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Bandera Ecuador
VARGATEF Cápsula blanda
Marca

VARGATEF

Sustancias

NINTEDANIB

Forma Famacéutica y Formulación

Cápsula blanda

Presentación

Cápsulas, 100 Y 150 Miligramos

COMPOSICIÓN

VARGATEF 100 mg, cápsulas blandas

1 cápsula contiene 100 mg de nintedanib (= base libre) correspondiente a 120,4 mg de 1H-Indol-6-ácido carboxílico, 2,3-dihidro-3-[[[4-[metil[(4-metil-1-piperazinil)acetil] amino]fenil] amino]fenilmetilen]-2-oxo-, metil éster, (3Z)-, etanosulfonato (1:1) (= nintedanib esilato).

VARGATEF 150 mg, cápsulas blandas

1 cápsula contiene 150 mg de nintedanib (= base libre) correspondiente a 180,6 mg de 1H-Indol-6-ácido carboxílico, 2,3-dihidro-3-[[[4-[metil[(4-metil-1-piperazinil)acetil] amino]fenil]amino]fenilmetilen]-2-oxo-, metil éster, (3Z)-, etanosulfonato (1:1) (= nintedanib esilato).

Excipientes

Relleno de la cápsula: Triglicéridos de cadena media, grasa dura, lecitina de soja (E322)

Recubrimiento de la cápsula: Gelatina, glicerol al 85%, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro rojo (E172), óxido de hierro amarillo (E172), tinta de color negro (Opacode®)

Tinta de color negro: recubrimiento para laqueado, óxido de hierro negro (E172), propilenglicol (E1520)

INDICACIONES

VARGATEF está indicado en combinación con docetaxel para el tratamiento de los pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas (non-small cell lung cancer, NSCLC) localmente avanzado, metastásico o recurrente con histología tumoral de adenocarcinoma tras la quimioterapia de primera línea.

VARGATEF está indicado para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y para reducir la velocidad de progresión de la enfermedad.

FARMACOCINÉTICA

La farmacocinética de nintedanib puede considerarse lineal en relación con el tiempo (es decir, los datos de las dosis únicas pueden extrapolarse a datos de dosis múltiples). La acumulación observada tras la administración de dosis múltiples fue de 1,04 veces para la Cmáx y de 1,38 veces para el AUCτ. Las concentraciones valle de nintedanib se mantuvieron estables durante más de un año.

Absorción

Nintedanib alcanzó las concentraciones plasmáticas máximas aproximadamente 2 - 4 horas después de la administración por vía oral como cápsulas de gelatina blanda en estado posprandial (rango: 0,5 - 8 horas). La biodisponibilidad absoluta de una dosis de 100 mg fue 4,69% (IC 90%: 3,615 - 6,078) en voluntarios sanos. La absorción y la biodisponibilidad se ven reducidas por los efectos de los transportadores y por un grado sustancial de metabolismo de primer paso.

La proporcionalidad a la dosis se demostró a través del incremento de la exposición a nintedanib (rango de dosis de 50 - 450 mg una vez al día y de 150 - 300 mg dos veces al día). Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio dinámico se lograron dentro de un lapso de administración de una semana como máximo.

Tras la ingesta de alimentos, la exposición a nintedanib se incrementó aproximadamente un 20% en comparación con la administración en ayunas (IC: 95,3 - 152,5%) y la absorción fue más lenta (mediana de tmáx; en ayunas: 2,00 horas; en estado posprandial: 3,98 h).

Distribución

Nintedanib sigue una cinética de disposición como mínimo bifásica. Tras la infusión intravenosa, se observó un importante volumen de distribución (Vss: 1050 L, 45,0% gCV).

El grado de unión a las proteínas de nintedanib observado in vitro en el plasma humano fue elevado, con una fracción ligada del 97,8%. Se considera que la albúmina sérica es la principal proteína de unión. Nintedanib se distribuye preferentemente en el plasma, con una relación sangre: plasma de 0,869.

Metabolismo

La reacción metabólica prevalente en el caso de nintedanib es la escisión hidrolítica por esterasas, que conduce a la formación de la fracción ácido libre BIBF 1202. BIBF 1202 luego es glucuronizado por las enzimas UGT (a saber, UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 y UGT 1A10) con la consecuente transformación en el BIBF 1202 glucurónido.

Sólo un grado mínimo de la biotransformación de nintedanib estuvo relacionada con las vías del CYP, siendo CYP 3A4 la enzima predominante en dicho proceso. El principal metabolito dependiente de CYP no pudo ser detectado en el plasma en el estudio de absorción, distribución, metabolismo y eliminación (ADME) en humanos. In vitro, el metabolismo dependiente de CYP representó aproximadamente un 5% en comparación con alrededor de un 25% en el caso de la escisión de ésteres.

En relación a oncología

En los experimentos in vivo preclínicos, BIBF 1202 no evidenció eficacia a pesar de su actividad en los receptores que son el blanco de acción del fármaco.

Para ambas indicaciones

Eliminación

La depuración plasmática total tras la administración por infusión intravenosa fue elevada (CL: 1390 ml/min, 28,8% gCV). La eliminación urinaria del principio activo inalterado dentro de las 48 horas fue de aproximadamente el 0,05% de la dosis (gCV 31,5%) tras la administración por vía oral, y de aproximadamente el 1,4% de la dosis (gCV 24,2%) tras la administración por vía intravenosa; la depuración renal fue 20 ml/min (gCV 32,6%). La principal vía de eliminación de la radioactividad relacionada con el fármaco tras la administración por vía oral de [14C] nintedanib fue la excreción fecal/biliar (93,4% de la dosis, gCV 2,61%). La contribución de la eliminación renal a la depuración total fue baja (0,649% de la dosis, gCV 26,3%). La recuperación total se consideró completa (superior al 90%) dentro de los 4 días subsiguientes a la administración. La vida media terminal de nintedanib fue de entre 10 y 15 h (gCV% aprox. 50%).

Relación exposición-respuesta

En relación a oncología:

En los análisis exploratorios de la relación farmacocinética-eventos adversos, una mayor exposición a nintedanib tendió a estar asociada con elevaciones en las enzimas hepáticas, pero no con eventos adversos gastrointestinales.

No se efectuaron análisis de farmacocinética-eficacia para los criterios de valoración clínicos. El análisis de regresión logística reveló una asociación estadísticamente significativa entre la exposición a nintedanib y la respuesta de DCE-MRI.

Fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

Los análisis de exposición-respuesta indicaron una relación pseudo Emáx entre la exposición en el rango observado en la Fase II y III y la tasa de descenso anual de la CVF con un EC50 de alrededor de 3-5 ng/ml (errores estándar relativos: 54-67%).

En lo que respecta a la seguridad, aparentemente hubo una relación débil entre la exposición plasmática a nintedanib y las elevaciones de los niveles de ALT y/o AST. La dosis real administrada podría ser un mejor predictor del riesgo de desarrollar diarrea de cualquier intensidad, incluso aunque no se pueda descartar la exposición plasmática como un factor de riesgo determinante (véase la sección Advertencias y precauciones especiales).

