COMPOSICIÓN:

Composición cualitativa y cuantitativa: Cada ml de CONCENTRADO contiene 20 mg de Panitumumab. Cada frasco AMPOLLA contiene 100 mg de Panitumumab en 5 ml o 400 mg de Panitumumab en 20 ml.

Si se siguen las instrucciones de preparación incluidas en la sección 5.6, la concentración final de Panitumumab no debe exceder los 10 mg/ml.

Panitumumab es un anticuerpo monoclonal IgG2 completamente humano producido en una línea celular de mamíferos (CHO) mediante tecnología de ADN recombinante.

Excipiente con efecto conocido

Cada ml de concentrado contiene 0,150 mmoles de sodio, que equivalen a 3,45 mg de sodio. Para consultar la lista completa de excipientes.

FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para infusión (concentrado estéril).

Solución incolora que puede contener partículas de translúcidas a blancas, amorfas visibles, proteínicas de Panitumumab.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

VECTIBIX está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma colorrectal metastásico (CCRm) con RAS no mutado (wild-type):

• En primera línea en combinación con FOLFOX.

• En segunda línea en combinación con FOLFIRI en pacientes que han recibido quimioterapia de primera línea basada en fluoropirimidinas (excepto Irinotecan).

• En monoterapia tras el fracaso de regímenes de quimioterapia que contengan Fluoropirimidina, Oxaliplatino e Irinotecan.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, código ATC: L01XC08

Mecanismo de acción: Panitumumab es un anticuerpo monoclonal IgG2 recombinante totalmente humano, que se une con gran afinidad y especificidad al EGFR humano. El EGFR es una glucoproteína transmembrana que pertenece a una subfamilia de receptores de las tirosinquinasas de tipo I, que incluye el EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 y HER4. El EGFR promueve el crecimiento celular en tejidos epiteliales normales, incluidos la piel y los folículos pilosos, y se expresa en una variedad de células tumorales.

Panitumumab se une al dominio de fijación del ligando del EGFR e inhibe la autofosforilación del receptor inducida por todos los ligandos conocidos del EGFR. La unión del Panitumumab al EGFR provoca la internalización del receptor, la inhibición del crecimiento celular, la inducción de la apoptosis y disminuye la interleuquina 8 y la producción del factor de crecimiento del endotelio vascular.

El KRAS (homólogo del oncogén viral del sarcoma 2 de rata Kirsten) y el NRAS (homólogo del oncogén viral del Neuroblastoma de RAS) son miembros altamente relacionados de la familia de oncogenes RAS. Los genes KRAS y NRAS codifican pequeñas proteínas de unión a GTP implicadas en la transducción de señales. Varios estímulos, incluido el del EGFR, activan el gen KRAS y NRAS que, a su vez, estimulan a otras proteínas intracelulares para favorecer la proliferación celular, la sobrevida celular y la angiogénesis.

En diversos tumores humanos se producen con frecuencia mutaciones activadoras de los genes RAS, que se han relacionado tanto con la oncogénesis como con la progresión tumoral.

Efectos farmacodinámicos: En los ensayos in vitro como en los estudios in vivo en animales, se ha observado que Panitumumab inhibe el crecimiento y la sobrevida de las células tumorales que expresan EGFR. Panitumumab no mostró ningún efecto antitumoral en xenoinjertos de tumores humanos que no expresaban EGFR. En estudios en animales, la adición de Panitumumab a la radioterapia, quimioterapia o a otros agentes terapéuticos dirigidos, produjo un aumento de los efectos antitumorales en comparación con la radioterapia, quimioterapia o agentes terapéuticos dirigidos, cuando estos se administraban solos.

Se sabe que las reacciones dermatológicas (incluyendo efectos en las uñas) observadas en pacientes tratados con VECTIBIX u otros inhibidores EGFR, están asociadas a los efectos farmacológicos del tratamiento.

Inmunogenicidad: Como con todas las proteínas terapéuticas, puede desarrollarse inmunogenicidad. Para la evaluación de los datos relacionados con el desarrollo de anticuerpos anti-Panitumumab se han usado dos inmunoensayos diferentes de detección para la determinación de anticuerpos de unión anti- Panitumumab (un ELISA que detecta los anticuerpos de alta afinidad y un Inmunoensayo Biosensor, que detecta los anticuerpos de alta y baja afinidad). Para los pacientes cuyos sueros resultaron positivos en cualquiera de los inmunoensayos de detección, se realizó un ensayo biológico in vitro para detectar anticuerpos neutralizantes.

Como monoterapia:

• La incidencia de anticuerpos de unión (excluyendo dosis previa y pacientes positivos transitorios) fue < 1% según lo detectado por la disociación ácida de ELISA y un 3,8% según lo detectado por el ensayo Biacore;

• La incidencia de anticuerpos neutralizantes (exclu-yendo dosis previa y pacientes positivos transitorios) fue < 1%;

• No se observó ninguna relación entre la presencia de anticuerpos anti-Panitumumab y la farmacocinética, la eficacia y la seguridad cuando se comparó con pacientes que no desarrollaron anticuerpos.

