedimiento invasivo o una intervención quirúrgica, se interrumpirá la administración de rivaroxabán 10 mg, 15 mg y 20 mg, por lo menos 24 horas antes de la intervención, si es posible y basándose en el criterio clínico del médico.

Si un paciente va a someterse a cirugía electiva y no se desea un efecto antiagregante, se interrumpirá la administración de los inhibidores de la agregación plaquetaria siguiendo las instrucciones del prospecto de cada medicamento.

Si la intervención no puede retrasarse, debe evaluarse el aumento del riesgo de hemorragia frente a la urgencia de la intervención.

Se debe reiniciar lo antes posible la administración de Rivaroxabán después del procedimiento invasivo o intervención quirúrgica, siempre que la situación clínica lo permita y se haya establecido una hemostasia adecuada, una vez confirmado por el médico que trata al paciente.Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de Rivaroxabán podrían estar aumentadas significativamente (en promedio, 1,6 veces), lo que conllevaría un aumento del riesgo de hemorragia. Rivaroxabán debe utilizarse con precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min. No se recomienda su uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min.

Rivaroxabán se debe utilizar con precaución en los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30 – 49 ml/min) que reciban concomitantemente otros medicamentos que aumenten sus concentraciones plasmáticas.

Pacientes de edad avanzada: La edad avanzada puede aumentar el riesgo de hemorragia.

Excipientes: Rivaroxabán contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Embarazo: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rivaroxabán en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Debido a la posible toxicidad reproductiva, riesgo intrínseco de hemorragia y la evidencia de que Rivaroxabán atraviesa la barrera placentaria, su uso está contraindicado durante el embarazo.

Las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con Rivaroxabán.

Lactancia: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rivaroxabán en mujeres en período de lactancia. Los datos en animales indican que Rivaroxabán se excreta en la leche materna. Por lo tanto, el uso de Rivaroxabán está contraindicado durante la lactancia. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o bien interrumpir / suspender el tratamiento.

Fertilidad: No se han realizado estudios específicos con Rivaroxabán para evaluar los efectos sobre la fertilidad en humanos. En un estudio sobre la fertilidad en ratas macho y hembra no se observó ningún efecto.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y modo de administración

Posología

Prevención del Tromboembolismo Venoso (TEV) en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla: La dosis recomendada es de 10 mg de Rivaroxabán, tomado una vez al día. La dosis inicial debe tomarse entre 6 y 10 horas después de la intervención quirúrgica, siempre que se haya establecido la hemostasia.

La duración del tratamiento depende del riesgo individual del paciente de presentar tromboembolismo venoso, que es determinado por el tipo de cirugía ortopédica.

- En los pacientes sometidos a cirugía mayor de cadera, se recomienda una duración de tratamiento de 5 semanas.

- En los pacientes sometidos a cirugía mayor de rodilla, se recomienda una duración de tratamiento de 2 semanas.

Si se olvida una dosis, el paciente debe tomar Rivaroxabán inmediatamente y seguir al día siguiente con la toma una vez al día, como antes.

Prevención de TEV en pacientes con enfermedades agudas con riesgo de complicaciones tromboembólicas que no tienen alto riesgo de sangrado: La dosis recomendada es de 10 mg una vez al día, durante la internación en el hospital y después del alta hospitalaria, por una duración total recomendada de 31 a 39 días. Tratamiento de la TVP, tratamiento de la EP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP: La dosis recomendada para el tratamiento inicial de la TVP aguda o de la EP es de 15 mg dos veces al día, durante las tres primeras semanas, seguida de 20 mg una vez al día para el tratamiento continuado, así como para la prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP. Se debe considerar una duración corta del tratamiento (por lo menos 3 meses) en los pacientes con TVP o EP provocada por factores mayores de riesgo transitorio (es decir, cirugía mayor o traumatismo recientes). Se debe considerar una duración más prolongada del tratamiento en los pacientes con TVP o EP provocada, no relacionada con factores mayores de riesgo transitorio, TVP o EP no provocada, o antecedentes de TVP o EP recurrente. Cuando está indicada la prevención extendida de la TVP o EP recurrente (después de finalizar por lo menos 6 meses de tratamiento de la TVP o la EP), la dosis recomendada es de 10 mg una vez al día. Se debe considerar la administración de una dosis de 20 mg de Rivaroxabán una vez al día en los pacientes en los que se considera que el riesgo de TVP o EP recurrente es alto, por ejemplo, los que tienen comorbilidades complicadas, o los que han presentado TVP o EP recurrente con la prevención extendida con 10 mg de Rivaroxabán una vez al día.

