COMPOSICIÓN:

Cada 100 mL de SOLUCIÓN ORAL contiene:
Valproato de sodio 20 g

Excipientes:
Urea 0,5 g
Hidróxido de sodio Solución 30%.. c.s.p. pH 8,7
Agua purificada c.s.p. 100 mL

Cada 1 mL de SOLUCIÓN ORAL contiene:
Valproato de sodio 200 mg
Excipientes c.s.p 1 mL

PRINCIPIO ACTIVO (S) / GRUPO FARMACOLÓGICO:

Clase terapéutica o farmacológica

Antiepiléptico. Código ATC: N03AG01.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones

En el adulto: En monoterapia o en combinación con otro tratamiento antiepiléptico:

- Tratamiento de las epilepsias generalizadas: crisis clónicas, tónicas, tónico-clónicas, ausencias, crisis mioclónicas, atónicas y síndrome de Lennox-Gastaut.

- Tratamiento de las epilepsias parciales: crisis parciales con o sin generalización secundaria.

En ciertos casos Valpakine puede ser una opción apropiada para las mujeres con potencial de quedar embarazadas, bajo los requisitos de una elección informada, basada en una evaluación muy cuidadosa, por el paciente conjuntamente con su médico de todos los elementos relevantes (ver advertencias y precauciones).

En el niño: En monoterapia o en combinación con otro tratamiento antiepiléptico:

- Tratamiento de las epilepsias generalizadas: crisis clónicas, tónicas, tónico-clónicas, ausencias, crisis mioclónicas, atónicas, síndrome de Lennox-Gastaut.

- Tratamiento de las epilepsias parciales: crisis parciales con o sin generalización secundaria.

- Prevención de las convulsiones recurrentes después de una o más convulsiones febriles, con los criterios de convulsiones febriles complejas, en ausencia de la eficacia de una profilaxis intermitente por benzodiazepinas.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Características farmacológicas/propiedades farmacodinámicas

Antiepiléptico: El valproato ejerce sus efectos farmacológicos esencialmente a nivel del Sistema Nervioso Central.

Sus propiedades anticonvulsivantes se ejercen contra tipos muy variados de crisis convulsivas en el animal y de epilepsias en el hombre.

Los estudios experimentales y clínicos del valproato sugieren dos tipos de acción anticonvulsivante.

El primero es un efecto farmacológico directo en relación con las concentraciones de valproato en el plasma y en el cerebro.

El segundo es aparentemente indirecto y probablemente está en relación con metabolitos del valproato que persisten en el cerebro o con modificación de los neurotransmisores o con los efectos de membrana directos. La hipótesis más aceptada generalmente es la de ácido gamma-aminobutírico (GABA) cuya concentración aumenta después de la administración del valproato.

El valproato disminuye la duración de las fases intermedias del sueño con un aumento concomitante del sueño lento.

Propiedades farmacocinéticas

La biodisponibilidad del valproato de sodio es casi del 100% tras la administración oral o i.v.

El volumen de distribución se limita principalmente a la sangre y al intercambio rápido de líquido extracelular. La concentración de ácido valproico en el líquido cefalorraquídeo es similar a la concentración libre en el plasma. El valproato de sodio difunde a través de la placenta. Cuando se administra a madres lactantes, el valproato de sodio se excreta en la leche materna a concentraciones muy bajas (entre el 1 y el 10% de la concentración sérica total).

La concentración plasmática en estado de equilibrio se alcanza rápidamente (3 a 4 días) tras la administración oral; con la forma i.v., la concentración plasmática en estado de equilibrio puede alcanzarse en algunos minutos; seguidamente se mantiene con una infusión i.v.

El valproato se une fuertemente a las proteínas plasmáticas; la unión a las proteínas es dosis-dependiente y saturable.

Aunque la molécula de valproato puede ser dializada, sólo se excreta la forma libre (aproximadamente el 10%).

A diferencia de los demás antiepilépticos, el valproato de sodio no incrementa su propia degradación ni la de otros agentes como los estroprogestágenos. Esto es debido a la ausencia de efecto inductor enzimático que implique al citocromo P450.

La vida media es de 8 a 20 horas aproximadamente. Habitualmente es más corta en los niños.

El valproato de sodio se excreta principalmente en la orina tras su metabolización a través de glucuronoconjugación y ß-oxidación.

CONTRAINDICACIONES:

• Hepatitis aguda o crónica.

• Antecedente familiar o del paciente de hepatitis severa, especialmente relacionada con medicamentos.

• Antecedentes de hipersensibilidad al valproato de sodio o los componentes de la formulación.

• Porfiria hepática.

• Los pacientes con trastornos mitocondriales causados por mutaciones en el gen nuclear que codifica para la enzima mitocondrial polimerasa ? (POLG, por ejemplo el síndrome Alpers-Huttenlocher) y en niños menores de 2 años con sospecha de tener un trastorno POLG relacionado. (Ver Advertencias).

• Pacientes con trastornos del ciclo de la urea (Ver Precauciones).

• No debe utilizar Valpakine para el tratamiento de la epilepsia si está embarazada, a menos que su médico haya determinado que no existe ningún otro tratamiento alternativo para usted.

• No debe tomar Valpakine para el tratamiento de epilepsia, si es mujer con capacidad de gestación, a menos que use un método eficaz para el control de la natalidad (anticoncepción) durante todo el tratamiento con Valpakine. No deje de tomar Valpakine o su anticonceptivo, hasta que haya hablado esto con su médico. Su médico le aconsejará más (ver más abajo en “Embarazo – Advertencia importante para las mujeres”).

REACCIONES ADVERSAS:

Se utiliza la siguiente clasificación de frecuencia del CIOMS, si es aplicable: Muy frecuente ≥ 10%; Frecuente ≥ 1 y < 10%; Poco Frecuente ≥ 0,1 y < 1%; Rara ≥ 0,01 y < 0,1%; Muy rara < 0,01%; No conocida (frecuencia no puede estimarse por los datos disponibles).

Trastornos congénitos, familiares y genéticos (ver Embarazo)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuente: anemia, trombocitopenia (ver Precauciones).