En combinación con quimioterapia basada en Irinotecan u Oxaliplatino:

• La incidencia de anticuerpos de unión (excluyendo dosis previa y pacientes positivos transitorios) fue 1,0% según lo detectado por la disociación ácida de ELISA y < 1% según lo detectado por el ensayo Biacore;

• La incidencia de anticuerpos neutralizantes (exclu-yendo dosis previa y pacientes positivos transitorios) fue < 1%;

• No se observó alteración del perfil de seguridad en pacientes cuyo resultado dio positivo para anticuerpos contra VECTIBIX.

La detección de anticuerpos depende de la sensibilidad y especificidad del análisis. La incidencia de anticuerpos positivos observada en un ensayo puede estar influenciada por diversos factores, entre los que se incluyen la metodología del ensayo, manipulación de las muestras, momento de la toma de muestras, tratamientos concomitantes y enfermedad subyacente, por lo que la comparación con la incidencia de formación de anticuerpos para otros productos puede ser engañosa.

Eficacia clínica como monoterapia: Se estudió la eficacia de VECTIBIX en monoterapia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) que presentan progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia en un ensayo abierto con un solo grupo (384 pacientes) y en dos ensayos controlados y randomizados contra el mejor cuidado de soporte (463 pacientes) y contra Cetuximab (1010 pacientes).

Se realizó un ensayo multinacional, aleatorizado y controlado en 463 pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto que expresaban EGFR tras el fracaso confirmado de regímenes con Oxaliplatino e Irinotecan. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir VECTIBIX en dosis de 6 mg/kg administrada una vez cada dos semanas más el mejor tratamiento de soporte (BSC) (sin incluir quimioterapia) o bien para recibir sólo el mejor tratamiento de soporte. Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Tras la progresión de la enfermedad, los pacientes que recibían sólo el mejor tratamiento de soporte fueron cumplían con los requisitos para cruzarse a un estudio complementario y recibir VECTIBIX en dosis de 6 mg/kg administrado una vez cada dos semanas. El criterio principal de valoración fue la sobrevida libre de progresión (SLP). En un análisis ajustado por los posibles sesgos introducidos por las evaluaciones no planificadas, la tasa de progresión de la enfermedad o muerte en los pacientes que recibieron VECTIBIX, se redujo en un 40% respecto a los pacientes que recibieron el mejor tratamiento de soporte [Hazard ratio = 0,60 (IC del 95% 0,49; 0,74), log-rank estratificado p < 0,0001]. No se observaron diferencias en la mediana de los tiempos de SLP ya que más del 50% de los pacientes progresaron en ambos grupos de tratamiento antes de la primera visita programada.

El ensayo se analizó de forma retrospectiva en función del estado KRAS no mutado (exón 2) en comparación con el estado KRAS mutado (exón 2). La determinación del estado de mutación del gen KRAS se determinó en el tejido tumoral en inclusión de parafina. Las muestras de tumor obtenidas de la resección primaria del cáncer colorrectal se analizaron para detectar la presencia de las siete mutaciones activadoras más comunes en el codón 12 y el 13 del gen KRAS utilizando una técnica de reacción en cadena de la polimerasa con alelo específico. En 427 (92%) pacientes se pudo evaluar el estado del gen KRAS, de los cuales 184 tenían mutaciones. Los resultados de eficacia de un análisis ajustado por los posibles sesgos introducidos por las evaluaciones no planificadas, se incluyen en la tabla abajo. No se han observado diferencias en la sobrevida global (SG) en ambos grupos.

En un análisis exploratorio de las muestras de tumor almacenadas de este estudio, 11 de 72 pacientes (15%) con tumores con RAS no mutado que recibieron Panitumumab tuvieron una respuesta objetiva en comparación con sólo 1 de 95 pacientes (1%) con tumor con RAS en estado mutado. Por otra parte, el tratamiento con Panitumumab se asoció con una mejoría en la SLP en comparación con el BSC en pacientes con tumores con RAS no mutado (HR = 0,38 [IC del 95%: 0,27, 0,56]), pero no en pacientes con tumores que alojan una mutación de RAS (HR = 0,98 [IC del 95%: 0,73 a 1,31]).

La eficacia de VECTIBIX también se evaluó en un ensayo abierto en pacientes con CCRm con KRAS no mutado (exón 2). Un total de 1010 pacientes refractarios a la quimioterapia fueron aleatorizados 1:1 para recibir Panitumumab o Cetuximab para estudiar si VECTIBIX es no inferior a Cetuximab. El objetivo primario fue la sobrevida global (SG). Los objetivos secundarios incluyeron la sobrevida libre de progresión (SLP) y la tasa de respuesta objetiva (ORR).

Los resultados de eficacia para el estudio se presentan en la siguiente tabla.

En general, el perfil de seguridad de Panitumumab fue similar al de Cetuximab, en particular en relación a la toxicidad en la piel. Sin embargo, las reacciones a la infusión fueron más frecuentes con Cetuximab (13% vs 3%), pero las alteraciones electrolíticas fueron más frecuentes con Panitumumab, especialmente hipomagnesemia (29% vs 19%).