Para ambas indicaciones

Factores intrínsecos y extrínsecos; Poblaciones especiales

Las propiedades farmacocinéticas de nintedanib fueron similares en los voluntarios sanos, en los pacientes con FPI y en los pacientes oncológicos. Sobre la base de los resultados de los análisis de farmacocinética poblacional y las investigaciones descriptivas, la exposición a nintedanib no se vio influenciada por el sexo (con corrección para peso corporal), la existencia de un deterioro renal leve o moderado (estimado sobre la base de la depuración de creatinina), la presencia de metástasis hepáticas, el puntaje de estado funcional ECOG, el consumo de alcohol ni el genotipo de P-gp. Los análisis de farmacocinética poblacional indicaron efectos moderados sobre la exposición a nintedanib dependientes de la edad, el peso corporal y la raza (véase a continuación). Sobre la base de la elevada variabilidad entre individuos de la exposición que se observó en los estudios clínicos, estos efectos no se consideran clínicamente relevantes. (véase la sección Advertencias y precauciones especiales).

Edad

La exposición a nintedanib se incrementó en forma lineal en función de la edad. Los valores de AUCτ,ss evidenciaron una reducción del 16% para un paciente de 45 años de edad (percentilo 5) y se incrementaron a razón de un 13% para un paciente de 76 años de edad (percentilo 95) respecto de un paciente con una mediana de edad de 62 años. El rango de edad cubierto por el análisis fue de 29 a 85 años; aproximadamente el 5% de la población fue mayor de 75 años.

No se han efectuado estudios en poblaciones pediátricas.

Peso corporal

Se observó una correlación inversa entre el peso corporal y la exposición a nintedanib. Los valores de AUCτ,ss se incrementaron a razón de un 25% para un paciente de 50 kg (percentilo 5) y se redujeron a razón de un 19% para un paciente de 100 kg (percentilo 95) respecto de un paciente con una mediana de peso de 71,5 kg.

Raza

La exposición media de la población a nintedanib fue 33 - 50% más alta en los pacientes procedentes de China, Taiwán e India y un 16% más alta en los pacientes japoneses, en tanto que fue 16 - 22% más baja en los pacientes de Corea, en comparación con los caucásicos (con corrección para peso corporal).

Los datos obtenidos a partir de sujetos de raza negra fueron muy limitados, pero se ubicaron dentro del mismo rango que aquellos de los sujetos caucásicos.

Insuficiencia hepática

En un estudio específico de dosis única de fase I en el que se tomó como blanco a sujetos sanos, la exposición a nintedanib, considerando tanto la Cmáx como el AUC, fue 2,2 veces mayor en voluntarios con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A; IC 90% de la Cmáx: 1,3 - 3,7; IC 90% del AUC: 1,2 - 3,8 respectivamente). En voluntarios con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B), la exposición fue 7,6 veces mayor en términos de la Cmáx (IC 90%: 4,4 - 13,2) y 8,7 veces mayor en términos del AUC (IC 90%: 5,7 - 13,1), respectivamente, en comparación con pacientes sanos. No se estudiaron sujetos con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C).

Fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

Tratamiento concomitante con pirfenidona

Se estudió el tratamiento concomitante de nintedanib con pirfenidona en un estudio exclusivo de farmacocinética realizado en pacientes con FPI. El grupo 1 recibió una única dosis de 150 mg de nintedanib antes y después del ajuste ascendente de la dosis a 801 mg de pirfenidona tres veces al día en estado de equilibrio dinámico. El grupo 2 recibió tratamiento con 801 mg de pirfenidona tres veces al día en estado de equilibrio dinámico y se realizó una determinación del perfil farmacocinético antes y después de, al menos, 7 días de tratamiento concomitante con 150 mg de nintedanib dos veces al día. En el grupo 1, las proporciones ajustadas de la media geométrica (intervalo de confianza (IC) del 90%) fueron 93% (57% - 151%) y 96% (70% - 131%) para la Cmáx y AUC0-tz de nintedanib, respectivamente (n=12). En el grupo 2, las proporciones ajustadas de la media geométrica (IC del 90%) fueron 97% (86% - 110%) y 95% (86% - 106%) para la Cmáx,ss y AUCτ,ss de pirfenidona, respectivamente (n=12).

En base a estos resultados, no hay evidencia de la existencia de interacciones medicamentosas farmacocinéticas relevantes entre nintedanib y pirfenidona cuando estos fármacos se administran como tratamiento combinado.

Para ambas indicaciones

Potencial de interacciones medicamentosas

Metabolismo

No es dable esperar que se produzcan interacciones medicamentosas entre nintedanib y los sustratos del CYP, los inhibidores del CYP o los inductores del CYP, ya que nintedanib, BIBF 1202 y el glucurónido BIBF 1202 no evidenciaron efectos de inhibición ni de inducción de las enzimas del CYP en los ensayos preclínicos y nintedanib no fue metabolizado en un grado relevante por las enzimas del CYP.

Transporte

Nintedanib es un sustrato de la P-gp. Para el potencial de interacción de nintedanib con este transportador, véase la sección Interacciones. Se ha comprobado que nintedanib no es un sustrato ni un inhibidor de OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 o MRP-2 in vitro. Nintedanib tampoco fue un sustrato de la proteína de resistencia al cáncer de mama (breast cancer resistance protein, BCRP). Sólo se observó un débil potencial inhibidor sobre OCT-1, BCRP y P-gp in vitro, el cual se considera de escasa relevancia clínica. Lo mismo aplica a nintedanib en cuanto a ser un sustrato de OCT-1.


PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Para ambas indicaciones

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos - Inhibidores de la proteína cinasa de tirosina

Código ATC: L01XE31

Mecanismo de acción

En relación a oncología:

Nintedanib es un triple inhibidor de la angiocinasa que actúa bloqueando la actividad de la cinasa de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (vascular endothelial growth factor receptors; VEGFR 1-3), los receptores de factor de crecimiento derivado de plaquetas (platelet-derived growth factor receptors, PDGFR α y ß) y los receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (fibroblast growth factor receptors; FGFR 1-3). Nintedanib se une competitivamente al sitio de unión a la adenosina trifosfato (ATP) de estos receptores y bloquea la señalización intracelular que es crucial para la proliferación y la supervivencia de las células endoteliales y perivasculares (pericitos y células de la musculatura lisa vascular). También resultan inhibidas la proteína cinasa de tirosina pseudo Fms (Flt) 3, la proteína cinasa de tirosina específica de linfocitos (Lck) y la proteína cinasa de tirosina del proto oncogén Src (Src).

Fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

Nintedanib es un inhibidor de la cinasa de tirosina de molécula pequeña cuya acción comprende los receptores de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) α y β, los receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) 1-3 y los receptores de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) 1-3. Nintedanib se une competitivamente al sitio de unión a ATP de estos receptores y bloquea la señalización intracelular que es crucial para la proliferación, migración y transformación de los fibroblastos, que constituyen los mecanismos esenciales de la patología de la FPI. Además, nintedanib inhibe las cinasas Flt-3, Lck, Lyn y Src.