Poco frecuente: pancitopenia, leucopenia.

Rara: deterioro de la médula ósea, incluyendo aplasia pura de células rojas, agranulocitosis, anemia macrocítica, macrocitosis.

Investigaciones

Rara: disminución de los factores de coagulación (al menos uno), pruebas anormales de coagulación (tales como prolongación del tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina activado parcial prolongado, tiempo de trombina prolongado, INR prolongado), (vea las secciones de Precauciones y Embarazo), deficiencia de biotina/ deficiencia de biotinidasa.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuente: temblor

Frecuente: trastorno extrapiramidal, estupor, somnolencia, convulsiones*, pérdida de memoria, dolor de cabeza, nistagmo, vértigo (en el caso de inyección intravenosa el vértigo puede ocurrir en el intervalo de unos cuantos minutos; y por lo general se resuelve espontáneamente en pocos minutos).

Poco frecuente: coma*, encefalopatía*, letargo* (ver abajo), parkinsonismo reversible, ataxia, parestesias, agravamiento de convulsiones (ver Advertencias). Rara: Demencia reversible asociada con atrofia cerebral reversible, trastorno cognitivo.

*Estupor y letargia que a veces induce a coma transitorio/encefalopatía, fueron aislados o asociados a un incremento de la ocurrencia de convulsiones durante el tratamiento, y disminuyen con la suspensión del tratamiento o la reducción de la dosis. La mayoría de estos casos se presentaron durante la terapia combinada (en particular, con fenobarbital o topiramato) o después de un aumento repentino de las dosis de valproato.

Trastornos oculares

No conocido: diplopía (visión doble).

Trastornos del oído y laberinto

Frecuente: Pérdida de la audición.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales Poco frecuente: derrame pleural.

Trastornos gastrointestinales

Muy Frecuente: náuseas.

Frecuente: vómitos, trastorno gingival (principalmente hiperplasia gingival), estomatitis, dolor abdominal superior, diarrea.

Poco frecuente: Pancreatitis, algunas veces mortal (ver Precauciones).

Trastornos renales y urinarios

Frecuente : incontinencia urinaria.

Poco frecuente: falla renal.

Rara: enuresis, nefritis tubulointersticial, síndrome de Fanconi reversible.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Frecuente: hipersensibilidad, alopecia transitoria y/o relacionada a la dosis, trastornos de la uña y del blanco de la uña.

Poco frecuente: angioedema, erupción, trastornos del cabello (tales como textura anormal, cambios de color, crecimiento anormal del cabello).

Rara: necrólisis epidérmica tóxica, Síndrome Stevens-Johnson, eritema multiforme, erupción por medicamento con el síndrome de eosinofilia y síntomas sistémicos.Trastornos músculo esqueléticos y tejidos conectivos Poco frecuente: disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes con terapia prolongada con Valpakine. El mecanismo por el cual Valpakine afecta el metabolismo óseo no ha sido identificado.

Rara: lupus eritematoso sistémico, rabdomiólisis (ver Precauciones).

Trastornos endocrinos

Poco frecuente: Síndrome de Secreción inapropiada de la Hormona Antidiurética, hiperandrogenismo (hirsutismo, virilismo, acné, alopecia de patrón masculino, y / o aumento de andrógenos).

Rara: hipotiroidismo.

Trastornos del metabolismo y nutrición

Frecuente: hiponatremia, incremento de peso*.

*Control cuidadoso por incremento de peso ya que es un factor para el síndrome ovárico poliquístico (ver Precauciones).

Rara: hiperamonemia*, obesidad.

* Casos aislados y moderados de hiperamonemia sin cambios en la función hepática pueden ocurrir y no deben causar la descontinuación del tratamiento. Hiperamonemia asociada con síntomas neurológicos han sido también reportados. En tales casos, investigaciones adicionales deben ser consideradas (ver Precauciones).

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)

Rara: Síndrome mielodisplásico.

Trastornos vasculares

Frecuente: hemorragia (ver Precauciones y Embarazo). Poco frecuente: vasculitis.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de la administración

Poco frecuente: hipotermia, edema periférico no grave. Trastornos hepatobiliares

Frecuente: daño hepático (ver Contraindicaciones). Trastornos del sistema reproductivo y del seno Frecuente: dismenorrea.

Poco frecuente: amenorrea.

Raros: Infertilidad masculina, ovarios poliquísticos. Trastornos psiquiátricos

Frecuente: estados confusionales, alucinaciones, agresión*, agitación*, problemas de atención*.

Rara: Comportamiento anormal*, hiperactividad psicomotora*, problemas de aprendizaje*.

* Estos efectos adversos son observados principalmente en la población pediátrica.

Capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria: El paciente debe ser advertido del riesgo de somnolencia especialmente en casos de politerapia anticonvulsivante o asociación con benzodiazepinas (ver Interacciones).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones

Efectos del valproato en otros medicamentos Neurolépticos, inhibidores de la MAO, antidepresivos y benzodiazepinas

Valpakine puede potenciar el efecto de estos medicamentos. Se recomienda un monitoreo clínico ajustando la dosis cuando sea necesario.

Litio

Valpakine no tiene ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de litio.

Fenobarbital

Valpakine incrementa las concentraciones plasmáticas de fenobarbital. Se recomienda un monitoreo clínico especialmente durante los primeros 15 días del tratamiento con reducción inmediata de las dosis de fenobarbital en caso de sedación y determinación del nivel plasmático de fenobarbital cuando sea oportuno.

Primidona

Valpakine incrementa los niveles plasmáticos de primidona. Se recomienda un monitoreo clínico especialmente al inicio del tratamiento combinado ajustando la dosis cuando sea necesario.

Fenitoína

Valpakine disminuye la concentración plasmática total de fenitoína. Valpakine aumenta la concentración de la forma libre de fenitoína con posibles síntomas de sobredosis (Valpakine desplaza fenitoina de su sitio de unión en las proteínas plasmáticas y reduce el catabolismo hepático). Se recomienda un monitoreo clínico especialmente cuando se miden los niveles plasmáticos de la fenitoína, la forma libre debe ser evaluada.