Eficacia clínica en combinación con quimioterapia Primera línea en combinación con FOLFOX: Se evaluó la eficacia de VECTIBIX en combinación con Oxaliplatino, 5-Fluorouracilo (5-FU) y Leucovorina (FOLFOX) en un ensayo aleatorizado, controlado en 1.183 pacientes con CCRm con la sobrevida libre de progresión (SLP) como criterio principal de valoración. Otros criterios de valoración importantes incluyeron la sobrevida global (SG), la tasa de respuesta objetiva (ORR), tiempo transcurrido hasta la respuesta, tiempo transcurrido hasta la progresión (TTP) y duración de la respuesta. El estudio se analizó de forma prospectiva según el estado KRAS (ex?n 2) en el tumor que se evaluó en el 93% de los pacientes.

En la tabla de abajo se incluyen los resultados de eficacia del análisis final pre-especificado en pacientes con CCRm con KRAS (exón 2) no mutado y CCRm con KRAS mutado. Esta tabla también incluye un resumen de la quimioterapia posterior (Irinotecan, Oxaliplatino, o Fluoropirimidina) y de la terapia anti-EGFR. Se desconoce el papel de la terapia posterior con anti-EGFR o quimioterapia en el efecto estimado del tratamiento en la SG.

Abajo, se indican los resultados de un análisis exploratorio de covariables, de acuerdo con el estado ECOG en pacientes con CCRm con KRAS (exón 2) no mutado:

En un análisis post-hoc, la tasa de resección completa en pacientes con KRAS no mutado que tenían metástasis sólo en el hígado al inicio del estudio fue de 27,9% (IC 95%: 17,2; 40,8) en el grupo de Panitumumab más FOLFOX y el 17,5% (95% IC: 8,8; 29,9) en el grupo FOLFOX solo.

Análisis predefinido, retrospectivo del subgrupo de eficacia y seguridad por RAS (es decir, KRAS y NRAS) y estado del biomarcador RAS / BRAF.

Se realizó un análisis predefinido, retrospectivo de un subgrupo de 641 pacientes de los 656 pacientes con tumores con KRAS no mutado (exón 2). Se analizaron muestras de tumores de pacientes con estado de KRAS exón 2 no mutado (codones 12/13) para determinar mutaciones adicionales de RAS en el exón 3 del gen KRAS (codones 61) y el exón 4 (codones 117/146) y el exón 2 de NRAS (codones 12/13), el exón 3 (codón 61) y el exón 4 (codones 117/146). La incidencia de estas mutaciones adicionales de RAS en la población con KRAS exón 2 no mutado fue de aproximadamente 16%.

En la siguiente tabla se muestran los resultados del análisis primario en pacientes con CCRm con KRAS no mutado y CCRm con KRAS mutado:

Otras mutaciones en KRAS y NRAS en el exón 3 (codón 59) fueron identificadas subsecuentemente (n = 7). Un análisis exploratorio mostró resultados similares a los de la tabla anterior.

En estos análisis se encontró que las mutaciones de BRAF en el exón 15 son pronóstico de un peor resultado, pero no predictivos de un resultado negativo para el tratamiento con Panitumumab.

Segunda línea en combinación con FOLFIRI

Se evaluó la eficacia de VECTIBIX en combinación con Irinotecan, 5-Fluorouracilo (5-FU) y Leucovorina (FOLFIRI) en un ensayo aleatorizado y controlado de 1.186 pacientes con CCRm con el objetivo principal de valoración de sobrevida global (SG) y sobrevida libre deprogresión (SLP). Otros objetivos de valoración importantes incluyeron la tasa de respuesta objetiva (ORR), tiempo de respuesta, tiempo hasta la progresión (TTP), y duración de la respuesta. El estudio se analizó prospectivamente según el estado de KRAS (exón 2) en el tumor, que fue evaluable en el 91% de los pacientes.

En la tabla de abajo se incluyen los resultados de eficacia en pacientes con CCRm con KRAS no mutado y CCRm con KRAS mutado. Dieciocho (18) % (n = 115) de los pacientes con CCRm con KRAS no mutado recibieron tratamiento previo con Bevacizumab. La SLP y la tasa de respuesta fueron similares independientemente del tratamiento previo con Bevacizumab.

En la tabla de abajo se incluye también un resumen de la quimioterapia posterior (Irinotecan, Oxaliplatino, o Fluoropirimidina) y de la terapia anti-EGFR. Se desconoce el papel de la terapia posterior con anti-EGFR o quimio-terapia en el efecto estimado del tratamiento SG.

Propiedades farmacocinéticas: VECTIBIX administrado como monoterapia o en combinación con quimioterapia presenta una farmacocinética no lineal.

Tras la administración de una dosis única de Panitumumab como infusión de 1 hora, el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) presentó un aumento mayor que el proporcional a la dosis y el aclaramiento (Cl) de Panitumumab se redujo de 30,6 a 4,6 ml/día/kg cuando la dosis se incrementó de 0,75 a 9 mg/kg. Sin embargo, para dosis superiores a 2 mg/kg, el AUC de Panitumumab aumenta de forma aproximadamente proporcional a la dosis.