Efectos farmacodinámicos

En relación a oncología:

La angiogénesis tumoral es un factor esencial que contribuye al crecimiento tumoral, la progresión y la formación de metástasis, y es desencadenada principalmente por la liberación de factores proangiogénicos secretados por las células tumorales (es decir, VEGF y bFGF) para atraer a las células endoteliales y también perivasculares del huésped para promover el suministro de oxígeno y nutrientes a través del sistema vascular del huésped. En los modelos preclínicos de la enfermedad, nintedanib, como agente único, interfirió efectivamente con la formación y el mantenimiento del sistema vascular tumoral, lo que condujo a la inhibición del crecimiento tumoral y la estasis tumoral. En particular, el tratamiento de xenoinjertos tumorales con nintedanib condujo a una rápida reducción de la densidad microvascular del tumor, la cobertura vascular de los pericitos y la perfusión tumoral.

Las mediciones realizadas mediante resonancia magnética dinámica con realce de contraste (dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI) indicaron un efecto antiangiogénico de nintedanib en los seres humanos. Dicho efecto no fue claramente dependiente de la dosis, pero la mayoría de las respuestas se observaron con dosis de ≥ 200 mg. El análisis de regresión logística reveló una asociación estadísticamente significativa del efecto antiangiogénico con la exposición a nintedanib. Los efectos detectados mediante DCE-MRI se observaron 24-48 h después de la primera toma del producto medicinal, y se mantuvieron o incluso se incrementaron luego del tratamiento continuado a lo largo de varias semanas. No se determinó ninguna correlación de la respuesta de DCE-MRI y la posterior reducción clínicamente significativa observada en el tamaño de la lesión objetivo, pero la respuesta de DCE-MRI estuvo asociada con la estabilización de la enfermedad.

Fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

La activación de las cascadas de señalización de FGFR y PDGFR tiene una participación crucial en la proliferación y la migración de los fibroblastos/miofibroblastos pulmonares, las células características y distintivas de la patología de la fibrosis pulmonar idiopática. El potencial impacto de la inhibición del VEGFR sobre la patología de la FPI no ha sido dilucidado por completo. Se cree que, a nivel molecular, nintedanib inhibe las cascadas de señalización de FGFR y de PDGFR que median la proliferación y migración de fibroblastos pulmonares mediante la unión al sitio de unión de adenosina trifosfato (ATP) del dominio de cinasa intracelular del receptor, e interfiere así con la activación cruzada a través de la autofosforilación de los homodímeros de los receptores. In vitro, los receptores objetivo son inhibidos por nintedanib en bajas concentraciones nanomolares. En fibroblastos pulmonares humanos de pacientes con FPI, nintedanib inhibió la proliferación celular estimulada por PDGF, FGF y VEGF con valores de EC50 de 11 nmol/l, 5,5 nmol/l y menos de 1 nmol/l, respectivamente. En concentraciones de entre 100 y 1000 nmol/l, nintedanib también inhibió la migración de fibroblastos estimulada por PDGF, FGF y VEGF y la transformación de fibroblastos en miofibroblastos inducida por TGF-ß2. Además, se cree que la actividad antiinflamatoria de nintedanib limita la estimulación fibrótica mediante la reducción de mediadores profibróticos como IL-1β e IL-6. Hasta el momento no queda claro cuál es la contribución de la actividad antiangiogénica de nintedanib a su mecanismo de acción en las enfermedades pulmonares fibróticas. En los estudios in vivo, se ha comprobado que nintedanib ejerce una potente actividad antifibrótica y antiinflamatoria.

Para ambas indicaciones

CONTRAINDICACIONES

VARGATEF está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a nintedanib, al maní o a la soja o a cualquiera de sus excipientes.

VARGATEF contiene lecitina de soja. Si usted es alérgico al maní o a la soja, no utilice esta especialidad farmacéutica.

VARGATEF está contraindicado durante el embarazo (véanse las secciones Fertilidad, embarazo y lactancia y Toxicología).

En relación a oncología: Para obtener información sobre las contraindicaciones de docetaxel, sírvase consultar la información del producto correspondiente de docetaxel.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria

No se han llevado a cabo estudios de los efectos de este fármaco sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

Debe indicarse a los pacientes que deben tener precaución al conducir vehículos u operar maquinaria durante el tratamiento con VARGATEF.

EFECTOS SECUNDARIOS

Resumen del perfil de seguridad

Para ambas indicaciones

Para el manejo de las reacciones adversas seleccionadas, sírvase ver también la sección Advertencias y precauciones especiales.

En relación a oncología

Los datos de seguridad que se brindan a continuación están basados en un estudio global, doble ciego, aleatorizado, pivote, de fase 3, el estudio 1199.13 (LUME-Lung 1), en el cual se comparó el tratamiento con nintedanib más docetaxel frente a un placebo más docetaxel en pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico o recurrente tras la quimioterapia de primera línea y también se basan en los datos observados durante el periodo posterior a la comercialización. Las reacciones adversas específicas de nintedanib informadas con mayor frecuencia fueron diarrea, elevación de los valores de las enzimas hepáticas (ALT y AST) y vómitos. En la Tabla 3 se brinda un resumen de las reacciones adversas, ordenadas por Clasificación por sistema y órgano (System Organ Class, SOC).

Tabla 3 . Resumen de reacciones adversas (oncología)

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

Vómitos

Náuseas

Dolor abdominal

Perforación2

Pancreatitis3

Trastornos hepatobiliares

Lesión hepática producida por medicamentos

Elevación de las enzimas hepáticas

• Alanina aminotransferasa (ALT)

• Aspartato aminotransferasa (AST)

• Fosfatasa alcalina (ALKP)

• Gamma glutamiltransferasa (GGT)

Hiperbilirrubinemia

Trastornos vasculares

Hipertensión

Tromboembolia venosa

Sangrado2

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia1

Trombocitopenia

Infecciones e infestaciones

Septicemia1

Neutropenia febril1

Abscesos

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Disminución del apetito

Deshidratación

Desequilibrio electrolítico

Descenso de peso

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía periférica1

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Mucositis1, incl. estomatitis

Erupción cutánea

1 Sírvase consultar también la información del producto de docetaxel.

2 La frecuencia no resultó incrementada en los pacientes tratados con nintedanib más docetaxel en comparación con placebo más docetaxel.

3 Se han informado eventos de pancreatitis en pacientes que toman nintedanib para el tratamiento de la FPI y NSCLC. La mayoría de estos eventos se informó en los pacientes tratados por la indicación FPI.

Fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

Nintedanib ha sido estudiado en estudios clínicos realizados en 1529 pacientes con Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI). Los datos de seguridad que se brindan a continuación están basados en los dos estudios aleatorizados, de diseño doble ciego, controlados con placebo, de fase 3 realizados en 1061 pacientes, en los que se comparó el tratamiento con nintedanib 150 mg dos veces al día frente a un placebo durante 52 semanas (INPULSIS-1 e INPULSIS-2) y también se basan en los datos observados durante el periodo posterior a la comercialización.

Los eventos adversos asociados con el uso de nintedanib que fueron informados con mayor frecuencia fueron diarrea, náuseas y vómitos, dolor abdominal, disminución del apetito, descenso de peso y elevación de las enzimas hepáticas.