Carbamazepina

Se ha reportado toxicidad clínica cuando valproato fue co-administrado con carbamazepina debido a que el valproato puede potenciar los efectos tóxicos de la carbamazepina. Se recomienda un monitoreo clínico especialmente al inicio del tratamiento combinado ajustando la dosis cuando sea necesario.

Lamotrigina

Valpakine reduce el metabolismo de lamotrigina e incrementa la vida media de lamotrigina cerca del doble. Esta interacción puede conducir a un incremento en la toxicidad de lamotrigina en particular erupciones cutáneas serias. Por consiguiente, se recomienda el monitoreo clínico y la dosis debe ser ajustada (disminución de la dosis de lamotrigina) cuando sea necesario.

Zidovudina

El Valproato puede elevar la concentración plasmática de zidovudina conduciendo a un incremento de la toxicidad de zidovudina.

Felbamato

El Valproato puede disminuir el aclaramiento promedio del felbamato hasta en un 16%.

Olanzapina

El ácido valproico puede disminuir la concentración plasmática de Olanzapina.

Rufinamida

El ácido valproico puede llevar al incremento del nivel plasmático de Rufinamida. Este incremento es dependiente de la concentración del ácido valproico. Tener precaución, en particular, con los niños ya que el efecto es mayor en esta población.

Propofol

El ácido valproico puede dar lugar a un aumento del nivel sanguíneo de propofol. Cuando se coadministra con valproato, se debe considerar una reducción de la dosis de propofol.

Nimodipina

El tratamiento concomitante de nimodipina con ácido valproico puede aumentar la concentración plasmática de la nimodipina en 50%.

Efectos de otros medicamentos sobre el valproato Antiepilépticos

- Los antiepilépticos con efecto inductor enzimático (incluyendo fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) disminuyen las concentraciones séricas del ácido valproico. La dosis se debe ajustar de acuerdo a la respuesta clínica y a los niveles sanguíneos en caso de terapia combinada.

- Por otro lado, la combinación de felbamato y valproato disminuye la depuración del ácido valproico entre un 22 a 50% y consecuentemente incrementa las concentraciones plasmáticas de ácido valproico. Se debe vigilar la dosis de valproato.

Los niveles de metabolitos del ácido valproico pueden aumentar por el uso concomitante con Fenitoína o Fenobarbital. Los pacientes tratados con estos dos medicamentos deben ser cuidadosamente controlados por signos y síntomas de hiperamonemia.

Mefloquina

- La Mefloquina incrementa el metabolismo del ácido valproico y tiene un efecto convulsivante; por lo que pueden ocurrir convulsiones epilépticas en casos de tratamiento combinado.

Agentes altamente ligados a proteínas

- En caso del uso concomitante de valproato y agentes con fuerte unión a proteínas (ácido acetilsalicílico), los niveles séricos de ácido valproico libre pueden ser incrementados.

Anticoagulante del factor dependiente de la vitamina K

- Se debe realizar una estricta vigilancia del índice de protrombina en caso del uso concomitante de la anticoagulante del factor dependiente de la vitamina K.

Cimetidina o Eritromicina

- Los niveles séricos de ácido valproico pueden ser incrementados (como resultado de la reducción del metabolismo hepático) en caso del uso concomitante con cimetidina o eritromicina.

Agentes Carbapenem

- Carbapenem (panipenem, meropenem, imipenem...): Disminuciones en los niveles sanguíneos de ácido valproico han sido reportados cuando éste es coadministrado con agentes de carbapenem, resultando en una disminución de 60 a 100% en los niveles de ácido valproico dentro de dos días, algunas veces asociado con convulsiones. Debido al rápido inicio y a la extensión de la disminución, la co-administración de agentes de carbapenem en pacientes estabilizados con ácido valproico debe ser evitada. Si el tratamiento con estos antibióticos no puede ser evitado se debe realizar un monitoreo estricto de los niveles sanguíneos de Valpakine.

Rifampicina

- La rifampicina puede disminuir los niveles sanguíneos de ácido valproico resultando en una ausencia del efecto terapéutico. Puede ser necesario ajustar la dosis de valproato cuando es administrado con rifampicina.

Inhibidores de proteasa

- Los inhibidores de proteasa como lopinavir y ritonavir disminuyen el nivel plasmático del valproato cuando se administran concomitantemente.

Colestiramina

- La colestiramina puede llevar a la disminución del nivel plasmático del valproato cuando se administran concomitantemente.

Productos que contienen estrógeno: Los productos que contienen estrógeno, incluidos los contraceptivos hormonales que contienen estrógenos, pueden aumentar el aclaramiento del valproate, lo que puede provocar una disminución de la concentración sérica de valproate y una posible disminución de la eficacia del valproato. Los prescriptores deben monitorear la respuesta clínica (control de las crisis epilépticas o control del estado de ánimo) al iniciar o suspender los productos que contienen estrógeno. Considerar monitorear los niveles séricos de valproato. Generalmente, el valproato carece de efecto inductor enzimático; en consecuencia, no reduce la eficacia de agentes estroprogestagénicos en mujeres que reciben anticoncepción hormonal.

Otras interacciones

- La administración concomitante de valproato y topiramato o acetazolamida ha sido asociada con encefalopatía y/o hiperamonemia. Los pacientes tratados con esos dos medicamentos deben ser vigilados cuidadosamente para detectar signos y síntomas de la encefalopatía hiperamonémica.

Quetiapina

- La co-administración de valproato y quetiapina puede incrementar el riesgo de neutropenia/leucopenia.

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA:

FABRICANTE: Sanofi Ilaç San. ve Tic. A.S. Küçükkaristiran Mahallesi Merkez Sokak No : 223/A39780 Büyükkaristiran, Lüleburgaz, Kirklareli Turquia.

Última revisión: enero 2020, CCDS v28 LRC 17 octubre 2019

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RECOMENDACIONES:

Advertencias: Valpakine, valproato de sodio, puede dañar seriamente al feto cuando se toma durante el embarazo. Si es mujer con capacidad de gestación, debe usar un método eficaz para el control de la natalidad (anticoncepción), sin interrupciones durante todo el tratamiento con Valpakine. Su médico debe discutir con usted el método anticonceptivo más adecuado para usted.Programe una cita urgente con su médico si desea quedarse embarazada o si piensa que está embarazada.No deje de tomar Valpakine a menos que su médico se lo diga, ya que su enfermedad puede empeorar.