Siguiendo la pauta posológica recomendada (6 mg/kg administrado una vez cada dos semanas como infusión de 1 hora), las concentraciones en estado estacionario de Panitumumab se alcanzaron tras la tercera infusión con concentraciones medias pico y valle (± DE) de 213 ± 59 y 39 ± 14 microgramos/ml, respectivamente. El AUC0-tau y Cl medios (± Desviación Estándar [DE]) fueron de 1.306 ± 374 microgramos• día/ml y 4,9 ± 1,4 ml/kg/día, respectivamente. La vida media de eliminación fue aproximadamente de 7,5 días (intervalo: 3,6 a 10,9 días).

Se realizó un análisis farmacocinético en la población para estudiar los posibles efectos de las covariables seleccionadas sobre la farmacocinética de Panitumumab. Los resultados sugieren que la edad (21-88), sexo, raza, función hepática, función renal, los agentes quimioterápicos y la intensidad de tinción de la membrana (1+, 2+, 3+) de EGFR en las células tumorales no tienen una repercusión aparente en la farmacocinética de Panitumumab.

No se han realizado ensayos para evaluar la farmacocinética de Panitumumab en pacientes con disfunción renal o hepática.

MEDICAMENTA

Casilla 17-21-027 Quito, Ecuador

CONTRAINDICACIONES:

Pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves o que hayan puesto en peligro la vida al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 5.1

Pacientes con neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar. La combinación de VECTIBIX con quimioterapia que contenga Oxaliplatino está contraindicada en pacientes con CCRm con RAS mutado o en los que el estado de RAS en el CCRm se desconoce.

REACCIONES ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: El análisis de los datos obtenidos en todos los pacientes con CCRm tratados con VECTIBIX en monoterapia y en combinación con quimioterapia en ensayos clínicos (n = 2.588), muestra que las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia son reacciones cutáneas que se presentan en aproximadamente el 93% de los pacientes. Estas reacciones están relacionadas con los efectos farmacológicos de VECTIBIX, y la mayoría son de naturaleza leve o moderada, con un 25% de casos severos (grado 3 NCI-CTC) y un < 1% ponen en peligro la vida (grado 4 NCI-CTC). Para el manejo clínico de las reacciones cutáneas, incluyendo las recomendaciones del ajuste de dosis.

Las reacciones adversas muy frecuentes notificadas que ocurrieron en ≥ 20% de los pacientes fueron trastornos gastrointestinales [diarrea (50%), náuseas (41%), vómitos (27%), estreñimiento (23%) y dolor abdominal (23%)]; trastornos generales [fatiga (37%), pirexia (20%)]; trastornos del metabolismo y de la nutrición [anorexia (27%)]; infecciones e infestaciones [paroniquia (20%)] y trastornos de la piel y del tejido subcutáneo [erupción (45%), dermatitis acneiforme (39%), prurito (35%), eritema (30%) y sequedad en la piel (22%)].

Resumen tabulado de reacciones adversas: Los datos incluidos en la siguiente tabla abajo se refieren a reacciones adversas notificadas durante ensayos clínicos en pacientes con CCRm que recibieron Panitumumab como monoterapia o en combinación con quimioterapia (n = 2.588) y de notificación espontánea. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Reacciones adversas

El perfil de seguridad de VECTIBIX en combinación con quimioterapia consistió en las reacciones adversas notificadas de VECTIBIX (como monoterapia) y en las toxicidades del régimen quimioterápico de soporte. No se observaron efectos tóxicos nuevos o empeoramiento de la toxicidad previamente conocida más allá de los efectos adicionales esperados. Las reacciones cutáneas fueron las reacciones adversas que se observaron con mayor frecuencia en pacientes tratados con Panitumumab en combinación con quimioterapia. Otras toxicidades que se observaron con mayor frecuencia relacionadas con la monoterapia incluyeron hipomagnesemia, diarrea y estomatitis. Infrecuentemente, estas toxicidades provocaron que se suspendiera VECTIBIX o la quimioterapia.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Trastornos gastrointestinales: En los casos en los que se notificó diarrea, ésta fue principalmente leve o moderada en severidad. Se notificó diarrea severa (NCI-CTC grado 3 y 4) en un 2% de pacientes tratados con VECTIBIX como monoterapia y en un 17% de pacientes tratados con VECTIBIX en combinación con quimioterapia.Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda en pacientes que desarrollan diarrea y deshidratación. Reacciones relacionadas con la infusión: En ensayos clínicos con monoterapia y en combinación en CCRm (n = 2.588), las reacciones relacionadas con la infusión (que ocurrieron dentro de las 24 horas de cualquier infusión), que pueden incluir síntomas/signos como escalofríos, fiebre o disnea, se notificaron en aproximadamente el 4% de los pacientes tratados con VECTIBIX, de las cuales < 1% fueron severas (NCI-CTC grado 3 y grado 4).