La duración del tratamiento y la selección de la dosis deben individualizarse después de una valoración cuidadosa del beneficio del tratamiento frente al riesgo de hemorragia.

Si el paciente olvida una dosis durante la fase de tratamiento de 15 mg dos veces al día (días 1 a 21), éste deberá tomar inmediatamente Rivaroxabán para garantizar una toma de 30 mg de Rivaroxabán al día. En este caso, se pueden tomar dos comprimidos de 15 mg a la vez y al día siguiente se deberá seguir con la pauta habitual recomendada de 15 mg dos veces al día. Si el paciente olvida una dosis durante la fase de tratamiento de una vez al día, deberá tomar inmediatamente Rivaroxabán, y seguir al día siguiente con la pauta recomendada de una vez al día. La dosis no debe duplicarse en el mismo día para compensar una dosis olvidada.

Prevención del accidente cerebrovascular y de la embolia sistémica: La dosis recomendada es de 20 mg de Rivaroxabán una vez al día, que es también la dosis máxima recomendada.

El tratamiento con Rivaroxabán debe continuarse a largo plazo siempre que el beneficio de la prevención del accidente cerebrovascular y de la embolia sistémica sea superior al riesgo de hemorragia.

Si se olvida una dosis, el paciente debe tomar inmediatamente Rivaroxabán y seguir al día siguiente con la dosis de una vez al día recomendada. La dosis no debe duplicarse en el mismo día para compensar una dosis olvidada.

Cambio de tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) a Rivaroxabán: En el caso de pacientes tratados por TVP, EP y en la prevención de sus recurrencias, deberá interrumpirse el tratamiento con AVK e iniciarse el tratamiento con Rivaroxabán cuando el valor del RIN sea ≤ 2,5.

En el caso de pacientes tratados para la prevención del accidente cerebrovascular y de la embolia sistémica, deberá interrumpirse el tratamiento con AVK e iniciarse el tratamiento con Rivaroxabán cuando el valor del RIN (Razón Internacional Normalizada) sea ≤ 3,0.

Al cambiar el tratamiento con AVK a Rivaroxabán, los valores de RIN del paciente estarán falsamente elevados después de la toma de Rivaroxabán. El RIN no es un parámetro válido para medir la actividad anticoagulante de Rivaroxabán, por lo que no debe utilizarse.

Cambio de tratamiento con Rivaroxabán a antagonistas de la vitamina K (AVK): Existe la posibilidad de una incorrecta anticoagulación durante la transición de Rivaroxabán a AVK. Debe garantizarse una anticoagulación adecuada y continua durante cualquier transición a un anticoagulante alternativo. Debe señalarse que Rivaroxabán puede contribuir a un aumento del RIN.

En los pacientes que cambien de Rivaroxabán a AVK, estos tratamientos deben administrarse simultáneamente hasta que el RIN sea ≥ 2,0. Durante los dos primeros días del período de cambio se utilizará la dosis inicial estándar de AVK, que se ajustará posteriormente en función de los resultados del RIN. Mientras los pacientes estén bajo tratamiento con Rivaroxabán y AVK, el RIN puede determinarse a partir de las 24 horas que siguen a la dosis de Rivaroxabán y antes de la siguiente dosis. Una vez interrumpido el tratamiento con Rivaroxabán, el RIN puede determinarse con fiabilidad pasadas 24 horas de la última dosis.