Plan de Prevención de Embarazos: Valproato tiene un alto potencial teratógeno y los niños expuestos en el útero a valproato tienen un riesgo alto de malformaciones congénitas y trastornos del neurodesarrollo (ver Embarazo).

No deje de tomar Valpakine o interrumpir su anticonceptivo, hasta que haya hablado esto con su médico. Su médico le aconsejará más.

• No debe utilizar Valpakine para el tratamiento de la epilepsia si está embarazada, a menos que su médico haya determinado que no existe ningún otro tratamiento alternativo para usted.

• No debe tomar Valpakine para el tratamiento de epilepsia, si es mujer con capacidad de gestación, a menos que use un método eficaz para el control de la natalidad (anticoncepción) durante todo el tratamiento con Valpakine.

Condiciones del Plan de Prevención de Embarazos: El prescriptor debe asegurar que:

• Se deben evaluar las circunstancias individuales en cada caso, involucrar al paciente en la discusión. Esto es para garantizar el compromiso del paciente y asegurar el entendimiento de las alternativas terapéuticas junto con los riesgos y las medidas necesarias para mitigar estos.

• La posibilidad de embarazo se debe valorar en todas las pacientes femeninas.

• La paciente ha entendido y conoce los riesgos de malformaciones congénitas y trastornos del neurodesarrollo, incluyendo la magnitud de estos riesgos para los niños expuestos a valproato en el útero.

• La paciente comprende la necesidad de realizar la prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento y durante el tratamiento, según sea necesario.

• La paciente recibe consejo sobre anticoncepción y que el paciente es capaz de cumplir con la necesidad de utilizar un método anticonceptivo eficaz (para más detalles ver a continuación la subsección de anticoncepción incluida en este cuadro de Advertencias), sin interrupción durante todo el tratamiento con valproato.

• La paciente comprende la necesidad de una revisión regular (al menos anualmente) del tratamiento por un especialista con experiencia en el manejo de la epilepsia.

• La paciente comprende la necesidad urgente de consultar con su médico, tan pronto como esté planeando un embarazo, para asegurar una discusión a tiempo y discutir el cambio a otras posibles alternativas de tratamiento, antes de la concepción y antes de que se interrumpa el tratamiento anticonceptivo.

• La paciente comprende la necesidad urgente de consultar con su médico en caso de embarazo.

• La paciente ha recibido una Guía para el Paciente.

• La paciente ha reconocido que entiende los riesgos y precauciones necesarias asociadas al uso de valproato (Formulario Anual del Conocimiento del Riesgo).

Estas condiciones también afectan a mujeres no activas sexualmente en la actualidad, a menos que el prescriptor considere que existen razones convincentes que indican que no hay riesgo de embarazo.

El farmacéutico u otro profesional de salud se debe asegurar que:

• La tarjeta para el paciente se proporciona con cada dispensación de valproato y que las pacientes entienden su contenido.

• Se aconseja a las pacientes que no interrumpan el tratamiento con valproato y que contacten inmediatamente con un especialista en caso de embarazo planificado o sospecha de embarazo.

Niñas

• Los prescriptores se deben asegurar que los padres/cuidadores de las niñas entienden la necesidad de contactar un especialista cuando la niña en tratamiento con valproato tenga la menarquia.

• El prescriptor se debe asegurar que se les ha facilitado a los padres/cuidadores de las niñas que han tenido la menarquia, información completa sobre los riesgos de malformaciones congénitas y trastornos del neurodesarrollo, incluyendo la magnitud de estos riesgos para los niños expuestos a valproato en el útero.

• Las pacientes que tuvieron la menarquia, el especialista prescriptor debe reevaluar la terapia con valproato anualmente y considerar las posibles alternativas de tratamiento. Si valproato es el único tratamiento apropiado, se debe tratar la necesidad de utilizar un método anticonceptivo eficaz y debe discutir demás condiciones del Plan de Prevención de Embarazos. El especialista debe hacer todos los esfuerzos posibles para cambiar a las niñas a un tratamiento alternativo antes de llegar a la edad adulta.

Prueba de embarazo: Se debe excluir el embarazo antes de empezar el tratamiento con valproato. El tratamiento con valproato no se debe iniciar en mujeres en edad fértil sin un resultado negativo de la prueba de embarazo (prueba de embarazo en plasma), confirmado por un profesional sanitario, para descartar el uso involuntario durante el embarazo.

Anticoncepción: Las mujeres en edad fértil a las que se les prescriba valproato deben usar métodos anticonceptivos efectivos, sin interrupción, durante toda la duración del tratamiento con valproato. A estas pacientes se les debe proporcionar información completa sobre la prevención del embarazo y se les debe aconsejar sobre anticoncepción, si no están usando métodos anticonceptivos efectivos. Se debe utilizar al menos un método anticonceptivo eficaz (preferiblemente una forma independiente del usuario, como un dispositivo intrauterino o un implante) o dos formas complementarias de anticoncepción, que incluya un método de barrera. Se debe evaluar las circunstancias individuales en cada caso, al elegir el método anticonceptivo se debe involucrar a la paciente en la discusión, para garantizar su compromiso y el cumplimiento con las medidas elegidas. Incluso si tiene amenorrea, debe seguir todos los consejos sobre anticoncepción eficaz.

Revisiones anuales del tratamiento por un especialista: El especialista debe revisar al menos una vez al año si valproato es el tratamiento más apropiado para la paciente. El especialista debe analizar el Formulario Anual del Conocimiento del Riesgo, al inicio y durante cada revisión anual, y asegurarse de que la paciente haya entendido su contenido.