En un ensayo clínico se produjo un caso de angioedema fatal en un paciente con carcinoma metastático de células escamosas de cabeza y cuello tratado con VECTIBIX. El evento fatal ocurrió después de la re-exposición tras un episodio previo de angioedema; ambos episodios aparecieron más tarde de las 24 horas tras la administración (ver secciones 3.3 y 3.4). También se han notificado durante la fase de post-comercialización reacciones de hipersensibilidad que ocurrieron tras más de 24 horas desde la infusión.

Para el manejo clínico de reacciones relacionadas con la infusión, ver sección 3.4.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: La erupción se presentó con mayor frecuencia en la cara, tórax superior y espalda, pero puede extenderse a las extremidades. Tras la aparición de reacciones cutáneas y subcutáneas severas, se notificaron casos de complicaciones infecciosas que incluyeron sepsis, que en raras ocasiones provocaron la muerte, celulitis y abscesos locales que requirieron incisión y drenaje. La mediana de tiempo hasta la aparición del primer síntoma de reacción dermatológica fue de 10 días, y la mediana de tiempo hasta su resolución tras la última dosis de VECTIBIX fue de 28 días.

La inflamación paroniquial se asoció con la inflamación de los lechos ungueales laterales de los dedos de pies y manos.

Las reacciones dermatológicas (incluyendo las alteraciones de las uñas), observadas en los pacientes tratados con VECTIBIX u otros inhibidores EGFR, son conocidas por estar asociadas a los efectos farmacológicos del tratamiento.

En todos los ensayos clínicos, las reacciones cutáneas se produjeron en un 93% de los pacientes tratados con VECTIBIX como monoterapia o en combinación con quimioterapia (n = 2.588). Estos acontecimientos consistieron mayoritariamente en erupción y dermatitis acneiforme y tenían principalmente una severidad de leve a moderada. Se notificaron reacciones cutáneas severas (NCI- CTC grado 3) en un 34% y reacciones cutáneas que ponen en peligro la vida (NCI-CTC grado 4) en < 1% de los pacientes tratados con VECTIBIX en combinación con quimioterapia (n= 1.536). En pacientes tratados con VECTIBIX se han observado complicaciones infecciosas fatales y que ponen en peligro la vida incluyendo fascitis necrotizante y sepsis.

Para el manejo clínico de las reacciones dermatológicas, incluyendo las recomendaciones del ajuste de la dosis, ver sección 3.4.

Se han reportado casos raros de necrosis cutánea, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (ver sección 3.4) en la experiencia post-comercialización.

Toxicidades oculares: Se han observado casos no serios de queratitis en un 0,2 a 0,7% de los pacientes de ensayos clínicos. En la etapa post-comercialización, en raras ocasiones han sido notificados casos serios de queratitis y queratitis ulcerativa.

Otras poblaciones especiales: No se observaron diferencias generales en cuanto a la seguridad o la eficacia en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años de edad) tratados con VECTIBIX como monoterapia. Sin embargo, se notificó un mayor número de eventos adversos severos en pacientes de edad avanzada tratados con VECTIBIX en combinación con quimioterapia FOLFIRI (45% vs 37%) o FOLFOX (52% vs 37%) en comparación con quimioterapia sola (ver sección 3.4). Los eventos adversos serios que más aumentaron fueron diarrea en pacientes tratados con VECTIBIX en combinación con FOLFOX o FOLFIRI, y deshidratación y embolismo pulmonar en pacientes tratados con VECTIBIX en combinación con FOLFIRI. No se ha estudiado la seguridad de VECTIBIX en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: En el caso en que los pacientes experimenten síntomas relacionados con el tratamiento que afecten a su visión y/o capacidad para concentrarse y reaccionar, se recomienda que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que el efecto desaparezca.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Los datos procedentes de un estudio de interacción incluyendo VECTIBIX e Irinotecan en pacientes con CCRm indicaron que la farmacocinética de Irinotecan y de su metabolito activo, SN-38, no se ven alteradas cuando se administran ambos fármacos de forma conjunta. Los resultados de un estudio comparativo cruzado indicaron que los regímenes que contienen Irinotecan (IFL o FOLFIRI) no tienen efecto sobre la farmacocinética de Panitumumab.VECTIBIX no debe administrarse en combinación con quimioterapia que contenga IFL o con quimioterapia que contenga Bevacizumab. Se ha observado una elevada incidencia de diarrea severa cuando se administró Panitumumab en combinación con IFL (ver sección 3.4) y un aumento de la toxicidad y del número de muertes cuando se combinó Panitumumab con Bevacizumab y quimioterapia.

La combinación de VECTIBIX con quimioterapia que contenga Oxaliplatino está contraindicada en pacientes con CCRm con RAS mutado o en los que el estado de RAS en CCRm sea desconocido. Se observó una disminución en la sobrevida libre de progresión y en el tiempo de sobrevida global en un ensayo clínico en pacientes con tumores con RAS mutado que recibieron Panitumumab y FOLFOX.