Tabla 4. Resumen de reacciones adversas
(Fibrosis pulmonar idiopática (FPI))

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

Vómitos

Náuseas

Dolor abdominal

Pancreatitis

Trastornos hepatobiliares

Lesión hepática producida por medicamentos

Elevación de las enzimas hepáticas

• Elevación de la alanina aminotransferasa (ALT)

• Elevación de la aspartato aminotransferasa (AST)

• Elevación de la fosfatasa alcalina en sangre (ALKP)

• Elevación de la gamma glutamiltransferasa (GGT)

Hiperbilirrubinemia

Trastornos vasculares

Hipertensión

Hemorragia1,2

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Trombocitopenia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Disminución del apetito

Descenso de peso

1) El término representa un grupo de eventos que describen un concepto médico más amplio que una única afección o término preferente del MedDRA.

2) Los eventos hemorrágicos serios y no serios, algunos de los cuales resultaron mortales, se han observado en el periodo posterior a la comercialización.

INTERACCIONES

Glicoproteína P (P-gp)

Nintedanib es un sustrato de la P-gp (véase la sección Farmacocinética). La coadministración con ketoconazol, un inhibidor potente de la P-gp, incrementó la exposición a nintedanib por un factor de 1,61 sobre la base del AUC y por un factor de 1,83 sobre la base de la Cmáx en un estudio de interacciones medicamentosas específico.

En un estudio de interacciones medicamentosas realizado con rifampicina, un potente inductor de la P-gp, la exposición a nintedanib se redujo a un 50,3% sobre la base del AUC y a un 60,3% sobre la base de la Cmáx ante la coadministración con rifampicina en comparación con la administración de nintedanib solo.

Si se coadministran junto con VARGATEF, los inhibidores potentes de la P-gp (p. ej., ketoconazol o eritromicina) pueden incrementar la exposición a nintedanib. En tales casos, debe implementarse un control estrecho de los pacientes a fin de determinar la tolerabilidad a nintedanib. El manejo de los efectos secundarios puede requerir la reducción de la dosis o bien la suspensión temporaria o definitiva del tratamiento con VARGATEF (véase la sección Posología y administración).

Los inductores potentes de la P-gp (p. ej., rifampicina, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan) pueden reducir la exposición a nintedanib. Debe considerarse la elección de otra medicación concomitante alternativa que tenga un potencial de inducción de la P-gp nulo o mínimo.

Alimentos

Se recomienda que VARGATEF se administre con alimentos (véase la sección Farmacocinética).

Enzimas del citocromo (CYP)

Sólo una pequeña parte de la biotransformación de nintedanib involucró las vías del CYP. Nintedanib y sus metabolitos, la fracción ácido libre BIBF 1202 y su glucurónido BIBF 1202 glucurónido, no inhibieron ni indujeron las enzimas del CYP en los estudios preclínicos (véase la sección Farmacocinética). Por lo tanto, se considera que la probabilidad de que se produzcan interacciones medicamentosas con nintedanib basadas en el metabolismo del CYP es baja.

Coadministración con otros fármacos

No se exploró el potencial de interacciones de nintedanib con los anticonceptivos hormonales.

En relación a oncología: La coadministración de nintedanib junto con docetaxel (75 mg/m²) no alteró la farmacocinética de estos fármacos en ningún grado relevante.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES

Trastornos gastrointestinales

En relación a oncología:

• Diarrea

La diarrea fue el evento gastrointestinal informado con mayor frecuencia y se presentó en estrecha asociación temporal con la administración de docetaxel (véase la sección Efectos secundarios). En el estudio clínico LUME-Lung 1, la mayoría de los pacientes tuvieron diarrea de leve a moderada. El 6,3% de los pacientes tuvieron diarrea de grado ≥ 3 en el caso del tratamiento combinado en comparación con un 3,6% en los pacientes tratados con docetaxel solo. La diarrea debe tratarse ante la aparición de los primeros signos con hidratación adecuada y con productos medicinales antidiarreicos, p. ej., loperamida, y puede requerir la reducción de la dosis o la interrupción temporaria o definitiva del tratamiento con VARGATEF (véase la sección Posología y administración/Toma recomendada).

• Náuseas y vómitos

Las náuseas y los vómitos, en la mayoría de los casos de gravedad leve a moderada, fueron eventos adversos gastrointestinales informados con frecuencia (véase la sección Efectos secundarios). Si los síntomas persisten a pesar de la instauración de atención médica de soporte adecuada (incluyendo terapia antiemética), puede ser necesaria una reducción de la dosis o bien la interrupción temporaria o definitiva del tratamiento con VARGATEF (véase la sección Posología y administración/Toma recomendada).

En el caso de deshidratación, se requiere la administración de electrolitos y líquidos. Deben controlarse los niveles plasmáticos de electrolitos en el caso de producirse eventos adversos gastrointestinales relevantes.

Fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

• Diarrea

En los estudios INPULSIS, la diarrea fue el evento gastrointestinal más frecuente, y fue informado en el 62,4% versus el 18,4% de los pacientes tratados con VARGATEF y placebo, respectivamente (véase la sección Efectos secundarios). En la mayoría de los pacientes, el evento fue de intensidad leve a moderada y se produjo dentro de los primeros 3 meses de tratamiento. La diarrea condujo a una reducción de la dosis en el 10,7% de los pacientes y a la interrupción de nintedanib en el 4,4% de los pacientes.

La diarrea debe tratarse ante la aparición de los primeros síntomas con hidratación adecuada y con productos medicinales antidiarreicos, p. ej., loperamida, y puede requerir la interrupción del tratamiento. El tratamiento con VARGATEF podrá reanudarse en una dosis reducida (100 mg dos veces al día) o en la dosis completa (150 mg dos veces al día). En el caso de que persista un cuadro de diarrea grave a pesar del tratamiento sintomático, deberá interrumpirse el tratamiento con VARGATEF.

• Náuseas y vómitos

Las náuseas y los vómitos fueron eventos adversos informados con frecuencia (véase la sección Efectos secundarios). En la mayoría de los pacientes con náuseas y vómitos, el evento fue de intensidad leve a moderada. Las náuseas condujeron a la interrupción de nintedanib en el 2,0% de los pacientes. Los vómitos condujeron a la interrupción de este fármaco en el 0,8% de los pacientes.

Si los síntomas persisten a pesar de haberse instaurado un tratamiento de soporte adecuado (lo que incluye tratamiento antiemético), puede ser necesario implementar una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. El tratamiento podrá reanudarse en una dosis reducida (100 mg dos veces al día) o en la dosis completa (150 mg dos veces al día). Ante la presencia de síntomas graves que persistan, deberá interrumpirse el tratamiento con VARGATEF.

La diarrea y los vómitos pueden producir deshidratación y o desequilibrio electrolítico.

Neutropenia y septicemia

En relación a oncología:

Se observó una mayor frecuencia de neutropenia de grado CTCAE > 3 en los pacientes tratados con VARGATEF en combinación con docetaxel en comparación con los pacientes que recibieron tratamiento con docetaxel solo. Se han observado complicaciones posteriores de dicho cuadro, como septicemia o neutropenia febril.

Deben controlarse los recuentos hematológicos durante el tratamiento, en particular durante el tratamiento combinado con docetaxel. Debe efectuarse un control frecuente mediante hemogramas completos al comienzo de cada ciclo de tratamiento y alrededor del nadir en los pacientes que reciban tratamiento con nintedanib en combinación con docetaxel, y según esté clínicamente indicado tras la administración del último ciclo de la combinación.