Planificación del embarazo: Si está planeando tener un bebé, primero programe una cita con su médico. No deje de tomar Valpakine o su método anticonceptivo, antes de haber hablado con su médico. Su médico le aconsejará.Los bebés nacidos de madres que han estado en tratamiento con valproato tienen riesgos importantes de defectos de nacimiento y problemas de desarrollo que pueden ser gravemente debilitantes. Su médico le derivará a un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia, para que las opciones de tratamiento alternativo se puedan evaluar desde el principio. Su especialista puede realizar varias acciones para que su embarazo se desarrolle de la mejor manera posible y los riesgos para usted y el feto se reduzcan tanto como sea posible.

Su especialista puede decidir que cambie la dosis de Valpakine o que cambie a otro medicamento, o que deje su tratamiento con Valpakine mucho tiempo antes de quedarse embarazada – para asegurarse que su enfermedad está estable.

En caso de embarazo: No deje de tomar Valpakine a menos que su médico se lo diga, ya que su enfermedad puede empeorar. Programe una cita urgente con su médico si está embarazada o si piensa que puede estar embarazada. Su médico le aconsejará y le derivará a un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia. Usted y su pareja deben recibir asesoramiento y apoyo en relación al embarazo expuesto al valproato. Materiales Informativo de Seguridad: Para ayudar a los profesionales sanitarios y pacientes a evitar la exposición a valproato durante el embarazo, el Titular de la autorización de comercialización debe facilitar Material Informativo de Seguridad para reforzar las advertencias y proporcionar orientación sobre el uso de valproato en mujeres en edad fértil y los detalles del Plan de Prevención de Embarazos. Se debe proporcionar una guía y una Tarjeta para el paciente a todas las mujeres en edad fértil que se encuentren en tratamiento con valproato.

Se debe utilizar un Formulario Anual del Conocimiento del Riesgo al inicio del tratamiento y durante cada revisión anual del tratamiento con valproato por parte del especialista, y cuando una mujer está planeando un embarazo o está embarazada.

Daño hepático grave

Condiciones de aparición: Excepcionalmente se ha reportado daño hepático grave resultando algunas veces mortal. La experiencia indica que la mayoría de los pacientes en riesgo, especialmente en casos de tratamiento anticonvulsivante múltiple, son infantes y niños menores de 3 años de edad con trastornos convulsivos graves, particularmente aquellos con lesión cerebral, retardo mental y/o enfermedad metabólica congénita o degenerativa.

Después de la edad de 3 años, el riesgo se reduce significativamente y disminuye progresivamente con la edad. En la mayoría de los casos, estos daños hepáticos ocurrieron durante los primeros 6 meses de tratamiento.Signos sugestivos: Los síntomas clínicos son esenciales para el pronto diagnóstico. En particular, deben ser tomados en consideración las siguientes condiciones que pueden preceder a la ictericia, especialmente en pacientes con riesgo:

• Síntomas inespecíficos, habitualmente de aparición repentina, tales como astenia, anorexia, letargia, somnolencia, que en ocasiones se asocian con vómitos repetidos y dolor abdominal.

• En pacientes con epilepsia, recurrencia de convulsiones.

Los pacientes (o sus familiares en caso de niños), deben ser informados de notificar inmediatamente a un médico si ocurre cualquiera de estos signos.

Deben realizarse inmediatamente exámenes incluyendo examen clínico y evaluación biológica de las funciones hepáticas.

Detección: Las pruebas de función hepáticas deben ser realizadas antes de iniciar el tratamiento y luego periódicamente durante los 6 primeros meses de tratamiento. Entre los exámenes habituales, las más significativas son las pruebas que reflejan la síntesis de las proteínas y especialmente el índice de protrombina. La confirmación de un índice de protrombina anormalmente bajo, particularmente en asociación con otras anormalidades biológicas (reducción significativa del fibrinógeno y de los factores de coagulación, incremento del nivel de bilirrubina, elevación de las transaminasas) requiere la interrupción del tratamiento con Valpakine. Como medida de precaución y en caso de que sean administrados concomitantemente, los salicilatos también debe ser descontinuados debido a que utilizan la misma vía metabólica.

Pancreatitis: En muy raras ocasiones se ha reportado pancreatitis grave, que puede resultar mortal. Este es un riesgo que afecta especialmente a los niños pequeños pero este riesgo disminuye a medida que aumenta la edad. Las convulsiones graves, el deterioro neurológico o el tratamiento anticonvulsivo pueden ser factores de riesgo. La insuficiencia hepática asociada a la pancreatitis aumenta el riesgo de desenlace mortal.

Los pacientes que presenten dolor abdominal agudo deben ser evaluados inmediatamente. En caso de pancreatitis, el valproato debe ser descontinuado. Productos que contienen estrógeno: Valproato no reduce la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Sin embargo, los productos que contienen estrógeno, incluidos los anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos, pueden aumentar la eliminación del valproate, lo que puede provocar una disminución de la concentración sérica de valproato y una posible disminución de la eficacia del valproato. Los prescriptores deben monitorear la respuesta clínica (control de las crisis epilépticas o control del estado de ánimo) al iniciar o suspender los productos que contienen estrógeno. Considerar monitorear los niveles séricos de valproato.

Pensamientos y comportamiento suicida: Se ha reportado pensamientos y comportamiento suicida en pacientes tratados con agentes antiepilépticos en varias indicaciones. Un metaanálisis de estudios clínicos aleatorizados y controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos también mostraron un pequeño incremento del riesgo de pensamientos y comportamiento suicida. Se desconoce el mecanismo de este efecto. Por lo tanto, se deben controlar los signos de pensamientos y comportamiento suicida en los pacientes, y se debe considerar un tratamiento adecuado. Los pacientes (y cuidadores de los pacientes) deben ser advertidos de solicitar atención médica inmediata con la aparición de signos de pensamientos o comportamiento suicida. Agentes Carbapenémicos: No se recomienda el uso concomitante de Valpakine y agentes carbapenémicos.