RECOMENDACIONES:

Advertencias y precauciones especiales para su uso Reacciones dermatológicas y toxicidad del tejido blando: Las reacciones dermatológicas, un efecto farmacológico observado con los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), se presentan en casi todos los pacientes (aproximadamente el 90%) tratados con VECTIBIX. En los pacientes que recibieron VECTIBIX en combinación con quimioterapia (n = 1.536), se notificaron un 34% de reacciones cutáneas graves (NCI-CTC grado 3) y < 1% de reacciones cutáneas que ponen en peligro la vida (NCI-CTC grado 4). Si el paciente desarrolla reacciones dermatológicas de grado 3 (CTCAE v 4.0) o superior, o que se consideran intolerables, se recomienda el siguiente ajuste de dosis:

En los ensayos clínicos, tras el desarrollo de reacciones dermatológicas severas (incluida la estomatitis), se notificaron casos de complicaciones infecciosas que incluyeron sepsis y fascitis necrotizante, que en raras ocasiones provocaron la muerte, y abscesos locales que requirieron incisión y drenaje. En aquellos pacientes que presenten reacciones dermatológicas severas o toxicidad del tejido blando o cuyas reacciones empeoren mientras reciben VECTIBIX, se debe monitorizar la aparición de secuelas inflamatorias o infecciosas (incluyendo celulitis y fascitis necrotizante) y se deberá iniciar el tratamiento adecuado con rapidez. Se han observado complicaciones infecciosas con desenlace mortal y que ponen en peligro la vida incluyendo fascitis necrotizante y sepsis en pacientes tratados con VECTIBIX. Casos raros de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica han sido reportados en pacientes tratados con VECTIBIX en la etapa de post-comercialización. En caso de toxicidad dermatológica o del tejido blando asociado con complicaciones inflamatorias o infecciosas severas o que pongan en peligro la vida, el tratamiento con VECTIBIX debe interrumpirse o discontinuarse.

El tratamiento de las reacciones dermatológicas se debe basar en la severidad y puede incluir una crema hidratante, protector solar (FPS > 15 UVA y UVB), y pomada tópica con esteroides (concentración de hidrocortisona no superior al 1%) aplicada en las zonas afectadas, y/o antibióticos orales. Se recomienda también que los pacientes que presenten erupciones/toxicidades dermatológicas utilicen pantallas de protección solar y sombreros, y que limiten su exposición al sol, ya que la luz solar puede exacerbar las reacciones cutáneas que pudieran ocurrir.

El tratamiento proactivo de la piel con crema hidratante, protector solar (FPS > 15 UVA y UVB), pomada tópica con esteroides (concentración de hidrocortisona no superior al 1%) y un antibiótico oral (p.ej., doxiciclina) puede ser beneficioso en el manejo de las reacciones dermatológicas. Debería recomendarse a los pacientes que se apliquen todas las mañanas crema hidratante y protector solar en la cara, manos, pies, cuello, espalda y pecho durante el tratamiento, y aplicar todas las noches los esteroides tópicos en la cara, manos, pies, cuello, espalda y pecho durante el tratamiento.

Complicaciones pulmonares: Los pacientes con antecedentes o evidencia de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar fueron excluidos de los ensayos clínicos. Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), fatales y no fatales, principalmente en la población japonesa. En el caso de un inicio agudo o un empeoramiento de los síntomas pulmonares, se debe interrumpir el tratamiento con VECTIBIX y realizar una rápida evaluación de esos síntomas. Si se diagnostica EPI, se debe interrumpir permanentemente el tratamiento con VECTIBIX y se debe tratar al paciente de forma adecuada. En pacientes con antecedentes de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar, se debe considerar cuidadosamente el beneficio del tratamiento con Panitumumab frente al riesgo de complicaciones pulmonares.

Alteraciones electrolíticas: En algunos pacientes se han observado descensos progresivos en los niveles de magnesio sérico conduciendo a hipomagnesemia grave (grado 4). Los pacientes deben ser monitorizados periódicamente para detectar la aparición de hipomagnesemia e hipocalcemia asociada antes de iniciar el tratamiento con VECTIBIX, y luego periódicamente y hasta ocho semanas después de su finalización. Se recomienda la reposición de magnesio, si resulta apropiado. También se han observado otras alteraciones electrolíticas, incluyendo hipopotasemia. Asimismo, se recomienda, la monitorización como se describe previamente y la reposición de estos electrolitos si fuera necesario.

Reacciones relacionadas con la infusión: En ensayos clínicos en monoterapia y en combinación en CCRm (n = 2.588), las reacciones relacionadas con la infusión (que tienen lugar dentro de las 24 horas tras la infusión) se notificaron en aproximadamente el 4% de los pacientes tratados con VECTIBIX, de los cuales en < 1% fueron severos (NCI-CTC grado 3 y grado 4).

Durante la fase post-comercialización, se han notificado reacciones serias relacionadas con la infusión, que incluyeron, en raras ocasiones, notificaciones fatales. Si se produce una reacción severa o que ponga en peligro la vida durante la infusión o en cualquier momento tras la infusión [p. ej., presencia de broncoespasmo, angioedema, hipotensión, necesidad de tratamiento parenteral, o anafilaxia] la administración de VECTIBIX debe inte-rrumpirse de forma permanente.

En pacientes en los que se produzca una reacción relacionada con la infusión de leve a moderada (CTCAE v 4.0 grados 1 y 2) se deberá reducir el ritmo de la infusión durante la duración de la misma. Se recomienda mantener este ritmo de infusión bajo durante todas las infusiones posteriores.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad que ocurrieron tras más de 24 horas desde la infusión, incluido un caso fatal debido a un angioedema que ocurrió tras más de 24 horas desde la infusión. Los pacientes deben ser informados de la posibilidad de aparición tardía de esta reacción y se les debe indicar que contacten con su médico si aparecen síntomas de una reacción de hipersensibilidad.

Insuficiencia renal aguda: Se ha observado insuficiencia renal aguda en pacientes que desarrollan diarrea severa y deshidratación. Se debe instruir a los pacientes que experimenten diarrea severa para que consulten a un profesional de la salud con urgencia.

VECTIBIX en combinación con quimioterapia que contenga Irinotecan, 5-Fluorouracilo en bolo y Lucovorina (IFL). En los pacientes que recibieron VECTIBIX en combinación con un régimen de IFL [5-Fluorouracilo (500 mg/m2) en bolo, Leucovorina (20 mg/m2) e Irinotecan (125 mg/m2)] hubo una mayor incidencia de diarrea severa (ver sección 3.8). Por tanto, se debe evitar la administración de VECTIBIX en combinación con IFL.

Vectibix en combinación con Bevacizumab y regímenes de quimioterapia: En un ensayo multicéntrico, abierto, aleatorizado y que incluyó 1.053 pacientes, se evaluó la eficacia de Bevacizumab y regímenes de quimioterapia que contenían Oxaliplatino o Irinotecan cuando se administraron con o sin VECTIBIX en el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico. Se observó una reducción del tiempo de sobrevida libre de progresión y un aumento de las muertes en pacientes que recibían VECTIBIX en combinación con Bevacizumab y quimioterapia. En los grupos de tratamiento que utilizaban VECTIBIX en combinación con Bevacizumab y quimioterapia también se observó una mayor frecuencia de embolia pulmonar, infecciones (predominantemente de origen dermatológico), diarrea, alteraciones electrolíticas, náuseas, vómitos y deshidratación. Un análisis adicional de los datos de eficacia en función del estado de KRAS no identificó un subgrupo de pacientes que se vieron beneficiados con VECTIBIX en combinación con quimioterapia que contenía Oxaliplatino o Irinotecan y Bevacizumab. Se observó una tendencia hacia una peor sobrevida con VECTIBIX en el subgrupo de KRAS no mutado (wild-type) del grupo de Bevacizumab y Oxaliplatino y se observó una tendencia hacia una peor sobrevida con VECTIBIX en el grupo de Bevacizumab e Irinotecan independientemente del estado mutacional de KRAS. Por lo tanto, VECTIBIX no debe administrarse en combinación con quimioterapia que contenga Bevacizumab.

VECTIBIX en combinación con quimioterapia que contenga Oxaliplatino en pacientes con CCRm con RAS mutado o en los que el estado de RAS en el tumor se desconoce. La combinación de VECTIBIX con quimioterapia que contenga Oxaliplatino está contraindicada en pacientes con CCRm con RAS mutado o en los que el estado de RAS en CCRm sea desconocido.

En el análisis primario de un ensayo (n = 1.183, 656 pacientes con tumores con KRAS no mutado (exón 2) y 440 pacientes con tumores con KRAS mutado) que evaluaba Panitumumab en combinación con 5-fluoracilo, Lucovorina y Oxaliplatino (FOLFOX) infusional comparado con FOLFOX solo como tratamiento en primera línea para CCRm, se observó una disminución en la sobrevida libre de progresión (SLP) y en el tiempo de sobrevida global (SG) en los pacientes con tumores con KRAS mutado que recibieron Panitumumab y FOLFOX (n = 221) frente a FOLFOX solo (n = 219).

Un análisis predefinido, retrospectivo de un subgrupo de 641 pacientes de los 656 pacientes con tumores con KRAS no mutado (exón 2) identificó mutaciones adicionales de RAS (KRAS [exones 3 y 4] o NRAS exones 2, 3, 4]) en 16 % (n = 108) de los pacientes. Se observó una reducción de la SLP y la SG en pacientes con tumores con mutaciones de RAS que recibieron Panitumumab y FOLFOX (n = 51) frente a FOLFOX solo (n = 57).

La determinación del estado mutacional de RAS se debe realizar en un laboratorio reconocido utilizando un método analítico validado.

Toxicidades oculares: En la etapa post-comercialización se han notificado, en raras ocasiones, casos serios de queratitis y queratitis ulcerativa. Los pacientes que presenten signos y síntomas agudos o empeoramiento de los mismos, que sugieran queratitis: inflamación ocular, lagrimeo, sensibilidad a la luz, visión borrosa, dolor ocular y/o ojos rojos deben ser remitidos inmediatamente a un especialista en oftalmología.

Si se confirma el diagnóstico de queratitis ulcerosa, debe interrumpirse o suspenderse el tratamiento con VECTIBIX. Si se diagnostica queratitis, deben considerarse los beneficios y riesgos de continuar con el tratamiento.

VECTIBIX debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de queratitis, queratitis ulcerativa o xeroftalmia severa. El uso de lentes de contacto también es un factor de riesgo para la queratitis y las úlceras. Pacientes con estado funcional ECOG 2 tratados con Vectibix en combinación con quimioterapia: En los pacientes con un estado funcional ECOG 2, se recomienda evaluar el beneficio-riesgo antes de iniciar el tratamiento con VECTIBIX en combinación con quimioterapia para el tratamiento del CCRm. No se ha documentado un balance beneficio-riesgo positivo en pacientes con un estado funcional ECOG 2.

Pacientes de edad avanzada: No se observaron diferencias generales en cuanto a la seguridad o la eficacia en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años de edad) tratados con VECTIBIX como monoterapia. Sin embargo, se notificaron un mayor número de acontecimientos adversos serios en pacientes de edad avanzada tratados con VECTIBIX en combinación con quimioterapia con FOLFIRI o FOLFOX en comparación con quimioterapia sola.Otras precauciones: Este medicamento contiene 0,150 mmoles de sodio (que equivalen a 3,45 mg de sodio) por ml de concentrado, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas controladas en sodio.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo: No existen datos adecuados sobre la utilización de VECTIBIX en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 4.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. El EGFR está implicado en el control del desarrollo prenatal y puede ser esencial para una adecuada organogénesis, proliferación y diferenciación del embrión en desarrollo. Por lo tanto, VECTIBIX puede ser potencialmente dañino para el feto si se administra a mujeres embarazadas.

Se sabe que la IgG humana atraviesa la barrera placentaria y por tanto, Panitumumab puede pasar de la madre al feto en desarrollo. Las mujeres en edad fértil deben usar las medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento con VECTIBIX y durante los dos meses posteriores a la última dosis. Si se utiliza VECTIBIX durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras recibe este medicamento, se le debe advertir del posible riesgo de aborto y de los riesgos para el feto.

Lactancia: Se desconoce si Panitumumab se excreta en la leche humana. Puesto que la IgG humana se secreta en la leche humana, Panitumumab también podría secretarse. Se desconoce el potencial de absorción y el daño que produciría al niño tras su ingestión. Se recomienda que las mujeres interrumpan el amamantamiento durante el tratamiento con VECTIBIX y durante los dos meses posteriores a la última dosis.

Fertilidad: En los ensayos en animales se han observado efectos reversibles sobre el ciclo menstrual y una reducción en la fertilidad femenina en monos. Panitumumab puede afectar a la capacidad de una mujer para quedar embarazada.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y forma de administración: El tratamiento con VECTIBIX debe ser supervisado por un médico con experiencia en la utilización de tratamientos anticancerosos. Antes de iniciar el tratamiento con VECTIBIX es necesario comprobar el estado de RAS (KRAS & NRAS) no mutado (wild-type). El estado mutacional debe ser determinado por un laboratorio con experiencia en el uso métodos de analíticos validados para la detección de las mutaciones de KRAS (exones 2, 3 y 4) y NRAS (exones 2, 3 y 4).

Posología: La dosis recomendada de VECTIBIX es de 6 mg/kg de peso corporal, administrada una vez cada dos semanas. Antes de la infusión, VECTIBIX debe diluirse en una solución inyectable de Cloruro de Sodio 9 mg/ml (0,9%) hasta obtener una concentración final que no exceda los 10 mg/ml.

En casos de reacciones dermatológicas graves (grado ≥ 3) puede resultar necesario modificar la dosis de VECTIBIX.

Poblaciones especiales: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de VECTIBIX en pacientes con insuficiencia renal o hepática. No se dispone de datos clínicos que avalen el ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica: No hay un uso relevante de VECTIBIX en población pediátrica en la indicación de tratamiento de cáncer colorrectal.

Forma de administración: VECTIBIX se debe administrar como infusión intravenosa mediante una bomba de infusión a través de una vía periférica o de un catéter permanente y utilizando un filtro de baja fijación a proteínas de 0,2 ó 0,22 micrómetros dispuesto en línea. El tiempo de infusión recomendado es de aproximadamente 60 minutos. Si se tolera la primera infusión, las infusiones posteriores pueden administrarse de 30 a 60 minutos. Las dosis superiores a 1.000 mg se deben infundir durante aproximadamente 90 minutos.

La vía de infusión debe limpiarse con solución de cloruro de sodio antes y después de la administración de VECTIBIX para evitar la mezcla con otros medicamentos o soluciones intravenosas.

En casos de reacciones relacionadas con la infusión puede ser necesario reducir la tasa de infusión de VECTIBIX. VECTIBIX no debe administrarse en forma de inyección intravenosa directa o en bolo.

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración.

SOBREDOSIS:

En los ensayos clínicos se han utilizado dosis de hasta 9 mg/kg. Se han notificado casos de sobredosis cuando se administraron dosis de aproximadamente el doble de la dosis terapéutica recomendada (12 mg/kg). Los eventos adversos observados incluyeron toxicidad cutánea, dia-rrea, deshidratación y fatiga y fueron consistentes con el perfil de seguridad a la dosis recomendada.