Función hepática

Para ambas indicaciones

La seguridad y la eficacia de VARGATEF no han sido estudiadas en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) o grave (Child Pugh C). Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con VARGATEF en dichos pacientes.

Fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

Sobre la base de que existe una mayor exposición, es posible que los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A) corran más riesgos de sufrir eventos adversos. Los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A) deben tratarse con una dosis reducida de VARGATEF (véanse las secciones Posología y administración, Farmacocinética).

Se han observado casos de lesión hepática producida por medicamentos con el tratamiento con nintedanib. En el periodo posterior a la comercialización, se han informado casos serios y casos no serios de daño hepático causado por el medicamento, incluso daño hepático grave con desenlace mortal. La mayoría de los eventos hepáticos ocurren dentro de los primeros tres meses de tratamiento. Por lo tanto, deben determinarse los niveles de bilirrubina y transaminasas hepáticas al iniciarse el tratamiento con VARGATEF, a intervalos periódicos durante los primeros tres meses de tratamiento y luego a intervalos periódicos (p. ej., en cada visita del paciente) o según esté clínicamente indicado.

Las elevaciones de las enzimas hepáticas (ALT, AST, ALKP, gamma glutamiltransferasa (GGT)) y de los valores de bilirrubina fueron reversibles con la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento, en la mayoría de los casos.

En el caso de detectarse elevaciones de las transaminasas (AST o ALT) > 3 veces el límite normal superior (ULN), se recomienda la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con VARGATEF y el monitoreo estrecho del paciente. Una vez que las transaminasas hayan retornado a los valores basales, el tratamiento con VARGATEF podrá incrementarse nuevamente a la dosis completa (150 mg dos veces al día) o bien reiniciarse en una dosis reducida (100 mg dos veces al día), que luego podrá incrementarse hasta llegar a la dosis completa. (véase la sección Posología y administración/Toma recomendada). Si alguna de estas elevaciones en los parámetros de la función hepática estuviera asociada con signos o síntomas clínicos de lesión hepática, p. ej., ictericia, deberá interrumpirse en forma definitiva el tratamiento con VARGATEF. Deben investigarse las posibles causas alternativas de las elevaciones de las enzimas hepáticas.

Los pacientes con bajo peso corporal (< 65 kg), los de raza asiática y las mujeres tienen un mayor riesgo de elevaciones de las enzimas hepáticas.

La exposición a nintedanib se incrementó de manera lineal en función de la edad de los pacientes, lo que también puede dar lugar a un mayor riesgo de desarrollar elevaciones de las enzimas hepáticas (véase la sección Farmacocinética).

Se recomienda un monitoreo estrecho en los pacientes que presenten estos factores de riesgo.

Hemorragia

En relación a oncología:

La inhibición del VEGFR podría estar asociada con un mayor riesgo de sangrado. En el estudio clínico (LUME-Lung 1) con VARGATEF, la frecuencia de sangrado en ambos grupos de tratamiento resultó comparable. La epistaxis leve a moderada representó el evento hemorrágico más frecuente. No hubo desequilibrios en los sangrados respiratorios o mortales, y no se reportó ningún caso de sangrado intracerebral. La mayoría de los eventos hemorrágicos mortales estuvieron asociados con tumores.

En el periodo posterior a la comercialización, se han observado eventos hemorrágicos serios y no serios, algunos de los cuales resultaron mortales. En los pacientes que presentan eventos hemorrágicos de grado 3/4, deben evaluarse cuidadosamente los riesgos y beneficios de continuar el tratamiento con VARGATEF y puede considerarse la interrupción de VARGATEF. Si se reanuda el tratamiento con VARGATEF, se recomienda una dosis diaria reducida (véase la sección Posología y administración/Tabla 1).

Los pacientes con sangrado pulmonar reciente (> 2,5 ml sangre roja) y los pacientes con tumores de ubicación anatómica central con evidencia radiográfica de invasión local de grandes vasos sanguíneos o evidencia radiográfica de tumores necróticos o cavitarios han sido excluidos de los estudios clínicos. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con VARGATEF en dichos pacientes.

• Metástasis cerebrales

Metástasis cerebrales estables

No se observó ningún incremento de la frecuencia de sangrado cerebral en los pacientes con metástasis cerebrales adecuadamente tratadas previamente que habían estado estables durante ≥ 4 semanas antes del inicio del tratamiento con VARGATEF. No obstante ello, dichos pacientes deben ser sometidos a un estrecho control en pos de signos y síntomas de sangrado cerebral.

Metástasis cerebrales activas

Los pacientes con metástasis cerebrales activas fueron excluidos de los estudios clínicos, y no se recomienda el tratamiento con VARGATEF en dichos pacientes.

• Anticoagulación terapéutica

No existen datos disponibles en relación con los pacientes afectados por una predisposición hereditaria al sangrado o los pacientes que están recibiendo una dosis completa de tratamiento anticoagulante previo al inicio del tratamiento con VARGATEF. En los pacientes que están recibiendo un tratamiento crónico con dosis bajas de heparinas de bajo peso molecular o ácido acetilsalicílico, no se observó ningún incremento en la frecuencia de sangrado. Se permitió la continuación de la toma de VARGATEF en los pacientes que desarrollaron eventos tromboembólicos durante el tratamiento y que requirieron tratamiento anticoagulante, y no se observó una mayor frecuencia de eventos hemorrágicos en dichos pacientes. Los pacientes que estén recibiendo terapia concomitante con anticoagulantes, tales como warfarina o fenprocoumona, deben ser sometidos a controles regulares para detectar posibles cambios en los valores de tiempo de protrombina, o de RIN, o bien episodios de sangrado clínico.

Fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

La inhibición del VEGFR podría estar asociada con un mayor riesgo de sangrado. En los estudios INPULSIS con VARGATEF, la frecuencia de pacientes que tuvieron eventos adversos de sangrado fue ligeramente más alta en el grupo tratado con VARGATEF (10,3%) que en el grupo tratado con placebo (7,8%). La epistaxis no seria fue el evento hemorrágico más frecuente. Los eventos hemorrágicos serios se produjeron con frecuencias bajas y similares en los 2 grupos de tratamiento (placebo: 1,4%; VARGATEF: 1,3%). Los pacientes que tenían un riesgo conocido de sangrado, lo que incluye a los pacientes con una predisposición hereditaria al sangrado o los pacientes que estaban recibiendo una dosis completa de tratamiento anticoagulante, no fueron incluidos en los estudios INPULSIS. Por lo tanto, el tratamiento con VARGATEF en estos pacientes podrá implementarse únicamente en el caso de que el beneficio previsto supere el potencial riesgo implicado. En el periodo posterior a la comercialización, se han observado eventos hemorrágicos serios y no serios, algunos de los cuales resultaron mortales.

Eventos tromboembólicos arteriales

En relación a oncología:

La frecuencia de eventos tromboembólicos arteriales fue comparable entre los dos grupos de tratamiento en el estudio 1199.13, de fase 3 (LUME-Lung 1). Los pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular fueron excluidos de este estudio. No obstante ello, se observó una frecuencia incrementada de eventos tromboembólicos arteriales en los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI) tratados con monoterapia de nintedanib.

Fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

Los pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular fueron excluidos de los estudios INPULSIS. Los eventos tromboembólicos arteriales fueron eventos infrecuentes: se informaron en el 0,7% de los pacientes en el grupo tratado con placebo y en el 2,5% de los pacientes en el grupo de tratamiento con nintedanib.

Mientras que los eventos adversos que reflejan una cardiopatía isquémica estuvieron equilibrados entre el grupo tratado con nintedanib y el grupo tratado con placebo, hubo un mayor porcentaje de pacientes que tuvieron infartos de miocardio en el grupo que recibió tratamiento con nintedanib (1,6%) en comparación con el grupo que recibió placebo (0,5%).

Para ambas indicaciones

Debe tenerse precaución al tratar pacientes con riesgo cardiovascular incrementado, lo que incluye arteriopatía coronaria conocida. Debe considerarse la interrupción del tratamiento en los pacientes que desarrollen signos o síntomas de isquemia de miocardio aguda.

Tromboembolia venosa

En relación a oncología:

Los pacientes tratados con VARGATEF tienen un riesgo incrementado de desarrollar tromboembolia venosa, lo que incluye trombosis venosa profunda. Debe realizarse un control estrecho de estos pacientes en pos de la detección de posibles eventos tromboembólicos. VARGATEF debe ser interrumpido en los pacientes que tengan reacciones de tromboembolia venosa potencialmente mortales.

Fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

En los estudios INPULSIS, no se observó ningún riesgo incrementado de tromboembolia venosa en los pacientes tratados con nintedanib. Debido al mecanismo de acción de nintedanib, los pacientes podrían tener un mayor riesgo de padecer eventos tromboembólicos.

Perforaciones gastrointestinales

En relación a oncología:

La frecuencia de perforaciones gastrointestinales fue comparable entre los grupos de tratamiento en el estudio LUME-Lung 1. Debido al mecanismo de acción de nintedanib, los pacientes podrían tener un mayor riesgo de padecer eventos de perforación gastrointestinal. Debe tenerse especial cuidado al tratar a pacientes con una cirugía abdominal previa o antecedentes recientes de perforación de un órgano hueco. Por lo tanto, debe dejarse transcurrir un mínimo de 4 semanas luego de una cirugía mayor, lo que incluye una cirugía abdominal, antes de iniciar la administración de VARGATEF. El tratamiento con VARGATEF debe suspenderse definitivamente en los pacientes que desarrollen una perforación gastrointestinal.

Fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

En los estudios INPULSIS, no se observó ningún riesgo incrementado de perforación gastrointestinal en los pacientes tratados con nintedanib. Debido al mecanismo de acción de nintedanib, los pacientes podrían tener un mayor riesgo de padecer eventos de perforación gastrointestinal. Se han informado casos de perforaciones gastrointestinales en el periodo posterior a la comercialización. Debe tenerse especial cuidado al tratar a pacientes con una cirugía abdominal previa, antecedentes recientes de perforación de un órgano hueco, antecedentes de úlcera péptica, enfermedad diverticular o que estén recibiendo tratamiento concomitante con corticosteroides o AINE. Por lo tanto, debe dejarse transcurrir un mínimo de 4 semanas luego de una cirugía mayor, lo que incluye una cirugía abdominal, antes de iniciar la administración de VARGATEF. El tratamiento con VARGATEF debe suspenderse definitivamente en los pacientes que desarrollen una perforación gastrointestinal.

Para ambas indicaciones

Complicaciones de la cicatrización de las heridas

Sobre la base de su mecanismo de acción, nintedanib podría dificultar la normal cicatrización de las heridas. No se observó un aumento de la frecuencia de problemas de cicatrización de las heridas en los estudios clínicos. No se llevó a cabo ningún estudio específico en el que se investigara el efecto de nintedanib sobre la cicatrización de las heridas. Por lo tanto, el tratamiento con VARGATEF debe ser iniciado, o reanudado en el caso de haber sido suspendido por una intervención quirúrgica, tras la confirmación de una correcta cicatrización de las heridas sobre la base del criterio clínico.

Poblaciones especiales

En relación a oncología:

En el estudio 1199.13 (LUME-Lung 1), hubo una frecuencia más alta de eventos adversos serios en los pacientes tratados con nintedanib más docetaxel con un peso corporal de menos de 50 kg en comparación con los pacientes con un peso corporal ≥ 50 kg; sin embargo, el número de pacientes con un peso corporal inferior a 50 kg fue reducido. Por lo tanto, se recomienda un control estrecho en los pacientes cuyo peso corporal sea < 50 kg.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

En relación a oncología: El tratamiento con VARGATEF debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de terapias oncológicas.

Para obtener información sobre la posología, el modo de administración y las modificaciones de la dosis de docetaxel, sírvase consultar la información del producto correspondiente de docetaxel.

La dosis recomendada de VARGATEF es 200 mg en dos tomas diarias administradas con un intervalo de aproximadamente 12 horas entre sí, en los días 2 a 21 de un ciclo de tratamiento estándar de docetaxel de 21 días.

VARGATEF no debe ser administrado el mismo día de la administración de la quimioterapia de docetaxel (= día 1).

No debe excederse la dosis diaria máxima recomendada de 400 mg.

Fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

El tratamiento con VARGATEF debe ser iniciado por médicos con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la FPI.

La dosis recomendada de VARGATEF es 150 mg dos veces al día con un intervalo de aproximadamente 12 horas entre sí.

No debe excederse la dosis diaria máxima recomendada de 300 mg.

Para ambas indicaciones

Las cápsulas de VARGATEF deben tomarse por vía oral, preferentemente con alimentos; deben tragarse enteras con agua y no deben masticarse ni triturarse.

En el caso de omitirse una dosis, la administración debe reanudarse en el siguiente momento programado según la dosis recomendada. En el caso de omitirse una dosis, no debe administrarse una dosis adicional.

En relación a oncología

Tras la interrupción de docetaxel, los pacientes pueden continuar el tratamiento con VARGATEF mientras se observe un beneficio clínico o bien hasta que se produzca una toxicidad inaceptable.

Ajustes de la dosis

En relación a oncología:

Como medida inicial para el manejo de las reacciones adversas (véanse las Tabla 1 y 2), el tratamiento con VARGATEF debe suspenderse temporariamente hasta que la reacción adversa específica se haya resuelto a un nivel que permita la continuación del tratamiento (a grado 1 o al valor basal). El tratamiento con VARGATEF puede reanudarse en una dosis menor. Se recomienda realizar ajustes escalonados de la dosis a razón de 100 mg por día (es decir, una reducción de 50 mg por cada toma diaria) sobre la base del perfil individual de seguridad y tolerabilidad del paciente, según se describe en la Tabla 1 y en la Tabla 2.

En el caso de que la(s) reacción(es) adversa(s) persista(n), es decir, si el paciente no tolera el régimen de dos tomas diarias de 100 mg cada una, deberá interrumpirse definitivamente el tratamiento con VARGATEF.

En el caso de elevaciones específicas de la aspartato aminotransferasa (AST) / alanina aminotransferasa (ALT) a valores equivalentes a > 3 veces el límite normal superior (upper limit of normal, ULN) en combinación con un incremento de la bilirrubina total a ≥ 2 veces el ULN y un nivel de fosfatasa alcalina (ALKP) < 2 veces el ULN (véase la Tabla 2), debe suspenderse el tratamiento con VARGATEF. A menos que exista una causa alternativa confirmada, VARGATEF debe interrumpirse definitivamente (véase también la sección Advertencias y precauciones especiales).

Tabla 1. Ajustes de dosis recomendados para VARGATEF en caso de diarrea, vómitos y otras reacciones adversas no hematológicas o hematológicas, excepto elevaciones de las enzimas hepáticas (véase la Tabla 2)

Grado CTCAE* de las reacciones adversas

Ajuste de dosis

Diarrea igual a grado 2 durante más de 7 días consecutivos a pesar de la administración de tratamiento antidiarreico**

O BIEN

Diarrea > grado 3

a pesar de la administración de tratamiento antidiarreico**

Tras la interrupción del tratamiento y la recuperación a grado 1 o valor basal, reducción de la dosis de 200 mg dos veces al día a 150 mg dos veces al día y, en el caso de considerarse necesaria una segunda reducción de la dosis, de 150 mg dos veces al día a 100 mg dos veces al día.

Vómitos ** > grado 2

Y/O

Náuseas > grado 3

a pesar de la administración de tratamiento antiemético**

Otra reacción adversa hematológica o no hematológica > grado 3

* CTCAE: Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

** Véase también la sección Advertencias y precauciones especiales.

Tabla 2. Ajustes de dosis recomendados para VARGATEF en caso de elevaciones de AST y/o ALT y de la bilirrubina

Elevaciones de la AST / ALT y de la bilirrubina

Ajuste de dosis

Elevación de los valores de AST y/o ALT a > 2,5 veces el ULN en combinación con elevación de la bilirrubina total a ≥ 1,5 veces el ULN

O BIEN

Elevación de los valores de AST y/o ALT a > 5 veces el ULN

Tras la interrupción del tratamiento y la recuperación de los valores de las transaminasas a un nivel ≤ 2,5 veces el ULN en combinación con el retorno de la bilirrubina al rango normal, reducción de la dosis de 200 mg dos veces al día a 150 mg dos veces al día y, en el caso de que se considere necesaria una 2da. reducción de la dosis, de 150 mg dos veces al día a 100 mg dos veces al día.

Elevación de los valores de AST y/o ALT a > 3 veces el ULN en combinación con un aumento de la bilirrubina total a ≥ 2 veces el ULN y ALKP < 2 veces el ULN

A menos que exista una causa alternativa confirmada, VARGATEF debe interrumpirse definitivamente.

AST: Aspartato aminotransferasa; ALT: Alanina aminotransferasa;

ALKP: Fosfatasa alcalina; ULN: Límite normal superior (upper limit of normal)

Fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

Además de la instauración de tratamiento sintomático, en el caso de corresponder, el manejo de los efectos secundarios (véase la sección Advertencias y precauciones especiales, Efectos secundarios) de VARGATEF podría incluir la reducción de la dosis y la interrupción temporaria de la administración del fármaco hasta que la reacción adversa en cuestión se haya resuelto a un nivel que permita la continuación del tratamiento. El tratamiento con VARGATEF podrá reanudarse en la dosis completa (150 mg dos veces al día) o en una dosis reducida (100 mg dos veces al día). Si el paciente no tolera el régimen de 100 mg dos veces al día, debe interrumpirse el tratamiento con VARGATEF.

En el caso de interrupciones a raíz de elevaciones de la transaminasa (AST o ALT) > 3 veces el límite normal superior (upper limit of normal, ULN), una vez que las transaminasas hayan retornado a los valores basales, el tratamiento con VARGATEF podrá reiniciarse en una dosis reducida (100 mg dos veces al día), que luego podrá incrementarse hasta llegar a la dosis completa (150 mg dos veces al día). (véase la sección Advertencias y precauciones especiales, Efectos secundarios).

Para ambas indicaciones

Poblaciones especiales

Población pediátrica

La seguridad y la eficacia de VARGATEF en pacientes pediátricos no han sido estudiadas en estudios clínicos.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

No se observaron diferencias en general en lo que respecta a la seguridad y la eficacia en los pacientes de edad avanzada en comparación con los pacientes menores de 65 años. No se requiere ajuste de la dosis inicial en función de la edad del paciente (véase la sección Farmacocinética).

Raza

Sobre la base de los análisis de farmacocinética poblacional, no se requiere a priori ningún ajuste de la dosis de VARGATEF (véanse las secciones Advertencias y precauciones especiales, poblaciones especiales, Farmacocinética). Son limitados los datos de seguridad disponibles en relación con los pacientes de raza negra.

Peso corporal

Sobre la base de los análisis de farmacocinética poblacional, no se requiere a priori ningún ajuste de la dosis de VARGATEF (véase la sección Farmacocinética).

Insuficiencia renal

Menos del 1% de una dosis única de nintedanib se elimina a través de los riñones (véase la sección Farmacocinética). No se requiere un ajuste de la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. La seguridad, la eficacia y la farmacocinética de nintedanib no han sido estudiadas en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina: CrCL < 30 ml/min).

Insuficiencia hepática

Nintedanib se elimina primordialmente a través de la excreción por vía biliar/fecal (> 90%). La exposición aumentó en pacientes con insuficiencia hepática (Child Pugh A, Child Pugh B; véase la sección Farmacocinética).

En relación a oncología:

No se requiere ningún ajuste de la dosis inicial para los pacientes con insuficiencia hepática leve sobre la base de los datos clínicos disponibles (Child Pugh A; véase la sección Advertencias y precauciones especiales).

Fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A), la dosis recomendada de VARGATEF es 100 mg dos veces al día con un intervalo de aproximadamente 12 horas entre sí.

Debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento para el manejo de las reacciones adversas en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A).

Para ambas indicaciones

La seguridad y la eficacia de nintedanib no han sido investigadas en pacientes con insuficiencia hepática clasificada como Child Pugh B o C. No se recomienda el tratamiento con VARGATEF en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) o grave (Child Pugh C); véase la sección Farmacocinética.


USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

Fertilidad, Embarazo y Lactancia

Fertilidad

En relación a oncología:

Sobre la base de las investigaciones preclínicas, no existe evidencia de que este fármaco afecte la fertilidad masculina (véase la sección Toxicología). A partir de los estudios de toxicidad de administración crónica y subcrónica, no existe evidencia de que la fertilidad de las hembras en las ratas se vea afectada en un nivel de exposición sistémica comparable al observado con la dosis recomendada máxima para los seres humanos (maximum recommended human dose, MRHD), de 200 mg dos veces al día (véase la sección Toxicología).

Fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

Sobre la base de las investigaciones preclínicas, no existe evidencia de que este fármaco afecte la fertilidad masculina (véase la sección Toxicología). A partir de los estudios de toxicidad de administración crónica y subcrónica, no existe evidencia de que la fertilidad de las hembras en las ratas se vea afectada en un nivel de exposición sistémica comparable al observado con la dosis recomendada máxima para los seres humanos (MRHD), de 150 mg dos veces al día (véase la sección Toxicología).

Para ambas indicaciones

Anticoncepción

Debe advertirse a las mujeres con potencial para procrear que sean tratadas con VARGATEF que deben usar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento con VARGATEF y hasta cumplidos al menos 3 meses desde la última dosis de este fármaco. Se debe advertir a las mujeres con capacidad reproductiva que eviten quedar embarazadas mientras reciben tratamiento con VARGATEF.

Embarazo

No existe información sobre el uso de VARGATEF en las mujeres embarazadas; sin embargo, los estudios preclínicos en animales han confirmado la toxicidad para la reproducción con este fármaco (véase la sección Toxicología). Dado que nintedanib puede causar daño fetal también en los seres humanos, este fármaco no debe ser utilizado durante el embarazo, y deben realizarse pruebas de embarazo como mínimo antes del inicio del tratamiento con VARGATEF.

Se debe indicar a las pacientes que deben notificar a su médico o farmacéutico si quedaran embarazadas durante el tratamiento con VARGATEF.

Si la paciente quedara embarazada mientras esté recibiendo VARGATEF, deberá ser asesorada sobre el potencial riesgo para el feto. Debe considerarse la interrupción del tratamiento.

Lactancia

No existe información sobre la eliminación de nintedanib y sus metabolitos en la leche humana.

Los estudios preclínicos han indicado que se segregaron pequeñas cantidades de nintedanib y sus metabolitos (≤ 0,5% de la dosis administrada) en la leche de las ratas en periodo de lactancia.

No se puede excluir la posibilidad de un riesgo para los neonatos/lactantes. Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con VARGATEF.

En relación a oncología:

Para obtener información de docetaxel relacionada con la fertilidad, el embarazo y la lactancia, sírvase consultar la información del producto correspondiente de docetaxel.

Para ambas indicaciones

SOBREDOSIS

Para ambas indicaciones

No existe ningún antídoto ni tratamiento específico para la sobredosis de VARGATEF. La dosis única más alta de nintedanib administrada en los estudios de fase I fue 450 mg una vez al día. Asimismo, 2 pacientes del programa de oncología tuvieron una sobredosis de un máximo de 600 mg dos veces al día (b.i.d.) durante un total de hasta ocho días. Los eventos adversos observados fueron coherentes con el perfil de seguridad conocido de nintedanib, es decir, elevación de las enzimas hepáticas y síntomas gastrointestinales. Ambos pacientes se recuperaron de dichas reacciones adversas.

En el caso de una sobredosis, debe interrumpirse el tratamiento y deben iniciarse medidas de soporte generales según corresponda.

Fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

En los estudios INPULSIS, un paciente fue expuesto inadvertidamente a una dosis de 600 mg diarios durante un total de 21 días. Hubo un evento adverso no serio (nasofaringitis), que se produjo y se resolvió durante el periodo de administración de la dosis incorrecta, sin que se observara el inicio de otros eventos informados.


TOXICOLOGÍA

Toxicología general

Los estudios de toxicidad de dosis únicas en ratas y en ratones indicaron un bajo potencial de toxicidad aguda para nintedanib. En los estudios de toxicología de dosis repetidas en ratas, los efectos adversos (p. ej., engrosamiento de las placas epifisarias, lesiones de los incisivos) estuvieron mayormente relacionados con el mecanismo de acción (es decir, inhibición del VEGFR-2) de nintedanib. Estos cambios son efectos conocidos de otros inhibidores del VEGFR-2 y pueden considerarse efectos de la clase farmacológica.

Se observó un cuadro de diarrea y vómitos acompañado de una disminución del consumo de alimentos y descenso del peso corporal en los estudios de toxicidad efectuados en no roedores.

No hubo evidencia de elevación de las enzimas hepáticas en ratas, perros ni monos Cynomolgus. Las elevaciones leves de las enzimas hepáticas que no se debieron a efectos adversos serios, como la diarrea, se observaron únicamente en los monos Rhesus.

Toxicidad para la reproducción

En relación a oncología

Un estudio de fertilidad masculina y desarrollo embrionario temprano en ratas que abarcó hasta la fase de implantación no reveló ningún efecto sobre la fertilidad masculina ni el aparato reproductor de los machos.

En las ratas se observó letalidad embrio-fetal y efectos teratogénicos con una exposición inferior a la exposición humana, con la dosis máxima recomendada en humanos (maximum recommended human dose, MRHD) de 200 mg dos veces al día. También se observaron efectos sobre el desarrollo del esqueleto axial y sobre el desarrollo de las grandes arterias en niveles de exposición subterapéuticos.

En los conejos, se observó letalidad embriofetal y efectos teratogénicos comparables a los detectados en las ratas con una exposición ligeramente mayor que aquella de las ratas.

En las ratas, se observó la eliminación de pequeñas cantidades de nintedanib radiomarcado y/o sus metabolitos en la leche (≤ 0,5% de la dosis administrada).

A partir de los estudios de carcinogenia de 2 años de duración realizados en ratones y ratas, no surgió evidencia alguna de un potencial carcinogénico de nintedanib.

Los estudios de genotoxicidad no indicaron ningún potencial mutagénico para nintedanib.

Fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

Un estudio de fertilidad masculina y desarrollo embrionario temprano en ratas que abarcó hasta la fase de implantación no reveló ningún efecto sobre la fertilidad masculina ni el aparato reproductor de los machos.

En las ratas, se observó letalidad embriofetal y efectos teratogénicos en niveles de exposición inferiores a la exposición humana, con la dosis máxima recomendada para los humanos (MRHD) de 150 mg dos veces al día. También se observaron efectos sobre el desarrollo del esqueleto axial y sobre el desarrollo de las grandes arterias en niveles de exposición subterapéuticos.

En los conejos, se observó letalidad embriofetal y efectos teratogénicos comparables a los detectados en las ratas con una exposición ligeramente superior a la de las ratas.

En las ratas, se observó la eliminación de pequeñas cantidades de nintedanib radiomarcado y/o sus metabolitos en la leche (≤ 0,5% de la dosis administrada).

A partir de los estudios de carcinogenia de 2 años de duración realizados en ratones y ratas, no surgió evidencia alguna de un potencial carcinogénico de nintedanib.

Los estudios de genotoxicidad no indicaron ningún potencial mutagénico para nintedanib.

Producto de uso delicado. Adminístrese por prescripción y bajo vigilancia médica.

Consérvese en refrigeración de 2-8°C.

Venta bajo receta médica.

Fabricante: Catalent Germany Eberbach GmbH, Eberbach- Alemania

Acondicionado y liberado por: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & CO. KG., Ingelheim Am Rhein- Alemania.

Bajo licencia de Boehringer Ingelheim International GmbH , Ingelheim Am Rhein- Alemania. INDUSTRIA ALEMANA.

En Ecuador:

MANTÉNGASE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

Importado y distribuido por: Boehringer Ingelheim del Ecuador Cía. Ltda., Quito, Ecuador.

PRESENTACIÓN

VARGATEF 100 mg cápsulas blandas: caja x 60 y 120 cápsulas.

Reg. San. No. 1235-MEE-0815

VARGATEF 150 mg cápsulas blandas: caja x 60 cápsulas.

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Versión 11

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