Pacientes con enfermedad mitocondrial confirmada o sospechosa: El Valproato puede desencadenar o agravar los signos clínicos de enfermedades mitocondriales ocasionadas por las mutaciones del ADN mitocondrial y del gen nuclear que codifica POLG. En particular, la tasa de muertes relacionadas con el hígado o con falla hepática aguda y que han sido asociadas al tratamiento con Valproato fue mayor en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios ocasionados por mutación del gen para la enzima mitocondrial polimerasa ? (POLG; ej: Síndrome de Alpers-Huttenlocher). Los trastornos POLG relacionados se presumen en pacientes con antecedentes familiares o síntomas sugestivos de un trastorno POLG relacionado, que incluye y no se limita a: encefalopatía inexplicable, epilepsia refractaria (focal, mioclónica), estado epiléptico en la presentación, retrasos en el desarrollo, regresión psicomotora, neuropatía sensitivomotora axonal, ataxia cerebelosa miopatía, oftalmoplejía, o migraña complicada con aura occipital. Se debe realizar la prueba de mutación POLG de acuerdo con la práctica clínica vigente para la evaluación diagnóstica de estos trastornos (ver Contraindicaciones).Agravamiento de las convulsiones: Al igual que con otros medicamentos antiepilépticos, algunos pacientes pueden experimentar, en lugar de una mejora, un agravamiento reversible de la frecuencia y de la gravedad de las convulsiones (incluyendo el estado epiléptico), o la aparición de nuevos tipos de convulsiones con valproato. En caso de convulsiones que se agravan, los pacientes deben ser advertidos a consultar su médico inmediatamente. (ver -Reacciones adversas).

Precauciones

Pruebas de función hepáticas: Las pruebas hepáticas deben ser realizadas antes del inicio del tratamiento (ver Contraindicaciones), y periódicamente durante los 6 primeros meses especialmente en pacientes en riesgo (ver Advertencias). Como con la mayoría de medicamentos antiepilépticos, se puede observar un ligero incremento de las enzimas hepáticas, especialmente al inicio del tratamiento, que son transitorias y aisladas. Se recomienda en estos pacientes realizar investigaciones biológicas más amplias (incluyendo índice de protrombina), se puede considerar un ajuste de dosis cuando sea apropiado y se debe repetir las pruebas cuando sea necesario.

Pruebas hematológicas: Se recomienda realizar pruebas hematológicas (recuento de células sanguíneas, incluyendo recuento de plaquetas y tiempo de sangrado), antes de iniciar el tratamiento o antes de la cirugía, y en caso de hematomas o hemorragias espontáneas (ver Reacciones adversas).

Pacientes con lupus eritematoso sistémico: Aunque se han observado trastornos inmunes sólo en casos excepcionales durante la administración de Valpakine, debe sopesarse el beneficio potencial de Valpakine frente al riesgo potencial en pacientes con lupus eritematoso sistémico.

Trastornos del ciclo de la urea: Cuando se sospeche de una deficiencia enzimática del ciclo de la urea, se debe realizar exámenes metabólicos antes del tratamiento debido al riesgo de hiperamonemia por valproato. (Ver Contraindicaciones).

Aumento de peso: Se debe advertir a los pacientes del riesgo de la ganancia de peso al inicio del tratamiento y se debe adoptar estrategias adecuadas para minimizar este riesgo (ver Reacciones adversas).

Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa (CPT) tipo 2: Los pacientes con deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa tipo 2, deben ser advertidos del mayor riesgo de rabdomiólisis cuando se toma valproato.Alcohol: No se recomienda la ingesta de alcohol durante el tratamiento con valproato.

Niños: La monoterapia es recomendada en niños menores de 3 años de edad cuando se prescribe Valpakine; pero el beneficio potencial de Valpakine debe ser sopesado frente al riesgo de daño hepático o pancreatitis en tales pacientes antes del inicio del tratamiento (ver Advertencias). Se debe evitar el uso concomitante de salicilatos en niños menores de 3 años debido a los riesgos de hepatotoxicidad. Insuficiencia renal: Puede ser necesario disminuir la dosis. Como la vigilancia de las concentraciones plasmáticas puede ser engañosa, la dosis debe ser ajustada de acuerdo a la vigilancia clínica.

Embarazo: Valproato está contraindicado como tratamiento para la epilepsia durante el embarazo a menos que no haya una alternativa adecuada para tratar la epilepsia. Valproato está contraindicado para su uso en mujeres en edad fértil a menos que se cumplan las condiciones del Plan de Prevención de Embarazos (ver Contraindicaciones y Advertencias).

Teratogenicidad y efectos del desarrollo

Se demostró que el valproato atraviesa la barrera placentaria tanto en especies animales como en humanos.Riesgo de exposición relacionado al valproato durante el embarazo. Tanto la monoterapia como la politerapia con valproato, incluidos otros antiepilépticos, son frecuentemente asociadas con resultados anormales del embarazo. Los datos disponibles sugieren que la politerapia antiepiléptica que incluye valproato, está asociada con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia con valproato.

En animales: Se han demostrado efectos teratogénicos en los ratones, ratas y conejos.

Malformaciones congénitas: Los datos de una meta-análisis (incluyendo los registros y estudios de cohortes) han demostrado que el 10,73% de los niños nacidos de madres epilépticas expuestas a monoterapia con valproato durante el embarazo sufren de malformaciones congénitas (IC del 95%: 8,16 – 13,29). Esto representa un riesgo mayor de malformaciones graves con respecto a la población general, para quienes el riesgo es alrededor del 2-3%. El riesgo es dependiente de la dosis pero no se puede establecer el umbral de dosis por debajo del cual no existe riesgo. La información disponible muestra una mayor incidencia de malformaciones menores o mayores. Los tipos más comunes de malformaciones incluyen defectos del tubo neural, dismorfismo facial, labio leporino, craneostenosis, defectos cardíacos, renales y urogenitales, defectos de las extremidades (incluida la aplasia bilateral del radio) y múltiples anomalías que afectan a varios sistemas corporales.

La exposición en el útero al valproato también puede causar pérdida / deterioro de la audición debido a malformaciones del oído y / o nariz (efecto secundario) y / o toxicidad directa en la función auditiva. Los casos describen sordera tanto unilateral como bilateral o discapacidad auditiva. No se informaron resultados para todos los casos. Cuando los resultados fueron informados, la mayoría de los casos no se habían resuelto. El monitoreo de signos y síntomas de ototoxicidad es recomendado.