Cambio de tratamiento con anticoagulante parenteral a Rivaroxabán: Los pacientes que están recibiendo un anticoagulante por vía parenteral, deben interrumpir el tratamiento anticoagulante por vía parenteral e iniciar el tratamiento con Rivaroxabán de 0 a 2 horas antes de la siguiente administración programada del medicamento por vía parenteral (p. ej., heparina de bajo peso molecular). En el caso de un anticoagulante parenteral administrado en infusión continua (p. ej., heparina no fraccionada intravenosa), Rivaroxabán deberá administrarse en el momento de la suspensión del anticoagulante parenteral.Cambio de tratamiento con Rivaroxabán a anticoagulante parenteral: La primera dosis de anticoagulante parenteral debe administrarse en el momento en que se tomaría la siguiente dosis de Rivaroxabán.

Insuficiencia renal: Los escasos datos clínicos en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min) indican que las concentraciones plasmáticas de Rivaroxabán aumentan significativamente. Por lo tanto, Rivaroxabán se debe usar con precaución en estos pacientes. No se recomienda su uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina <15 ml/min.

- Para la prevención del TEV en los pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla, no es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min) o insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min).

- Para la prevención de TEV en pacientes con enfermedades agudas con riesgo de complicaciones tromboembólicas que no tienen alto riesgo de sangrado, no es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min). y moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min). En caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min) se debe evitar su utilización.

- Para el tratamiento de la TVP y de la EP, y la prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP, no es necesario un ajuste de la dosis a partir de la dosis recomendada en los pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min) se debe tratar a los pacientes con 15 mg dos veces al día durante las tres primeras semanas. Después, cuando la dosis recomendada es de 20 mg una vez al día, se deberá considerar una reducción de la dosis de 20 mg una vez al día a 15 mg una vez al día; si el riesgo de sangrado valorado en el paciente supera el riesgo de recurrencia de TVP y de EP. La recomendación para el uso de 15 mg se basa en el modelo farmacocinético que no se ha estudiado en este contexto clínico. Cuando la dosis recomendada es 10 mg una vez al día, no es necesario un ajuste de la dosis a partir de la dosis recomendada.

- Para la prevención del accidente cerebrovascular y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular, la dosis recomendada es de 15 mg una vez al día.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min).Insuficiencia hepática: Rivaroxabán está contraindicado en pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo clínicamente relevante de hemorragia incluidos los pacientes cirróticos (Child Pugh B y C).

Pacientes de edad avanzada: No se requiere ajuste de dosis. El riesgo de hemorragia aumenta con la edad.

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Rivaroxabán en niños de 0 a 18 años. No se dispone de datos. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Rivaroxabán en niños menores de 18 años.

Pacientes sometidos a cardioversión: El tratamiento con Rivaroxabán se puede iniciar o continuar en pacientes que requieran cardioversión. Para una cardioversión guiada por Ecocardiografía Transesofágica (ETE) en pacientes no tratados previamente con anticoagulantes, el tratamiento con Rivaroxabán debe iniciarse al menos 4 horas antes de la cardioversión para asegurar una anticoagulación adecuada. En todos los pacientes, se deberá confirmar antes de la cardioversión que el paciente ha tomado Rivaroxabán según lo prescrito. En las decisiones sobre inicio y duración del tratamiento, se tendrán en cuenta las recomendaciones de las guías establecidas para el tratamiento anticoagulante en pacientes sometidos a cardioversión.

Pacientes con fibrilación auricular no valvular sometidos a Intervención Coronaria Percutánea (ICP) con colocación de stent: Se dispone de experiencia limitada con el uso de una dosis reducida de Rivaroxabán 15 mg una vez al día (o Rivaroxabán 10 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min)), además, de un inhibidor del P2Y12, durante un máximo de 12 meses en pacientes con fibrilación auricular no valvular que requieran anticoagulación oral y se sometan a ICP con colocación de stent.

Forma de administración: Vía oral

Rivaroxabán puede tomarse con o sin alimentos. Para aquellos pacientes que no puedan tragar el comprimido entero, el comprimido de Rivaroxabán puede triturarse y mezclarse con agua o con puré de manzana inmediatamente antes de su uso y administrarse por vía oral. Inmediatamente después de la administración del comprimido triturado se debe administrar el alimento.

El comprimido triturado también se puede administrar a través de sonda gástrica una vez que se haya confirmado la colocación correcta de la sonda. El comprimido triturado se administrará diluido con una pequeña cantidad de agua a través de la sonda gástrica, procediendo seguidamente a un lavado adicional de la sonda con agua.

Inmediatamente, después de la administración del comprimido de Rivaroxabán de 15 mg o 20 mg triturado se debe administrar el alimento mediante sonda gástrica.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosificación: Se han notificado casos raros de sobredosis de hasta 600 mg sin complicaciones hemorrágicas u otras reacciones adversas. Debido a la escasa absorción a dosis supraterapéuticas de 50 mg de Rivaroxabán o superiores, se espera un efecto techo sin un aumento posterior de la exposición plasmática media.No se dispone de un antídoto específico que antagonice el efecto farmacodinámico de Rivaroxabán.

Se puede considerar el uso de carbón activado para reducir la absorción en caso de sobredosis por Rivaroxabán. Tratamiento de la hemorragia: En caso de producirse una complicación hemorrágica en un paciente que recibe tratamiento con Rivaroxabán, se deberá retrasar la siguiente administración de Rivaroxabán o interrumpir el tratamiento si se considera conveniente.

Rivaroxabán tiene una semivida de eliminación de entre 5 y 13 horas. Las medidas terapéuticas deben individualizarse según la gravedad y la localización de la hemorragia. En caso necesario, podría aplicarse el tratamiento sintomático adecuado, como la compresión mecánica (por ejemplo: en caso de epistaxis grave), hemostasia quirúrgica con procedimientos de control de la hemorragia, reemplazo de fluidos y apoyo hemodinámico, hemoderivados (concentrado de hematíes o plasma fresco congelado, dependiendo de la anemia o la coagulopatía asociadas) o plaquetas.

Si la hemorragia no se puede controlar con las medidas anteriores, debería plantearse la administración de un agente procoagulante específico para revertir el efecto, como el Concentrado de Complejo de Protrombina (CCP), Concentrado de Complejo de Protrombina Activado (CCPA) o factor VIIa recombinante (r-FVIIa). Sin embargo, actualmente hay una experiencia clínica muy limitada con el uso de estos productos en pacientes que reciben Rivaroxabán. La recomendación se basa también en datos no clínicos limitados. Deberá plantearse la readministración de factor VIIa recombinante y ajustar la dosis dependiendo de la mejoría de la hemorragia. Dependiendo de la disponibilidad local, en caso de hemorragia mayor debe considerarse consultar a un hematólogo.

No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten a la actividad anticoagulante de Rivaroxabán. La experiencia con ácido tranexámico es limitada y no hay experiencia con ácido aminocaproico y aprotinina en pacientes tratados con Rivaroxabán. No hay una justificación científica sobre la ventaja ni experiencia con el hemostático sistémico desmopresina en pacientes tratados con Rivaroxabán. Debido a su elevada fijación a las proteínas plasmáticas, no se espera que Rivaroxabán sea dializable.

Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano.

PRESENTACIÓN:

Presentaciones: Envases conteniendo 10, 15, 20 y 30 comprimidos recubiertos + Inserto.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Conservación: Conservar a temperatura inferior a 30° C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Todo medicamento debe mantenerse fuera del alcance de los niños.