Trastornos del desarrollo: Los datos han demostrado que la exposición al Valproato en el útero puede tener efectos adversos en el desarrollo mental y físico de los niños expuestos. El riesgo parece ser dependiente de la dosis pero no se puede establecer, con los datos disponibles, el umbral de dosis por debajo del cual no existe riesgo. El período gestacional exacto de riesgo para estos efectos es incierto y no se puede excluir la posibilidad del riesgo durante todo el embarazo.

Los estudios en niños de preescolar que fueron expuestos al Valproato en el útero, muestran que hasta el 30-40% experimentan retraso en su desarrollo temprano como hablar y después caminar, bajas capacidades intelectuales, pocas habilidades del lenguaje (conversación y comprensión) y problemas de memoria.

El cociente intelectual en niños de edad escolar (6 años) con antecedentes de exposición al Valproato en el útero, fue en promedio 7-10 puntos más bajo que el de los niños expuestos a otros antiepilépticos. Aunque no se puede excluir el papel de los factores de confusión, hay evidencia de niños expuestos al valproato para los que el riesgo de disfunción intelectual puede ser independiente del cociente intelectual de la madre.

Los datos son limitados en los resultados a largo plazo.Los datos disponibles de un estudio realizado utilizando registros en Dinamarca mostró que los niños expuestos a Valproato en el útero incrementaron su riesgo del desorden del espectro autista (aproximadamente 3 veces) y autismo infantil (aproximadamente 5 veces) comparado con la población del estudio que no fue expuesta. Los datos disponibles de un estudio realizado utilizando registros en Dinamarca mostró que los niños expuestos al Valproato en el útero incrementaron el riesgo de desarrollar déficit de atención/desorden de hiperactividad (ADHD por sus siglas en inglés) (aproximadamente 1.5 veces) comparado con la población del estudio que no fue expuesta.

Si una mujer planea un embarazo: Si está planeado tener un bebé, primero programe una cita con su médico. No deje de tomar Valpakine o su método anticonceptivo, antes de haber hablado con su médico. Su médico le aconsejará.Los bebés nacidos de madres que han estado en tratamiento con valproato tienen riesgos importantes de defectos de nacimiento y problemas de desarrollo (trastornos de comportamiento y el aprendizaje) que pueden ser gravemente debilitantes.

Su médico le derivará a un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia, para que las opciones de tratamiento alternativo se puedan evaluar desde el principio. Su especialista puede decidir que cambie la dosis de Valpakine o que cambie a otro medicamento, o que deje su tratamiento con Valpakine mucho tiempo antes de quedarse embarazada – para asegurarse que su enfermedad está estable.

Consulte a su médico sobre la toma de ácido fólico cuando está intentando tener un bebé. El ácido fólico puede disminuir el riesgo general de espina bífida y de aborto temprano que existe en todos los embarazos. Sin embargo, no es probable que se reduzca el riesgo de defectos de nacimiento asociados al uso de valproato.

Mujeres embarazadas: No deje de tomar Valpakine a menos que su médico se lo diga, ya que su enfermedad puede empeorar. Programe una cita urgente con su médico si está embarazada o si piensa que puede estar embarazada. Su médico le aconsejará.

Los bebés nacidos de madres que han estado en tratamiento con valproato tienen riesgos importantes de defectos de nacimiento y problemas de desarrollo (trastornos de comportamiento y el aprendizaje) que pueden ser gravemente debilitantes.

Su médico le derivará a un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia, para que las opciones de tratamiento alternativo se puedan evaluar desde el principio.

En circunstancias excepcionales, cuando Valpakine sea la única opción de tratamiento durante el embarazo, usted será estrechamente monitorizada, tanto para el manejo de su enfermedad subyacente como para comprobar cómo se está desarrollando el feto. Usted y su pareja deben recibir asesoramiento y apoyo en relación al embarazo con exposición a valproato.

Consulte a su médico sobre la toma de ácido fólico cuando está intentando tener un bebé. El ácido fólico puede disminuir el riesgo general de espina bífida y de aborto temprano que existe en todos los embarazos. Sin embargo, no es probable que se reduzca el riesgo de defectos de nacimiento asociados al uso de valproato.

Productos que contienen estrógeno: Los productos que contienen estrógeno, incluidos los contraceptivos hormonales que contienen estrógenos, pueden aumentar el aclaramiento del valproato, lo que puede provocar una disminución de la concentración sérica de valproato y una posible disminución de la eficacia del valproato. Los prescriptores deben monitorear la respuesta clínica (control de las crisis epilépticas o control del estado de ánimo) al iniciar o suspender los productos que contienen estrógeno. Considerar monitorear los niveles séricos de valproato. (Ver Interacciones).

Riesgos en el neonato: Se ha reportado casos excepcionales de síndrome hemorrágico en neonatos cuyas madres han tomado valproato de sodio durante el embarazo. Este síndrome hemorrágico está relacionado con trombocitopenia, hipofibrinogenemia y/o disminución de otros factores de la coagulación. También se ha reportado afibrinogenemia y puede ser mortal. Sin embargo, este síndrome debe distinguirse de la disminución de los factores de vitamina K inducida por fenobarbital e inductores enzimáticos. Por lo tanto, en los neonatos se debe evaluar el recuento de plaquetas, el nivel plasmático de fibrinógeno, las pruebas de coagulación y los factores de coagulación.

Se han reportado casos de hipoglucemia en neonatos de madres que han tomado valproato durante el tercer trimestre del embarazo.

Se han reportado casos de hipotiroidismo en neonatos de madres que han tomado valproato durante el embarazo.Puede aparecer un Síndrome de abstinencia (como, en particular, agitación, irritabilidad, hiperexcitabilidad, nerviosismo, hiperquinesia, trastornos de la tonicidad, temblor, convulsiones y trastornos de la alimentación) en neonatos cuyas madres han tomado valproato durante el último trimestre del embarazo.

Fertilidad: En mujeres que utilizan Valproato se ha reportado amenorrea, ovarios poliquísticos e incremento de los niveles de testosterona (Ver Reacciones adversas). La administración de Valproato también puede afectar la fertilidad en hombres (Ver Reacciones adversas). Los reportes de caso indican que las alteraciones de fertilidad son reversibles después de interrumpir el tratamiento. Lactancia: La excreción del valproato en la leche materna es escasa, con una concentración del 1% al 10% de los niveles séricos maternos. Se puede considerar la lactancia materna con base en la literatura y la experiencia clínica, teniendo en cuenta el perfil de seguridad de Valpakine y especialmente los trastornos hematológicos (ver Reacciones adversas).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y modo de administración

Posología: Posología promedio en 24 horas:

Lactante y niño: 30mg/kg (de preferencia se utilizará la forma de jarabe o solución oral o granulados de liberación prolongada).

Adolescentes y adultos: 20 a 30 mg/kg (de preferencia se utilizará la forma de comprimidos recubiertos gastrorresistentes).

Ancianos (≥65 años): 15 a 20 mg/kg.

La prescripción se efectúa en mg (o eventualmente en mL).El frasco de solución oral está acompañado de una jeringa graduada para administración oral. Las líneas de la graduación indican de un lado, las dosis expresadas en mg (100 - 200 - 300 - 400 mg) y del otro lado, la equivalencia en mL (0,5 - 1 - 1,5 - 2 mL).

Niñas, mujeres adolescentes, mujeres en edad fértil y embarazadas: Valpakine debe ser iniciado y supervisado por un especialista con experiencia en el manejo de la epilepsia. Valproato no se debe utilizar en niñas, ni en mujeres en edad fértil solo si otros tratamientos son inefectivos o no son tolerados (ver Contraindicaciones, Advertencias y Embarazo). Valproato se prescribe y dispensa de acuerdo al Plan de Prevención de Embarazos (ver Advertencias). En las circunstancias excepcionales, cuando el valproato es la única opción de tratamiento durante el embarazo en mujeres es preferible que Valpakine sea prescrito como monoterapia y en la menor dosis efectiva, y si es posible en la forma farmacéutica de liberación prolongada. La dosis diaria de formulaciones de liberación no prolongada debe repartirse en al menos en 2 dosis únicas, durante el embarazo (ver Embarazo).

Productos que contienen estrógeno

Valproato no reduce la eficacia de los anticonceptivos hormonales.

Sin embargo, los productos que contienen estrógeno, incluidos los anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos, pueden aumentar la eliminación del valproate, lo que puede provocar una disminución de la concentración sérica de valproato y una posible disminución de la eficacia del valproato. Los prescriptores deben monitorear la respuesta clínica (control de las crisis epilépticas o control del estado de ánimo) al iniciar o suspender los productos que contienen estrógeno. Considerar monitorear los niveles séricos de valproato.

Modo de administración: Vía oral.

Se administra la solución oral únicamente con la jeringa para administración oral (pistón malva) presente en la caja.Se administra la dosis diaria de preferencia durante las comidas:

- en 2 tomas para el paciente de menos de 1 año.

- en 3 tomas para el paciente de más de 1 año.

La solución será ingerida después de diluirla en medio vaso de bebida no gaseosa.

Inicio del tratamiento:

• Si se trata de un enfermo que ya está en tratamiento y que recibe otros antiepilépticos, introducir progresivamente el valproato de sodio para alcanzar la dosis óptima en aproximadamente 2 semanas; luego reducir eventualmente los tratamientos asociados en función del control obtenido;

• Si se trata de un enfermo que no recibe otros antiepilépticos, el aumento de la posología se efectúa de preferencia por escalones sucesivos cada 2 ó 3 días, con el fin de alcanzar la posología óptima en aproximadamente una semana.

• En caso de necesidad, la asociación de otros antiepilépticos se debe realizar de manera progresiva (ver Interacciones).

Modo de empleo, instrucciones para la manipulación: Para abrir el frasco, se debe presionar y girar el tapón seguridad-niños. El frasco debe ser cerrado después de cada utilización.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis

Signos y síntomas: Los signos de sobredosis masiva aguda generalmente incluyen coma, con hipotonía muscular, hiporreflexia, miosis y deterioro de la función respiratoria, acidosis metabólica, hipotensión y colapso/shock circulatorio.

Las muertes han ocurrido como consecuencia de una sobredosis masiva, no obstante, por lo general el resultado es favorable. Se han reportado convulsiones en presencia de niveles plasmáticos muy elevados y casos de hipertensión intracraneana asociada a edema cerebral.El contenido de sodio en las formulaciones de valproato puede conducir a hipernatremia en caso de sobredosis.Tratamiento: El manejo hospitalario de la sobredosis debe ser sintomático: se puede usar lavado gástrico hasta 10 a 12 horas después de la ingestión, vigilancia cardio-respiratoria. En algunos casos aislados se ha utilizado con éxito Naloxona.

En caso de sobredosis masiva, la hemodiálisis y hemoperfusión se han utilizado satisfactoriamente.Interferencias con pruebas de laboratorio: Dado que el valproato se excreta principalmente a través de los riñones parcialmente en forma de cuerpos cetónicos, la prueba de excreción de cuerpos cetónicos puede dar un falso positivo en pacientes diabéticos.

PRESENTACIÓN:

Formas y presentaciones: Solución oral de 200 mg/mL (incolora): 1 Frasco con 40 mL de solución oral (color pardo) y 1 jeringa dosificadora.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Condiciones de almacenamiento: Conservar a temperatura no mayor a 30°C.

BIBLIOGRAFÍA:

Datos de seguridad no clínicos

Toxicidad reproductiva y del desarrollo: Se han demostrado efectos teratogénicos (malformaciones de sistemas de múltiples órganos) en ratones, ratas, y conejos.En la literatura publicada, se han notificado anomalías de comportamiento en la primera generación de descendientes de ratones y ratas después de la exposición en el útero a dosis / exposiciones clínicamente relevantes de valproato. En ratones, también se han observado cambios de comportamiento en las generaciones 2 y 3, aunque menos pronunciadas en la 3ra generación, después de una exposición aguda en el útero de la primera generación. La relevancia de estos hallazgos para los humanos es desconocida.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños.