COMPOSICIÓN:

Composición cualitativa y cuantitativa: VALCOTE jarabe es un anticonvulsivo para administración oral. El jarabe contiene el equivalente de 250 mg de Ácido Valproico por 5 mL.

Para la lista completa de excipientes ver la sección Lista de Excipientes.

Lista de Excipientes: Metilparabeno NF, Propilparabeno NF, Azúcar de caña granulada NF, Vainillina NF, Solución de sorbitol USP, Glicerina USP, Colorante rojo FD&C Nº 40, Sabor a cereza 59456/A, Agua desionizada USP.

Forma farmacéutica: Jarabe color rosado. Líquido transparente, libre de partículas de color rojo-naranja a rojo-frambuesa, olor y sabor a cereza.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Ácido Valproico está indicado como monoterapia y terapia complementaria en el tratamiento de adultos y niños de 10 años o más con convulsiones parciales complejas que se presentan ya sean solas o en asociación con otros tipos de convulsiones.

Ácido Valproico también está indicado para uso como terapia exclusiva y complementaria en el tratamiento de las crisis de ausencia simples y complejas en adultos y niños de 10 años de edad o mayores y de manera complementaria en adultos y niños de 10 años de edad o mayores con múltiples tipos de convulsión que incluyen las crisis de ausencia.

La ausencia simple se define como un nublamiento muy breve del sensorio o la pérdida de la consciencia, acompañada de ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. Crisis de ausencia compleja es el término usado cuando otros signos también están presentes.

En el tratamiento de epilepsia: No debe utilizarse Ácido Valproico en mujeres con capacidad de gestación, a menos que no se pueda utilizar otra alternativa terapéutica. Estas mujeres deberán cumplir las condiciones del plan de prevención de embarazo. Su uso en el embarazo está contraindicado salvo que no se pueda utilizar otra alternativa terapéutica.

Referencia: Oficio Nro. ARCSA-ARCSA-CGTC-DTRSNSOYA-2018-2042-O

MECANISMO DE ACCIÓN:

Propiedades farmacológicas

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Anticonvulsivante y estabilizadores del ánimo.

ATC - código: N03AG01.

El Ácido Valproico es un Ácido Carboxílico. Otros nombres químicos de este compuesto son el ácido 2-propilpentanoico, ácido 2-propil valérico, -propylvaleric y Ácido n-dipropil acético.

El Ácido Valproico (pKa 4,8) es un líquido incoloro con un olor característico. Es ligeramente soluble en agua (1,3 mg/mL) y muy soluble en disolventes orgánicos. Su fórmula empírica es C8H1602 y tiene un peso molecular de 144.

El Valproato de sodio es la sal de sodio del Ácido Valproico y está químicamente diseñado como 2-propilpentanato de sodio.

El Valproato de sodio tiene un peso molecular de 166,2. Tiene una presentación de polvo blanco y sin olor, cristalino, delicuescente.

Divalproato de sodio es un compuesto de coordinación estable formado por Valproato de sodio y Ácido Valproico en una relación 1:1 molar y formada durante la neutralización parcial de Ácido Valproico con 0,5 de Hidróxido de sodio equivalente.

Divalproato de sodio está designado químicamente como sodio hidrógeno bis (2-propilpentanoato).

Divalproato de sodio tiene un peso molecular de 310,41 y se presenta como un polvo blanco con olor característico. Su fórmula empírica es C16H31Na04.

Mecanismo de acción y propiedades farmacodinámicas: Divalproato de sodio/Valproato/ Ácido Valproico se disocia al ión Valproato en el tracto gastrointestinal. No se ha establecido el mecanismo mediante el cual Valproato ejerce su efecto terapéutico. Se sugirió que su actividad en la epilepsia se relaciona con el incremento de las concentraciones cerebrales de Ácido gammaaminobutírico (GABA).

Propiedades farmacocinéticas

Absorción/biodisponibilidad: Dosis orales equivalentes de productos con Divalproato de sodio (Depakote) y cápsulas con Ácido Valproico (Depakene) aportan cantidades sistémicamente equivalentes de ión Valproato. Aunque la tasa de absorción del ión Valproato puede variar con las condiciones de uso de la formulación administrada (líquido, sólido o rociado), (por ej., ayunas o postprandial) y el método de administración (por ej., si el contenido de la cápsula se rocía sobre el alimento o si la cápsula se toma intacta), estas diferencias son de menor importancia clínica bajo las condiciones de estado de equilibrio alcanzadas con el uso crónico en el tratamiento de la epilepsia. Sin embargo, es posible que las diferencias entre los múltiples productos que contienen Valproato en cuanto a la Tmáx y Cmáx pudieran ser importantes al iniciar el tratamiento. Por ejemplo, en estudios con dosis única, el efecto del alimento tuvo mayor influencia sobre la tasa de absorción de Divalproato de sodio en tabletas (incremento en la Tmax de cuatro a ocho horas) que sobre la absorción de las cápsulas rociadas (incremento en la Tmax de 3,3 a 4,8 horas).

Mientras la tasa de absorción del tracto gastrointestinal y la fluctuación en las concentraciones plasmáticas de Valproato varían con el esquema de dosificación y la formulación, es improbable que se vea afectada la eficacia de Valproato como anticonvulsivante en el uso crónico. La experiencia con esquemas de dosificación de una vez al día a cuatro veces al día, así como los estudios en primates como modelos de epilepsia con tasas de perfusión constante, indica que la biodisponibilidad sistémica total diaria (grado de absorción) es el principal determinante del control de las convulsiones y que las diferencias entre los cocientes (concentración plasmática máxima: concentración plasmática nadir) entre las formulaciones con Valproato no tienen consecuencia en la clínica desde un punto de vista práctico.

(Se desconoce si la tasa de absorción de las tabletas recubiertas de Divalproato de sodio ejerce influencia sobre la eficacia de Valproato como un agente en la manía o la migraña).

La administración conjunta de productos orales que contienen Valproato con alimento y sustitución entre las múltiples formulaciones de Divalproato de sodio y Ácido Valproico no deben causar problemas clínicos en el manejo de pacientes con epilepsia (ver sección Posología). Sin embargo, cualquier cambio en la administración de la dosis, o la adición o discontinuación de los fármacos concomitantes usualmente se deben acompañar de la monitorización cercana del estado clínico y las concentraciones plasmáticas de Valproato.

Distribución: Ligadura proteica: La ligadura proteica en plasma de Valproato depende de la concentración y la fracción libre incrementa en aproximadamente 10% a 40 µg/mL a 18.5% a 130 µg/mL.

La ligadura proteica de Valproato se reduce en los ancianos, en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas, en pacientes con menoscabo de la función renal y en la presencia de otros fármacos (por ej., Aspirina). Al contrario, Valproato puede desplazar ciertos fármacos ligados a las proteínas (por ej., Fenitoína, Carbamazepina, Warfarina y Tolbutamida) (ver sección Interacciones, para información más detallada acerca de las interacciones farmacocinéticas de Valproato con otros fármacos). Distribución en el SNC: Las concentraciones de Valproato en líquido cefalorraquídeo (LCR) se aproximan a las concentraciones no ligadas en el plasma (alrededor de 10% de la concentración total).

Transferencia de placenta (ver sección Fertilidad, embarazo y lactancia): El Valproato atraviesa la barrera placentaria en especies animales y en seres humanos:

- En especies animales, el Valproato atraviesa la placenta, en un grado similar al de los humanos.

- En humanos, varias publicaciones evaluaron la concentración de Valproato en el cordón umbilical de los neonatos en el momento del parto. La concentración sérica de Valproato en el cordón umbilical, que representa la de los fetos, fue similar o ligeramente superior a la de las madres.

Metabolismo: Valproato se metaboliza casi por completo en el hígado. En pacientes adultos en monoterapia, 30 a 50% de una dosis administrada aparece en orina como glucurónido conjugado.

La ß-oxidación mitocondrial es la otra vía metabólica principal, típicamente responsable de más de 40% de la dosis. Usualmente, menos de 15 a 20% de la dosis se elimina por otros mecanismos oxidativos. Menos de 3% de una dosis administrada se excreta sin cambio en la orina. La relación entre la dosis y la concentración total de Valproato no es lineal; la concentración no incrementa proporcionalmente con la dosis; más bien, incrementa en un menor grado debido a la ligadura proteica saturable en plasma. La cinética del fármaco no ligado es lineal. Eliminación: La media del aclaramiento plasmático y el volumen de distribución para Valproato total es 0,56 L/h/1,73 m2 y 11 L/1,73 m2, respectivamente. La media del aclaramiento plasmático y el volumen de distribución para Valproato libre son 4,6 L/h/1,73 m2 y 92 L/1,73 m2, la media de la semivida terminal para Valproato en monoterapia tuvo un intervalo de 9 a 16 horas luego de esquemas de dosificación oral de 250 a 1.000 mg.

Las estimaciones citadas aplican principalmente a pacientes que no toman fármacos que afectan los sistemas de metabolismo hepático. Por ejemplo, pacientes que toman fármacos anticonvulsivos inductores de enzimas (Carbamazepina, Fenitoína y Fenobarbital ) aclaran Valproato más rápidamente. Debido a estos cambios en el aclaramiento de Valproato, se debe intensificar la monitorización de las concentraciones anticonvulsivas cuando los anticonvulsivos se introducen concomitantemente o se discontinúan.

Poblaciones especiales

Neonatos: Los niños en sus primeros dos meses de vida tienen una capacidad marcadamente reducida para eliminar Valproato comparado con niños mayores y adultos. Este es un resultado de aclaramiento reducido (quizá por retraso en el desarrollo de glucuronosiltransferasa y otros sistemas enzimáticos involucrados en la eliminación de Valproato) así como el incremento del volumen de distribución (en parte debido a la reducida ligadura proteica en plasma). Por ejemplo, en un estudio, la semivida en niños menores a diez días tuvo un intervalo de 10 a 67 horas comparado con 7 a 13 horas en niños mayores de dos meses.

Ancianos: La capacidad de los pacientes ancianos (intervalo de edad: 68 a 89 años) para eliminar Valproato demostró estar reducida cuando se comparó con adultos más jóvenes (intervalo de edad: 22 a 26). El aclaramiento intrínseco se reduce en 39%; la fracción libre de Valproato se incrementó en 44%. De manera acorde, la dosis inicial se debe reducir en los ancianos (ver sección Propiedades farmacodinámicas).

Niños: Los pacientes pediátricos (esto es, entre tres meses y diez años) tienen un aclaramiento 50% mayor, expresado en peso (esto es, mL/min/kg) que los adultos. Por encima de los diez años, los niños y adolescentes tienen depuraciones de Valproato similares a las informadas en adultos. Según la literatura publicada, en pacientes pediátricos menores de 10 años, el aclaramiento sistémico de Valproato varía con la edad. En niños de 2 a 10 años, el aclaramiento de Valproato es un 50% mayor que en los adultos.

Género: No existen diferencias en el aclaramiento no ligado y ajustado para el área de superficie corporal entre hombres y mujeres (4,8±0,17 y 4,7±0,07 L/h por 1,73 m2, respectivamente).

Etnia: No se han estudiado los efectos de la etnicidad sobre la cinética de Valproato.

Enfermedad renal: Se reportó una ligera reducción (27%) en el aclaramiento de Valproato no ligado en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de la creatinina <10 mL/minuto); sin embargo, la hemodiálisis típicamente reduce las concentraciones de Valproato en alrededor de 20%. Por tanto, no parece ser necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. La ligadura proteica está sustancialmente reducida en estos pacientes; por tanto, la monitorización de las concentraciones totales podría conducir a malinterpretaciones.

Enfermedad hepática: Ver sección Contraindicaciones y sección Hepatotoxicidad. La enfermedad hepática menoscaba la capacidad para eliminar Valproato. En un estudio, el aclaramiento de Valproato libre se redujo en 50% en siete pacientes con cirrosis y en 16% en cuatro pacientes con hepatitis aguda, comparado con seis sujetos saludables. En ese estudio, la semivida de Valproato se incrementó de 12 a 18 horas. La enfermedad hepática también se asocia con concentraciones reducidas de albúmina y fracciones más grandes no ligadas (incremento en 2 a 2.6 veces) de Valproato. De manera acorde, la monitorización de las concentraciones totales podría conducir a malinterpretación puesto que las concentraciones libres pueden estar sustancialmente elevadas en pacientes con enfermedad hepática mientras que las concentraciones totales pueden parecer normales.

Niveles plasmáticos y efectos clínicos: La relación entre la concentración plasmática y la respuesta clínica no está bien documentada. Un factor que contribuye es la ligadura proteica no lineal, dependiente de la concentración de Valproato que afecta el aclaramiento del fármaco. Por tanto, la monitorización de Valproato total en suero no puede aportar un índice confiable de las especies bioactivas de Valproato. Por ejemplo, debido a que la ligadura proteica de Valproato en plasma es dependiente de la concentración, la fracción libre se incrementa en aproximadamente 10% a 40 µg/mL a 18.5% a 130 µg/mL. Fracciones libres más altas que lo esperado sucede en ancianos, en pacientes hiperlipidémicos y en pacientes con enfermedad hepática y renal.

Epilepsia: El intervalo terapéutico en epilepsia comúnmente se considera en 50 a 100 µg/mL de Valproato total, aunque algunos pacientes se pueden controlar con concentraciones plasmáticas más bajas o más altas. Dosis equivalentes de Valproato de sodio y Divalproato de sodio produjeron niveles equivalentes del ion Valproato en plasma.

CONTRAINDICACIONES:

Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico no se deben administrar a pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa (ver sección Hepatotoxicidad).

Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico están contraindicados en pacientes que tienen desórdenes mitocondriales causados por mutaciones en el ADN polimerasa mitocondrial g (POLG; ej. Síndrome de Alpers-Huttenlocher) y niños menores de dos años bajo sospecha de desórdenes relacionados a la POLG. (ver sección Hepatotoxicidad).

Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico están contraindicados en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco (ver sección Reacción de hipersensibilidad multiorgánica).

Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico están contraindicados en pacientes con trastornos conocidos del ciclo de la urea (ver sección Transtorno del ciclo de la urea).

Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico están contraindicados en la siguiente situación:

Tratamiento de la epilepsia:

• Durante el embarazo a menos que no haya un tratamiento alternativo adecuado (ver secciones Advertencias y precauciones y Fertilidad, embarazo y lactancia).

• En mujeres en edad fértil, a menos que se cumplan las medidas para la prevención del embarazo que se mencionan en la sección Advertencias y precauciones y Fertilidad, embarazo y lactancia.

Tratamiento de la manía y profilaxis de los ataques de migraña:

• Durante el embarazo (ver secciones Advertencias y precauciones y Fertilidad, embarazo y lactancia).

• En mujeres en edad fértil, a menos que se cumplan las medidas para la prevención del embarazo que se mencionan en la sección Advertencias y precauciones y Fertilidad, embarazo y lactancia.

Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico están contraindicados en pacientes con porfiria.

REACCIONES ADVERSAS:

Las siguientes reacciones adversas posiblemente relacionadas con los Valproatos se muestran mediante la clasificación de clase de órganos del sistema MedDRA. Los grupos de frecuencias se clasifican según las convenciones siguientes: Muy comunes (≥1/10), Comunes (≥1/100 a <1/10), Poco común (≥1/1.000 a <1/100), Raras (≥1/10.000 a <1/1.000), Muy raras (<1/10.000) y No conocidas (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Población pediátrica: El perfil de seguridad del Valproato en la población pediátrica es comparable al de los adultos, pero algunas reacciones adversas son más graves o se observan principalmente en la población pediátrica. Existe un riesgo particular de daño hepático severo en bebés y niños pequeños, especialmente menores de tres años. Los niños pequeños también tienen un riesgo especial de pancreatitis. Estos riesgos disminuyen con la edad (ver sección Propiedades farmacológicas).

Los trastornos psiquiátricos como agresión, agitación, alteración de la atención, comportamiento anormal, hiperactividad psicomotora y trastorno del aprendizaje se observan principalmente en la población pediátrica.

La notificación de sospechas de reacciones adversas: El reporte de sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud a reportar cualquier sospecha de reacción adversa a través del sistema de presentación de informes nacionales.

Efectos en la habilidad de conducir y manejar maquinaria: Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico puede producir depresión del SNC especialmente cuando se combina con otro depresor del SNC (por ejemplo, alcohol), los pacientes deben ser advertidos de no involucrarse en actividades peligrosas como conducir automóviles o manejar maquinaria peligrosa hasta que no haga efecto el medicamento.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de los fármacos coadministrados en la depuración del Valproato: Los fármacos que afectan el nivel de expresión de las enzimas hepáticas, particularmente aquellos que elevan los niveles de glucuronosiltransferasa (como el Ritonavir), pueden incrementar el aclaramiento de Valproato. Por ejemplo, Fenitoína, Carbamazepina y Fenobarbital (o Primidona) pueden duplicar el aclaramiento del Valproato. Por tanto, los pacientes que reciben monoterapia tendrán semividas generalmente más prolongadas y concentraciones más elevadas que pacientes quienes recibieron polifarmacoterapia con anticonvulsivos. En contraste, los fármacos inhibidores de las isoenzimas citocromo P450, por ej., antidepresivos, se puede anticipar que tienen poco efecto sobre el aclaramiento de Valproato porque la oxidación mediada por citocromo P450 de los microsomas es una vía metabólica secundaria y relativamente menor comparada con la glucuronidación y la ß-oxidación. Debido a estos cambios en el aclaramiento de Valproato, la monitorización de Valproato y concentraciones concomitantes del fármaco se deben incrementar siempre que se incorporen o discontinúen fármacos inductores de las enzimas.

La siguiente lista aporta información acerca del potencial para la influencia de varias medicaciones comúnmente prescritas sobre la farmacocinética de Valproato. La lista no es exhaustiva ni lo podría ser, puesto que constantemente se reportan nuevas interacciones. Fármacos para los cuales se observaron interacciones potencialmente importantes

Aspirina: Un estudio que abarcó la administración conjunta de Aspirina a dosis antipiréticas (11 a 16 mg/kg) con Valproato a pacientes pediátricos (n=6) reveló una reducción en la ligadura proteica y una inhibición del metabolismo de Valproato. La fracción de Valproato libre se incrementó cuatro veces en presencia de Aspirina comparada con Valproato solo. La vía de la ß-oxidación que consiste en 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido valproico y 3-ceto ácido valproico se redujo de 25% del total de metabolitos excretados con Valproato solo a 8.3% en presencia de Aspirina. Se debe tener precaución cuando Valproato y Aspirina se administran juntos.

Antibióticos carbapenémicos: Se reportó una reducción clínicamente significativa de la concentración de Ácido Valproico en suero en pacientes quienes recibieron antibióticos carbapenémicos (Ertapenem, Imipenem, Meropenem) y puede resultar en la pérdida del control anticonvulsivo. El mecanismo de esta interacción no ha sido esclarecido. Las concentraciones de Ácido Valproico en suero se deben monitorizar frecuentemente luego de iniciar la terapia con Carbapenem. Se debe considerar la terapia antibacteriana o anticonvulsivante alternativa si las concentraciones séricas de Ácido Valproico caen de manera significativa o se deteriora el control anticonvulsivo.

Anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos: Los anticonceptivos hormonales que contienen estrógeno pueden aumentar el aclaramiento del Valproato, lo que puede resultar en una disminución de la concentración de Valproato y potencialmente una mayor frecuencia de convulsiones. Los prescriptores deben monitorear las concentraciones séricas de Valproato y la respuesta clínica al agregar o suspender los productos que contienen estrógenos, preferiblemente durante los Intervalos de entrada y salida del ciclo anticonceptivo hormonal.

Felbamato: Un estudio que abarcó la administración conjunta de 1.200 mg/día de Felbamato con Valproato a pacientes con epilepsia (n=10) reveló un incremento de la media de la concentración máxima de Valproato en 35% (de 86 a 115 µg/mL) comparado con Valproato solo. El incremento de la dosis de Felbamato a 2.400 mg/día incrementó la media de la concentración máxima de Valproato a 133 mcg/mL (otro incremento del 16%). Puede ser necesaria una reducción en la dosis de Valproato cuando se inicia la terapia con Felbamato.

Rifampicina: Un estudio que abarcó la administración de una dosis única de Valproato (7 mg/kg) 36 horas luego de cinco noches de dosis diarias con Rifampicina (600 mg) reveló un incremento del 40% en el aclaramiento oral de Valproato. Puede ser necesario ajustar la dosis de Valproato cuando se administra junto con Rifampicina.Inhibidores de la Proteasa: Los inhibidores de la proteasa como Lopinavir, Ritonavir disminuyen el nivel de plasma de Valproato cuando son co-administrados.

Colestiramina: La Colestiramina puede conducir a una disminución de la concentración plasmática de Valproato cuando se coadministra.

Metamizol: El Metamizol puede disminuir los niveles séricos de Valproato cuando se administra concomitantemente, lo que puede resultar en una posible disminución de la eficacia clínica del Valproato. Los prescriptores deben monitorear la respuesta clínica (control de convulsiones o control del estado de ánimo) y considerar monitorear los niveles séricos de Valproato según corresponda.

Fármacos para los cuales no se observó interacción o probablemente hubo una interacción sin importancia clínica

Antiácidos: Un estudio que abarcó la administración conjunta de Valproato 500 mg con antiácidos administrados comúnmente (Maalox, Trisogel y Titralac - dosis de 160 mEq) no reveló ningún efecto en el grado de absorción de Valproato. Clorpromazina: Un estudio que abarcó la administración de 100 a 300 mg/día de Clorpromazina a pacientes esquizofrénicos quienes ya habían recibido Valproato (200 mg b.i.d.) reveló un incremento del 15% en los niveles nadir de Valproato plasmático.

Haloperidol: Un estudio que abarcó la administración de 6 a 10 mg/día de Haloperidol a pacientes esquizofrénicos quienes ya habían recibido Valproato (200 mg b.i.d.) no reveló cambios significativos en los niveles nadir de Valproato plasmático.

Cimetidina y Ranitidina: Cimetidina y Ranitidina no afectan el aclaramiento de Valproato.

Efectos de Valproato sobre otros fármacos: Valproato demostró ser un inhibidor débil de algunas isoenzimas P450, epóxido hidrasa y glucuronil transferasas. La siguiente lista aporta información acerca del potencial para la influencia de la administración conjunta de Valproato sobre la farmacocinética o farmacodinamia de varios medicamentos comúnmente prescritos. La lista no es exhaustiva, puesto que continuamente se reportan nuevas interacciones.

Fármacos con los cuales se observó una interacción potencialmente importante de Valproato

Amitriptilina/Nortriptilina: La administración de una sola dosis oral 50 mg de Amitriptilina a 15 voluntarios normales (diez hombres y cinco mujeres) quienes recibieron Valproato (500 mg b.i.d.) resultó en una reducción del 21% en el aclaramiento plasmático de Amitriptilina y una reducción del 34% en el aclaramiento neto de Nortriptilina. Se recibieron reportes postcomercialización infrecuentes del uso concurrente de Valproato y Amitriptilina que resultó en el incremento de los niveles de Amitriptilina. El uso concurrente de Valproato y Amitriptilina rara vez se asoció con toxicidad. La monitorización de los niveles de Amitriptilina debería tomarse en consideración para los pacientes que toman Valproato concomitantemente con Amitriptilina. Se debe considerar la reducción de la dosis de Amitriptilina/Nortriptilina en presencia de Valproato.

Carbamazepina/Carbamazepina-10,11-epóxido: Los niveles séricos de Carbamazepina (CBZ) se redujeron 17% mientras que los de Carbamazepina-10,11- epóxido (CBZ-E) se incrementaron en 45% con la administración conjunta de Valproato y CBZ a pacientes epilépticos.

Clonazepam: El uso concomitante de Ácido Valproico y Clonazepam puede inducir estados epilépticos de pequeño mal en pacientes con antecedentes de convulsiones tipo ausencia.

Diazepam: Valproato desplaza al Diazepam de sus sitios de ligadura a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo. La administración conjunta de Valproato (1.500 mg/día) incrementa la fracción libre de Diazepam (10 mg) en 90% en voluntarios saludables (n=6). El aclaramiento en plasma y el volumen de distribución para Diazepam libre se redujo en 25% y 20%, respectivamente, en presencia de Valproato. La semivida de eliminación de Diazepam permaneció sin cambio al adicionar Valproato. Etosuximida: Valproato inhibe el metabolismo de Etosuximida. La administración de una sola dosis de Etosuximida de 500 mg con Valproato (800 a 1.600 mg/día) a voluntarios saludables (n=6) se acompañó de un incremento del 25% en la semivida de eliminación de Etosuximida y un 15% de reducción en su aclaramiento total como fuera comparado con Etosuximida sola. Los pacientes quienes recibieron Valproato y Etosuximida, especialmente junto con otros anticonvulsivos, se deben monitorizar en busca de alteraciones en las concentraciones séricas de ambos fármacos.

Lamotrigina: En un estudio con diez voluntarios saludables, la semivida de eliminación de Lamotrigina en estado de equilibrio se incrementó de 26 a 70 horas con la administración conjunta de Valproato (un incremento de 165%). La dosis de Lamotrigina se debe reducir cuando se administra junto con Valproato. Se reportaron graves reacciones dérmicas (tales como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica) con la administración concomitante de Lamotrigina y Valproato. Véase el prospecto de Lamotrigina para conocer detalles acerca de la dosificación de Lamotrigina con la administración concomitante de Valproato.

Fenobarbital: Se halló que Valproato inhibe el metabolismo de Fenobarbital. La administración conjunta de Valproato (250 mg b.i.d. durante 14 días) con Fenobarbital a sujetos normales (n=6) resultó en un incremento del 50% en la semivida y una reducción del 30% en el aclaramiento plasmático de Fenobarbital (60 mg en dosis única). La fracción de la dosis de Fenobarbital que se excretó sin cambio se incrementó en 50% en presencia de Valproato.

Existe evidencia de depresión grave del SNC, con o sin elevación significativa de las concentraciones séricas de barbitúricos o Valproato. Todos los pacientes que recibieron terapia concomitante con barbitúricos se deben monitorizar de cerca en busca de toxicidad neurológica. De ser posible, se deben obtener las concentraciones de barbitúrico en suero y de ser necesario, se debe reducir la dosis de barbitúrico.

Fenitoína: Valproato desplaza Fenitoína de sus sitios de ligadura albúmina del plasma e inhibe su metabolismo hepático. La administración conjunta de Valproato (400 mg t.i.d.) con Fenitoína (250 mg) en voluntarios normales (n=7) se asoció con un incremento del 60% en la fracción libre de Fenitoína. El aclaramiento total en plasma y el volumen aparente de distribución de Fenitoína incrementó 30% en presencia de Valproato. En pacientes con epilepsia, hubo reportes de convulsiones que escapan al umbral terapéutico que suceden con la combinación de Valproato y Fenitoína. La dosis de Fenitoína se debe ajustar como fuera requerida por la situación clínica.

Los niveles séricos de Ácido Valproico pueden aumentar en caso de uso concomitante con Fenitoína o Fenobarbital. Por lo tanto, los pacientes tratados con esos dos medicamentos deben ser vigilados cuidadosamente para detectar signos y síntomas de la hiperamonemia. Primidona: La Primidona se metaboliza en un barbiturato y por lo tanto, también puede estar involucrada en una interacción similar con Valproato como Fenobarbital. Propofol: Puede ocurrir una interacción clínicamente significativa entre el Valproato y el Propofol que conduce a un incremento del nivel sanguíneo de Propofol. Por lo tanto, cuando se coadministra con Valproato, la dosis de Propofol debe ser reducida.

Nimodipino: El tratamiento concomitante de Nimodipino con Ácido Valproico puede aumentar la concentración plasmática de Nimodipino en un 50%.

Tolbutamida: En experimentos in vitro, la fracción no ligada de Tolbutamida se incrementó de 20% a 50% cuando se adicionó la muestra del plasma tomada de pacientes tratados con Valproato. Se desconoce la relevancia clínica de este desplazamiento.

Cannabidiol: En pacientes de todas las edades que reciben concomitantemente Cannabidiol en dosis de 10 a 25 mg/kg y Valproato, los ensayos clínicos han informado aumentos de ALT superiores a 3 veces el límite superior de la normalidad en el 19% de los pacientes.

La interacción farmacológica entre Valproato y Cannabidiol puede provocar un aumento del riesgo de elevación de las transaminasas hepáticas (ver sección Advertencias y precauciones).

Se debe realizar una monitorización hepática adecuada cuando se utiliza Valproato con Cannabidiol y se debe considerar la reducción o interrupción de la dosis en caso de anomalías significativas de los parámetros hepáticos.

Topiramato y Acetazolamida: La administración concomitante de Ácido Valproico y Topiramato o Acetazolamida se asoció con hiperamonemia con y sin encefalopatía. Los pacientes tratados con aquellas dos drogas deben ser cuidadosamente monitorizados por signos y síntomas de encefalopatía hiperamonémica. La administración concomitante de Topiramato con Ácido Valproico también se asoció con hipotermia en pacientes quienes han tolerado uno de los fármacos en monoterapia. Los niveles de amonio en sangre se deben medir en pacientes con presencia reportada de hipotermia (ver sección Advertencias y precauciones).

Warfarina: En un estudio in vitro, Valproato incrementó la fracción no ligada de Warfarina en hasta 32.6%. La relevancia terapéutica es desconocida; sin embargo, se deben monitorizar las pruebas de coagulación si la terapia con Valproato se instituye en pacientes que toman anticoagulantes.

Zidovudina: En seis pacientes, quienes fueron seropositivos para VIH, el aclaramiento de Zidovudina (100 mg cada ocho horas) se redujo 38% luego de la administración de Valproato (250 ó 500 mg cada ocho horas); no se afectó la semivida de Zidovudina.

Quetiapina: La administración conjunta de Valproato y Quetiapina puede aumentar el riesgo de neutropenia/leucopenia.

Fármacos para los cuales no hubo interacción o se observó una interacción probablemente sin importancia clínica

Acetaminofén: Valproato no tuvo efecto en cualquiera de los parámetros farmacocinéticos de Paracetamol cuando se administró de manera concurrente a tres pacientes epilépticos.

Clozapina: En pacientes psicóticos (n=11), no se observó interacción cuando Valproato se administró junto con Clozapina.

Litio: La administración conjunta de Valproato (500 mg b.i.d.) y Carbonato de litio (300 mg t.i.d.) a voluntarios masculinos normales (n=16) no tuvo efecto sobre la cinética en estado de equilibrio de Litio.

Lorazepam: La administración concomitante de Valproato (500 mg b.i.d.) y Lorazepam (1 mg b.i.d.) en voluntarios masculinos normales (n=9) se acompañó de una reducción del 17% en el aclaramiento plasmático de Lorazepam. Olanzapina: El Ácido Valproico puede disminuir las concentraciones plasmáticas de Olanzapina.

Rufinamida: El Ácido Valproico puede dar lugar a un aumento de la concentración plasmática de Rufinamida. Este incremento es dependiente de la concentración de Ácido Valproico. Se debe tener precaución, especialmente en los niños, ya que este efecto es mayor en esta población.Fertilidad, embarazo y lactancia: Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico está contraindicado como tratamiento para la manía y la profilaxis de la migraña durante el embarazo. Divalproato de sodio/Valproato/ Ácido Valproico está contraindicado como tratamiento para la epilepsia durante el embarazo a menos que no haya una alternativa adecuada para tratar la epilepsia. Divalproato de sodio/ Valproato/Ácido Valproico está contraindicado para su uso en mujeres en edad fértil a menos que las medidas para la prevención del embarazo que se mencionan en la sección Contraindicaciones y Advertencias y precauciones se cumplen.Se demostró que el Valproato atraviesa la barrera placentaria tanto en especies animales como en seres humanos (ver sección Propiedades farmacodinámicas),).

Riesgo de exposición relacionado con Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico en embarazo: Tanto la monoterapia y politerapia con Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico están asociadas con resultados anormales de embarazo. Los datos disponibles sugieren que la politerapia antiepiléptica incluyendo el Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico se asocia con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia con Divalproato de sodio/ Valproato/Ácido Valproico.

Malformaciones congénitas: Los datos derivados de un metaanálisis (incluyendo registros y estudios de cohortes) ha demostrado que 10.73% de los niños de mujeres epilépticas expuestos a la monoterapia con Valproato durante el embarazo sufren de malformaciones congénitas (IC del 95%: 8.16 -13.29). Se trata de un riesgo mayor de malformaciones severas que para la población en general, para quienes el riesgo es alrededor del 2-3%. El riesgo es dosis dependiente, pero una dosis umbral por debajo del cual no existe un riesgo no puede ser establecida basado en datos disponibles.

Los datos disponibles muestran una mayor incidencia de malformaciones menores y mayores.

Los tipos más comunes de malformaciones incluyen defectos del tubo neural, dismorfia facial, labio leporino y el paladar hendido, craneoestenosis, cardíacas, defectos renales y urogenitales, defectos de las extremidades (incluyendo aplasia bilateral del radio) y múltiples anomalías que involucran varios sistemas del cuerpo. La exposición en el útero al Valproato también puede causar pérdida/deterioro de la audición debido a malformaciones en el oído y/o la nariz (efecto secundario) y/o una toxicidad directa en la función auditiva. Los casos describen sordera o discapacidad auditiva unilateral y bilateral. Se recomienda monitorizar los signos y síntomas de ototoxicidad.

Trastornos del desarrollo: Los datos han demostrado que la exposición al Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico puede tener efectos adversos en el desarrollo mental y físico de los niños expuestos. El riesgo parece ser dependiente de la dosis, pero una dosis umbral por debajo del cual no existe ningún riesgo, no se puede establecer sobre la base de los datos disponibles.

El período gestacional exacto del riesgo de estos efectos es incierto y la posibilidad de un riesgo durante todo el embarazo no puede excluirse.

Los estudios realizados en niños en edad preescolar expuestos in útero al Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico o muestran que hasta un 30-40% experimenta retrasos en su desarrollo temprano como hablar y caminar, habilidades intelectuales más bajas, habilidad pobre en el lenguaje (hablar y entender) y problemas de memoria posiblemente indicando trastornos del neurodesarrollo.

El Cociente intelectual (IQ) medido en los niños en edad escolar (6 años) con antecedentes de exposición al Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico en el útero fue en promedio de 7-10 puntos más bajos que los niños expuestos a otros antiepilépticos.

Aunque el papel de los factores de confusión no se puede excluir, hay pruebas en niños expuestos al Valproato que el riesgo de deterioro intelectual puede ser independiente de IQ materno.

Existen datos limitados sobre los resultados a largo plazo. Los datos disponibles muestran que los niños expuestos al Valproato en el útero tienen un mayor riesgo de trastorno del espectro autista (aproximadamente tres veces) y el autismo infantil (aproximadamente cinco veces) en comparación con la población de estudio general.

Los datos disponibles sugieren que los niños expuestos al Valproato en el útero tienen un mayor riesgo de desarrollar trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) (aproximadamente 1.5 veces) en comparación con la población general.

Las niñas, las adolescentes y mujeres en edad fértil (Véase más arriba y la sección Advertencias y precauciones). Si una mujer quiere planificar un embarazo:

• Para la indicación de la epilepsia: Durante el embarazo, las convulsiones tónico-clónicos maternas y estado epiléptico con hipoxia pueden llevar a un riesgo particular de muerte para la madre y el feto.

• Para epilepsia y/o manía/indicación de trastorno bipolar: En las mujeres que planean quedar embarazadas o que están embarazadas, la terapia con Valproato debe reevaluarse.

• Para epilepsia y/o manía/indicación de trastorno bipolar: Si una mujer planea quedarse embarazada o se queda embarazada, la terapia con Valproato debe ser detenida.

• Para epilepsia y/o manía/indicación de trastorno bipolar: En las mujeres que planean quedar embarazadas deben hacerse todos los esfuerzos para cambiar a tratamientos alternativos apropiados antes de la concepción, si es posible.

Si una mujer planea un embarazo: Para la indicación de epilepsia, si una mujer planea quedar embarazada, un especialista (preferentemente) con experiencia en el tratamiento de la epilepsia, debe volver a evaluar el tratamiento con Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico y considerar opciones de tratamiento alternativas. Se debe hacer todo lo posible para cambiar a un tratamiento alternativo apropiado antes de la concepción y antes de suspender la anticoncepción (ver sección Advertencias y precauciones). Si el cambio no es posible, la mujer debe recibir asesoramiento adicional sobre los riesgos de Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico para el feto para apoyar su toma de decisiones informadas con respecto a la planificación familiar.

Para la(s) indicación(es) manía y profilaxis de la migraña, si una mujer planea quedar embarazada, preferiblemente se debe consultar a un especialista con experiencia en el manejo de la manía o la profilaxis de la migraña y se debe tratar con Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico debería ser descontinuada y si es necesario cambiarlo a un tratamiento alternativo previo a la concepción y antes de que la contracepción sea descontinuada.

Mujeres embarazadas: Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico como tratamiento para la manía y la profilaxis de los ataques de migraña está contraindicado para su uso durante el embarazo. El Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico como tratamiento para la epilepsia está contraindicado en el embarazo a menos que no haya un tratamiento alternativo adecuado (ver secciones Contraindicaciones y Advertencias y precauciones), según lo evaluado y decidido por el médico tratante.

Si una mujer que usa Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico queda embarazada, debe ser referida inmediatamente a un especialista (preferiblemente) para considerar opciones de tratamiento alternativas. Durante el embarazo, las convulsiones clónicas tónicas maternas y el estado epiléptico con hipoxia pueden conllevar un riesgo particular de muerte para la madre y el feto. Si, a pesar de los riesgos conocidos de Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico en el embarazo y después de una cuidadosa consideración del tratamiento alternativo preferiblemente por el especialista, en circunstancias excepcionales una mujer embarazada debe recibir Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico para la epilepsia es recomendado para:

• Use la dosis efectiva más baja y divida la dosis diaria de Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico en varias dosis pequeñas para tomar durante el día. El uso de una formulación de liberación prolongada puede ser preferible a otras formulaciones de tratamiento para evitar altas concentraciones plasmáticas máximas (ver sección Posología).

Todos los pacientes con un embarazo expuesto al Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico y sus parejas deben considerar una monitorización prenatal especializada para detectar la posible aparición de defectos del tubo neural u otras malformaciones. La evidencia disponible no sugiere que la administración de suplementos de folato antes del embarazo pueda prevenir el riesgo de defectos del tubo neural que pueden ocurrir en todos los embarazos.

Riesgo en el recién nacido:

- Los casos de síndrome hemorrágico se han comunicado muy raramente en los recién nscidos cuyas madres han tomado Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico durante el embarazo. Este síndrome hemorrágico se relaciona con trombocitopenia, hipofibrinogenemia y/o a una disminución de otros factores de coagulación. La afibrinogenemia también se ha informado y puede ser fatal. Sin embargo, este síndrome se debe distinguir de la disminución de los factores vitamina K-inducidas por Fenobarbital e inductores enzimáticos. Por lo tanto, deben ser investigados en neonatos el recuento de plaquetas, niveles plasmáticos de fibrinógeno, pruebasde coagulación y factores de coagulación.

- Los casos de hipoglucemia se han reportado en los recién nacidos cuyas madres han tomado Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico durante el tercer trimestre de su embarazo.

- Los casos de hipotiroidismo se han reportado en los recién nacidos cuyas madres han tomado Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico durante el embarazo.

- Síndrome retirada ( tales como, en particular, agitación, irritabilidad, hiper-excitabilidad, nerviosismo, hiperquinesia, trastornos de la tonicidad, temblor, convulsiones y trastornos de la alimentación) pueden ocurrir en los recién nacidos cuyas madres han tomado Valproato durante el último trimestre de su embarazo.

Lactancia materna: El Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico se excreta en la leche humana con una concentración que varía de 1% a 10% de los niveles séricos maternos.

Trastornos hematológicos se han mostrado en los recién nacidos amamantados/bebés de las mujeres tratadas (ver sección Reacciones adversas).

Debe tomarse una decisión si interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse del tratamiento con Divalproato de sodio teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad: La amenorrea, ovarios poliquísticos y el aumento de los niveles de testosterona se han reportado en las mujeres que usan el Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico. La administración de Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico también puede perjudicar la fertilidad en los hombres (ver sección Reacciones adversas). En los pocos casos en los que se cambió/descontinuó Valproato o se redujo la dosis diaria, la disminución del potencial de fertilidad masculina se informó como reversible en la mayoría de los casos, pero no en todos y también se han observado concepciones exitosas.

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA:

Lea cuidadosamente este folleto antes de la administración de este medicamento. Contiene información importante acerca de su tratamiento. Si tiene cualquier duda o no está seguro de algo pregunte a su médico o químico farmacéutico. Guarde este folleto, puede necesitar leerlo nuevamente.

Elaborado por: Abbott Laboratories Argentina S.A., Florencio Varela, Provincia de Buenos Aires, Argentina.

RDCCDS000637/18 v18.0

HF 1094R02 2022

RECOMENDACIONES:

Advertencias especiales y precauciones de uso Hepatotoxicidad/disfunción hepática sugestiva Condiciones de ocurrencia: La insuficiencia hepática que resultó en muerte sucedió en pacientes quienes recibieron Ácido Valproico. Estos incidentes usualmente suceden en los primeros seis meses de tratamiento.

Se debe tener precaución cuando se administran productos que contienen Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico a pacientes con antecedente de enfermedad hepática. Pacientes que reciben múltiples anticonvulsivos, niños, aquellos con trastornos metabólicos congénitos, aquellos con trastornos convulsivos graves acompañados de retraso mental y aquellos con enfermedad orgánica cerebral pueden estar particularmente en riesgo. La experiencia indica que los niños menores a tres años tienen con un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad letal, especialmente aquellos con las condiciones antes mencionadas. Cuando se usa Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico en este grupo de pacientes se debe hacer con extrema precaución y como un solo agente. Los beneficios de la terapia (control de convulsiones) se deben sopesar contra los riesgos. Por encima de este grupo de edad, la experiencia con productos que contienen Ácido Valproico en epilepsia indicó que la incidencia de hepatotoxicidad letal se reduce considerablemente en grupos de pacientes progresivamente mayores.

Signos sugestivos: La hepatotoxicidad grave o mortal puede estar precedida por síntomas inespecíficos como malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos. En pacientes con epilepsia, también puede ocurrir una pérdida del control de las crisis. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca por la aparición de estos síntomas.

Detección: Las pruebas de función hepática deben realizarse antes de la terapia y a intervalos frecuentes, especialmente durante los primeros seis meses de terapia, especialmente en pacientes en riesgo (referirse a sección Interacciones). Sin embargo, los médicos no deben confiar totalmente en la bioquímica sérica, ya que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, pero también deben considerar los resultados de una cuidadosa historia médica provisional y un examen físico.

El fármaco se debe descontinuar inmediatamente en presencia de significativa disfunción hepática, sospechada o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática progresó pese a la discontinuación del fármaco (ver sección Contraindicaciones).

Pacientes con enfermedad mitocondrial conocida o sospechada: Se han reportado casos de insuficiencia hepática aguda y muerte relacionada al hígado inducida por el uso de Valproato, en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios causados por mutaciones en el gen de ADN polimerasa mitocondrial g (POLG) (por ejemplo, síndrome de Alpers-Huttenlocher) a un rango mayor que aquellos sin estos síndromes (ver sección Contraindicaciones).Se debe sospechar trastornos relacionados con POLG en pacientes con historia familiar o síntomas sugestivos relacionados a un trastorno POLG, incluyendo, pero no limitado a la encefalopatía inexplicable, la epilepsia refractaria (focal, mioclónica), el estado epiléptico en la presentación, retrasos en el desarrollo, la regresión psicomotora, neuropatía sensomotora axonal, miopatía, ataxia cerebelosa, oftalmoplejía o migraña complicada con aura occipital. Se debe realizar pruebas de mutación POLG de acuerdo con la práctica clínica actual para la evaluación de diagnóstico de dichos trastornos.

En pacientes de más de dos años de edad que están clínicamente sospechosos de padecer una enfermedad mitocondrial hereditaria, Valproato de sodio debe utilizarse únicamente después de que otros anticonvulsivos han fallado. El grupo de pacientes de mayor edad debe ser estrechamente monitoreado durante el tratamiento con Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico por el desarrollo de la lesión hepática aguda con evaluaciones clínicas regulares y monitoreo de la función hepática.

Pancreatitis: Se reportaron casos de pancreatitis que amenazaron la vida tanto en niños como en adultos que recibieron Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico. Algunos de los casos se han descrito como hemorrágicos con rápida progresión de los síntomas iniciales a la muerte.

Algunos casos sucedieron poco después del uso inicial, así como luego de varios años de uso.

La tasa basada en los casos reportados excede la esperada en la población general y ha habido casos en los cuales la pancreatitis retornó luego de una nueva exposición al Divalproato de sodio/ Valproato/Ácido Valproico. Se debe advertir a los pacientes y sus guardianes que el dolor abdominal, náuseas, vómito y/o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requiere evaluación clínica oportuna. Si se diagnostica pancreatitis, usualmente se debe descontinuar el uso de Valproato. Se debe iniciar el tratamiento alternativo para la condición subyacente como lo indique la evaluación clínica.

Comportamiento e ideación suicida: Se reportó un incremento en el riesgo de comportamiento o ideación suicida en pacientes que toman FAC para cualquier indicación. El incremento en el riesgo de comportamiento o ideación suicida con FAC se observó tan temprano como una semana luego de iniciar el tratamiento con el FAC y persistió durante todo el período evaluado del tratamiento. El riesgo relativo para comportamiento o ideación suicida fue más alto en estudios clínicos para epilepsia que en estudios clínicos para condiciones psiquiátricas u otras, aunque las diferencias en el riesgo absoluto fueron similares para las indicaciones psiquiátricas y epilepsia. Cualquiera que considere la prescripción Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico o cualquier otro FAC deben balancear el riesgo de comportamiento o ideación suicida con el riesgo de enfermedad no tratada. La epilepsia y muchas otras enfermedades para el cual los FAC son prescritos se asocian por sí mismos con morbilidad y un incremento en el riesgo de comportamiento o ideación suicida. Si el comportamiento o ideación suicida surge durante el tratamiento, el prescriptor necesita considerar si el surgimiento de estos síntomas en cualquier paciente dado se puede ser relacionar con la enfermedad a tratar. Los pacientes, quienes les dan cuidados y familias se deben informar que los FAC incrementan el riesgo de comportamiento o ideación suicida y se les debe aconsejar acerca de la necesidad de estar alertas para el surgimiento o empeoramiento de los signos y síntomas de depresión, cualquier cambio inusual en el humor o comportamiento, o el surgimiento de pensamientos suicidas, comportamiento, o pensamiento alrededor de autolesionarse. Los comportamientos de preocupación se deben reportar inmediatamente a los profesionales de la salud.

Interacción con antibióticos carbapenémicos: No se recomienda un aumento en el uso concomitante de INN y agentes carbapenémicos (ver sección Interacciones- Antibióticos Carbapenémicos).

Trombocitopenia (ver sección Interacciones - General). Las niñas/las adolescentes/mujeres en edad fértil/embarazo: Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico tiene un alto potencial teratogénico y los niños expuestos en el útero a Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico tienen un alto riesgo de malformaciones congénitas y trastornos del neurodesarrollo (ver sección Fertilidad, embarazo y lactancia).

Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico está contraindicado en las siguientes situaciones:

Tratamiento de la epilepsia:

- Durante el embarazo, a menos que no haya un tratamiento alternativo adecuado (ver secciones Advertencias y precauciones y Fertilidad, embarazo y lactancia).

- En mujeres en edad fértil, a menos que se cumplan las medidas de prevención del embarazo que se mencionan a continuación y en las secciones Contraindicaciones y Fertilidad, embarazo y lactancia.

Tratamiento de la manía y profilaxis de los ataques de migraña:

- Durante el embarazo (ver secciones Advertencias y precauciones y Fertilidad, embarazo y lactancia).

- En mujeres en edad fértil, a menos que se cumplan las medidas de prevención del embarazo que se mencionan a continuación y en las secciones Contraindicaciones y Fertilidad, embarazo y lactancia.

El médico tratante debe asegurarse de que:

- Las circunstancias individuales deben evaluarse en cada caso, involucrando al paciente en la discusión, para garantizar su participación, analizar opciones terapéuticas y garantizar su comprensión de los riesgos y las medidas necesarias para minimizar los riesgos.

- El potencial de embarazo se evalúa para todas las pacientes femeninas.

• Evaluar capacidad de embarazo en todas las mujeres.

• Informar y asesorar a la mujer sobre los riesgos del uso de Ácido Valproico durante el embarazo, según su edad y sus circunstancias personales.

Las mujeres con capacidad de gestación o sus cuidadores deben entender los riesgos y estar de acuerdo con las condiciones del tratamiento que incluyen:

1. Realización de la prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento y regularmente durante el mismo.

2. Uso de métodos anticonceptivos durante el tratamiento.

3. Revisión del tratamiento, al menos anualmente. En dicha visita la paciente firmará el formulario anual de conocimiento del riesgo con el fin de asegurar que está correctamente informada sobre los riesgos del tratamiento.

4. Consulta con el médico y valoración de otras posibles alternativas terapéuticas en el caso de que se planifique un embarazo.

5. Consulta inmediata con el médico en el caso de embarazo. Referencia Oficio Nro. ARCSA-ARCSA-CGTC-DTRSNSOYA-2018-2042-O

- El paciente ha entendido y reconocido los riesgos de malformaciones congénitas y trastornos del neurodesarrollo, incluida la magnitud de estos riesgos para los niños expuestos a Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico in útero.

- El paciente comprende la necesidad de someterse a pruebas de embarazo antes de iniciar el tratamiento y durante el tratamiento, según sea necesario.

- El paciente recibe asesoramiento sobre anticoncepción y que el paciente es capaz de cumplir con la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces (para más detalles, consulte la subsección anticoncepción de este recuadro de advertencia), sin interrupción durante toda la duración del tratamiento con Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico.

- El paciente comprende la necesidad de una revisión periódica (al menos anual) del tratamiento por parte del médico tratante, preferiblemente por un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia o la manía o la profilaxis de la migraña.

- La paciente entiende la necesidad de consultar a su médico tan pronto como planifica el embarazo para garantizar una discusión oportuna y cambiar a opciones de tratamiento alternativas antes de la concepción y antes de que se suspenda la anticoncepción.

- El paciente comprende los peligros y las precauciones necesarias asociadas con el uso de Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico y la necesidad de consultar urgentemente a su médico en caso de embarazo.

- El paciente ha recibido la guía del paciente.

Estas condiciones también corresponden a las mujeres que no son sexualmente activas a menos que el médico tratante considere que existen razones convincentes para indicar que no hay riesgo de embarazo.

Niñas:

- El médico tratante debe asegurarse de que los padres/cuidadores de niñas comprendan la necesidad de contactar al especialista una vez que la niña que usa Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico experimente menarquia.

- El médico tratante debe asegurarse de que los padres/cuidadores de niñas que tienen menarquia reciban información integral sobre los riesgos de malformaciones congénitas y trastornos del neurodesarrollo, incluida la magnitud de estos riesgos para los niños expuestos a Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico in útero.

- En pacientes que experimentaron la menarquia, el especialista en la prescripción debe volver a evaluar anualmente la necesidad de terapia con Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico y considerar opciones de tratamiento alternativas. Si Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico es el único tratamiento adecuado, se debe analizar la necesidad de usar anticonceptivos efectivos y todas las demás medidas descritas en las secciones Contraindicaciones, Advertencias y precauciones y Fertilidad, embarazo y lactancia. El especialista debe hacer todos los esfuerzos posibles para cambiar a las niñas a un tratamiento alternativo antes de que alcancen el potencial de tener hijos.

El embarazo debe excluirse antes de comenzar el tratamiento con Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico

Anticoncepción: Las mujeres en edad fértil a quienes se prescriba Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico deben usar un método anticonceptivo eficaz, sin interrupción, durante toda la duración del tratamiento con Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico. Estos pacientes deben recibir información integral sobre la prevención del embarazo y se debe derivar para recibir consejos anticonceptivos si no están usando anticonceptivos efectivos.

Se debe utilizar al menos un método anticonceptivo eficaz (preferiblemente una forma independiente del usuario, como un dispositivo intrauterino o implante) o dos formas complementarias de anticoncepción, incluido un método de barrera. Las circunstancias individuales deben evaluarse en cada caso, al elegir el método anticonceptivo que involucra al paciente en la discusión, para garantizar su compromiso y cumplimiento con las medidas elegidas. Incluso si tiene amenorrea, debe seguir todos los consejos sobre anticoncepción eficaz.

Revisiones anuales de tratamiento preferiblemente por un especialista: El médico debe evaluar anualmente si la prescripción de Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico es el tratamiento más adecuado para el paciente.El médico tratante debe asegurarse de que el paciente haya entendido y reconocido los riesgos de malformaciones congénitas y trastornos del neurodesarrollo, incluida la magnitud de estos riesgos para los niños expuestos a Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico in útero.Planificación del embarazo: Para la indicación de epilepsia, si una mujer está planeando quedar embarazada, un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia debe volver a evaluar la prescripción de Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico y considerar opciones de tratamiento alternativas. Se debe hacer todo lo posible para cambiar a un tratamiento alternativo apropiado antes de la concepción y antes de suspender la anticoncepción (ver sección Fertilidad, embarazo y lactancia). Si el cambio no es posible, la mujer debe recibir asesoramiento adicional sobre los riesgos del uso de Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico para el feto para apoyar su toma de decisiones informadas con respecto a la planificación familiar.

Para las indicaciones de manía y profilaxis, si una mujer planea quedar embarazada, se debe consultar a un especialista con experiencia en el manejo de la manía y la profilaxis de la migraña, el tratamiento con Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico debe discontinuarse y si es necesario cambiarlo a un tratamiento alternativo antes de la concepción y antes de que se suspenda la anticoncepción.

En caso de embarazo: En caso de embarazo, el paciente debe comunicarse inmediatamente con un especialista/médico para volver a evaluar el tratamiento y considerar opciones alternativas. El farmacéutico debe asegurarse de que:

Se recomienda a los pacientes que no suspendan el uso de Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico y que se comuniquen inmediatamente con un especialista en caso de embarazo planificado o sospechado.

Materiales educativos: Para ayudar a los profesionales de la salud y a los pacientes a evitar la exposición durante el embarazo al Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico, el titular de la autorización de comercialización debe proporcionar materiales educativos como una guía para el médico que refuerza las advertencias y proporciona orientación sobre la utilización de Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico en mujeres en edad fértil y los detalles del programa de prevención del embarazo. Debe proporcionarse a todas las mujeres en edad fértil que utilicen Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico una guía para pacientes.

Recordatorio visual en el embalaje exterior: Para informar y recordar a los pacientes sobre cómo evitar la exposición a Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico durante el embarazo, el Titular de la Autorización de Comercialización ha agregado un pictograma y una advertencia en el empaque exterior.

Este medicamento puede causar serios daños al feto. Siempre use anticonceptivos efectivos durante el tratamiento.

Si piensa quedar embarazada o está embarazada, contacte urgentemente a su médico.

No deje de tomar este medicamento a menos que su médico se lo ordene. Lea el prospecto cuidadosamente antes de su uso.

Hiperamonemia: Se reportó hiperamonemia en asociación con la terapia con Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico y puede estar presente pese a tener pruebas normales de la función hepática. En pacientes quienes desarrollaron letargo no explicado y vómito o cambios en el estado mental, debería tomarse en consideración la encefalopatía hiperamonémica y medir los niveles de amonio. La hiperamonemia también se debe considerar en pacientes que presenten hipotermia (ver sección Advertencias y precauciones - Hipotermia). Si se incrementa el amonio, se debe discontinuar la terapia con Valproato. Se deben iniciar las intervenciones apropiadas para el tratamiento de hiperamonemia y tales pacientes deben recibir investigación para trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver sección Contraindicaciones y Advertencias y precauciones). Las elevaciones asintomáticas de amonio son más comunes y cuando están presentes, requieren monitorización cercana de los niveles de amonio en plasma. Si la elevación persiste, se debe considerar la discontinuación de la terapia con Divalproato de Sodio/Valproato/Ácido Valproico.

Trastornos del ciclo de la urea (TCU): Se reportó encefalopatía hiperamonémica, en ocasiones letal, luego de iniciar la terapia con Valproato en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de anormalidades genéticas poco comunes, particularmente la deficiencia de ornitina transcarbamilasa. Antes de iniciar la terapia con Valproato, debería tomarse en consideración la evaluación para TCU en los siguientes pacientes: 1) aquellos con antecedentes de encefalopatía no explicada o coma, encefalopatía asociada con carga proteica, relacionada con el embarazo o encefalopatía postparto, retraso mental no explicado o antecedentes de amonio o glutamina elevada en plasma; 2) aquellos con vómito cíclico y letargo, irritabilidad episódica extrema, ataxia, concentraciones bajas de nitrógeno ureico en sangre, quienes evitan la proteína; 3) aquellos con antecedente familiar de TCU o antecedente familiar de muerte no explicada del lactante (particularmente masculinos); 4) aquellos con otros signos o síntomas de TCU. Pacientes que desarrollan síntomas de encefalopatía hiperamonémica no explicada mientras quienes recibieron terapia con Valproato deben recibir tratamiento con prontitud (que incluye la discontinuación de la terapia con Valproato) y se deben evaluar en busca de trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver sección Contraindicaciones y Advertencias y precauciones - Hiperamonemia y Encefalopatía asociada al uso concomitante de Topiramato).

Hiperamonemia y Encefalopatía asociada con el uso concomitante de Topiramato: La administración concomitante de Topiramato y Ácido Valproico se asoció con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes quienes han tolerado uno u otro de los fármacos en monoterapia.

Los síntomas clínicos de encefalopatía hiperamonémica a menudo incluyen alteraciones agudas en el nivel de consciencia y/o función cognoscitiva con letargo o vómito. La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamonemia (ver sección Advertencias y precauciones - Hipotermia). En la mayoría de los casos, los síntomas y signos menguaron con la discontinuación de cualquiera de los fármacos.

Este evento adverso no se debe a interacción farmacocinética.

Se desconoce si la monoterapia con Topiramato se asocia con hiperamonemia.

Pacientes con errores congénitos del metabolismo o actividad mitocondrial hepática reducida pueden estar en incremento del riesgo para hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se estudió, una interacción de Topiramato y Ácido Valproico puede exacerbar los defectos existentes o desenmascarar las deficiencias en personas susceptibles (ver sección Contraindicaciones y Advertencias y precauciones).

Hipotermia: La hipotermia, definida como una caída no intencional de la temperatura corporal central a <35°C (95°F), se reportó en asociación con la terapia con Divalproato de sodio/ Valproato/Ácido Valproico tanto en conjunto como en ausencia de hiperamonemia. Esta reacción adversa puede también ocurrir en pacientes que toman Topiramato junto con Valproato luego de iniciar el tratamiento con Topiramato o luego de incrementar la dosis diaria de Topiramato (ver sección Interacciones - Topiramato y Advertencias y precauciones - Hiperamonemia y Encefalopatía asociada con el uso concomitante de Topiramato e Hiperamonemia). Se debe prestar consideración a descontinuar Valproato en pacientes quienes desarrollan hipotermia, el cual se puede manifestar con múltiples anomalías clínicas que incluyen letargo, confusión, coma y alteraciones significativas en otros sistemas y órganos tales como el sistema cardiovascular y respiratorio. El manejo clínico y la valoración deben incluir la examinación de los niveles de amonio en sangre.

Atrofia cerebral: Ha habido informes postcomercialización de atrofia cerebral y cerebelosa reversible e irreversible asociado temporalmente con el uso de Valproato, en algunos casos los pacientes se recuperaron con secuelas permanentes (ver sección Reacciones adversas). Las funciones cognitivas y motoras de los pacientes que usan Valproato deberían ser monitoreados rutinariamente. El medicamento debe suspenderse en presencia de signos sospechosos o aparentes de atrofia cerebral.

Informes de atrofia cerebral con varias formas de problemas neurológicos como retraso en el desarrollo psicomotor y alteraciones también han sido reportados en niños expuestos en el útero a productos con Valproato (ver sección Fertilidad, embarazo y lactancia).

General

Pruebas de laboratorio: Debido a los reportes de trombocitopenia (ver sección Advertencias y precauciones -Trombocitopenia), la inhibición de la fase secundaria de agregación plaquetaria y los parámetros anormales de la coagulación (por ej., fibrinógeno bajo), se recomiendan los contajes plaquetarios y pruebas de coagulación antes de iniciar la terapia y a intervalos periódicos. Se recomienda monitorizar los contajes plaquetarios y parámetros de la coagulación previo a la cirugía planificada en los pacientes que reciben al Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico se controlen para el recuento de plaquetas y los parámetros de coagulación. La evidencia de hemorragia, moretones o trastornos de la hemostasis/coagulación es una indicación para la reducción de la dosis o la supresión de la terapia. Puesto que Divalproato de sodio/Valproato de sodio puede interactuar con fármacos administrados de manera concurrente los cuales son capaces de inducción enzimática, se recomienda la determinación periódica de la concentración plasmática de Valproato y fármacos concomitantes durante el inicio de la terapia (ver sección Interacciones).

Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico se elimina parcialmente en la orina como un metabolito ceto que puede conducir a la interpretación errada de la prueba de cetona en orina. Hubo reportes de alteración de las pruebas de la función tiroidea asociados con Valproato.Se desconoce su significancia clínica.

Recomendaciones: La evidencia de hemorragia, moretones o trastornos de la hemostasis/coagulación es una indicación para la reducción de la dosis o la supresión de la terapia. Puesto que Divalproato de sodio/Valproato de sodio puede interactuar con fármacos administrados de manera concurrente los cuales son capaces de inducción enzimática, se recomienda la determinación periódica de la concentración plasmática de Valproato y fármacos concomitantes durante el inicio de la terapia (ver sección Interacciones).

Existen estudios in vitro que sugieren que Valproato estimula la replicación del virus del VIH y CMV bajo ciertas condiciones experimentales. La consecuencia clínica, de haber una, es desconocida. Adicionalmente, la relevancia de estos hallazgos in vitro es incierta para pacientes quienes recibieron terapia antirretrovírica supresiva máxima. Pese a ello, estos datos se deben tomar en cuenta cuando se interpretan los resultados de la monitorización regular de la carga viral en pacientes infectados por el VIH quienes recibieron Valproato o durante el seguimiento clínico en aquellos infectados con CMV.

Los pacientes con deficiencia subyacente de palmitoiltransferasa carnitina (CPT) tipo II deben ser advertidos del mayor riesgo de rabdomiólisis cuando reciban Valproato.

La frecuencia de los efectos adversos (particularmente las enzimas hepáticas elevadas y la trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. El beneficio terapéutico que puede acompañar a las dosis más altas debe sopesarse frente a la posibilidad de una mayor incidencia de efectos adversos.

Parece prudente no usar Valproato de sodio en pacientes con traumatismo craneoencefálico agudo para la profilaxis de las convulsiones postraumáticas hasta que haya más información disponible.

Reacción de hipersensibilidad multiorgánica: La reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), también conocida como reacciones de hipersensibilidad multiorgánica, rara vez se reportaron reacciones de hipersensibilidad multiorgánica en asociación temporal cercana luego de iniciar la terapia con Valproato en pacientes adultos y pediátricos (mediana del tiempo para la detección 21 días; intervalo 1 a 40). Aunque hubo un limitado número de reportes, muchos de estos casos resultaron en hospitalización y se reportó al menos una muerte.

Los signos y síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, los pacientes típicamente, aunque no exclusivamente, presentaron fiebre y exantema asociado con el compromiso adicional de órganos y sistemas. Otras manifestaciones asociadas pueden incluir linfadenopatía, hepatitis, anormalidades en las pruebas de función hepática, trastornos hematológicos (por ej., eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepatorrenal, artralgia y astenia.

Debido a que el trastorno es variable en su expresión, pueden suceder otros síntomas y signos de órganos y sistemas no descritos aquí. Si se sospecha esta reacción, se debe discontinuar Valproato e iniciar el tratamiento alternativo. Aunque no está clara la existencia de sensibilidad cruzada con otros fármacos que producen este síndrome, la experiencia entre los fármacos asociados con hipersensibilidad multiorgánica indicaría esta como una posibilidad.

Información para las pacientes mujeres: Puesto que Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico se asoció con ciertos tipos de defectos al nacimiento, se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que podrían tomar Ácido Valproico acerca de los riesgos asociados con el uso de Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico durante el embarazo (ver sección Advertencias y precauciones).

Uso pediátrico: La experiencia indica que los niños menores a dos años tienen un riesgo considerablemente más alto de desarrollar hepatotoxicidad letal, especialmente aquellos con las condiciones antes mencionadas (ver sección Advertencias y precauciones- Hepatotoxicidad). Si se toma la decisión de usar Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico en este grupo de edad se debe usar con extrema precaución y en monoterapia. Los beneficios de la terapia se deben sopesar contra los riesgos. En mayores de dos años, la experiencia en epilepsia indicó que la incidencia de hepatotoxicidad letal se reduce considerablemente en grupos de pacientes progresivamente mayores.

Niños más jóvenes, especialmente aquellos quienes recibieron fármacos inductores de las enzimas, requerirán dosis de mantenimiento más altas para alcanzar las concentraciones de Ácido Valproico totales y no ligadas deseadas.

La variabilidad en la fracción libre limita la utilidad clínica de monitorizar las concentraciones totales de Ácido Valproico en suero. La interpretación de las concentraciones de Ácido Valproico en niños debe incluir la consideración de factores que afectan el metabolismo hepático y la ligadura proteica.

En pacientes mayores de dos años de edad que se sospeche clínicamente que tienen una enfermedad mitocondrial hereditaria, Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico solo debe usarse después de que otros anticonvulsivos hayan fallado. Este grupo de mayor edad de los pacientes debe vigilarse estrechamente durante el tratamiento con Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico para el desarrollo de lesión hepática aguda con evaluaciones clínicas regulares y de supervisión de prueba de la función hepática.

Las manifestaciones básicas de toxicología y patología con Ácido Valproico en ratas recién nacidas (cuatro días de edad) y juveniles (14 días de edad) son similares a aquellas observadas en ratas adultas jóvenes. Sin embargo, se reportaron hallazgos adicionales, que incluyen alteraciones renales en ratas juveniles y alteraciones renales y displasia retiniana en ratas recién nacidas. Estos hallazgos ocurrieron a 240 mg/kg/día, a dosis aproximadamente equivalentes a la dosis diaria máxima recomendada para humanos en una base mg/m2. No se observaron a 90 mg/kg o 40% de la dosis diaria máxima recomendada para humanos en una base mg/m2. Uso geriátrico: No se reclutaron pacientes por encima de la edad de 65 años en estudios clínicos doble ciego prospectivos de manía asociada con enfermedad bipolar. En un estudio de revisión de casos con 583 pacientes, 72 pacientes (12%) fueron mayores a 65 años de edad.

Un porcentaje de pacientes por encima de 65 años de edad reportó lesión accidental, infección, dolor, somnolencia y temblor. La discontinuación de Valproato ocasionalmente se asoció con estos últimos dos eventos. No está claro si estas indican riesgo adicional o si resultaron de enfermedades preexistentes y el uso de medicación concomitante entre estos pacientes.

Somnolencia en los ancianos: Un estudio de pacientes ancianos con demencia reveló somnolencia relacionada con el fármaco y discontinuación debida a somnolencia. Se debe reducir la dosis de inicio en estos pacientes y deberían tomarse en consideración las reducciones de la dosis o la discontinuación en pacientes con excesiva somnolencia (ver sección Posología).

En pacientes de edad avanzada, la dosis debe aumentarse más lentamente y con un control regular de la ingesta de líquidos y nutricionales, la deshidratación, la somnolencia y otros eventos adversos. Debe considerarse la reducción de la dosis o la interrupción del Valproato en pacientes con una ingesta reducida de alimentos o líquidos y en pacientes con somnolencia excesiva (ver sección Posología).

Convulsiones agravadas: Al igual que con otros fármacos antiepilépticos, algunos pacientes pueden experimentar, en lugar de una mejora, un empeoramiento reversible de la frecuencia y la gravedad de las convulsiones (incluyendo el estado epiléptico), o la aparición de nuevos tipos de convulsiones con Valproato. En caso de convulsiones que se agravan, los pacientes deben ser advertidos de consultar a su médico inmediatamente.

Información relacionada con los excipientes: Este producto contiene 3 g de sacarosa por 5 mL de dosis de sacarosa. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes con diabetes mellitus. Los pacientes con raros problemas hereditarios de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

Puede ser dañino para los dientes.

Este medicamento contiene Metilparabeno, Propilparabeno. Aquellos pueden causar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas). Este medicamento contiene solución de Sorbitol. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene Amaranto (Colorante rojo Nº 2 FD&C). Esto puede causar reacciones alérgicas.

Datos de seguridad preclínica

Carcinogénesis, mutagénesis y daño de la fertilidad Carcinogénesis: Los estudios de carcinogenicidad de 2 años se realizaron en ratones y ratas que recibieron dosis orales de Valproato de aproximadamente 80 y 160 mg/kg/día (que son las dosis máximas toleradas en estas especies, pero inferiores a la dosis humana máxima recomendada según el área de superficie corporal). Se observaron fibrosarcomas subcutáneos en ratas machos y carcinomas hepatocelulares y adenomas bronquiolo-alveolares en ratones machos con incidencias ligeramente más altas que los controles de estudio concurrentes pero comparables a los datos de control históricos.

Mutagénesis: Valproato no fue mutágeno en un análisis bacteriano in vitro (prueba de Ames), no produjo efectos letales dominantes en ratones ni incrementó la frecuencia de las aberraciones cromosómicas en un estudio citogenético in vivo en ratas. El Valproato no fue mutagénico en bacterias (prueba de Ames) ni en células L5178Y de linfoma de ratón en el locus de timidina quinasa (ensayo de linfoma de ratón) y no indujo actividad de reparación del ADN en el cultivo primario de hepatocitos de rata. No indujo aberraciones cromosómicas en la médula ósea de ratas ni efectos letales dominantes en ratones después de la administración oral. En la literatura, después de la exposición intraperitoneal al Valproato, se han reportado mayores incidencias de daño cromosómico y del ADN (roturas de cadenas de ADN, aberraciones cromosómicas o micronúcleos) en roedores. Sin embargo, se desconoce la relevancia de los resultados obtenidos con la vía de administración intraperitoneal. Se han observado incidencias estadísticamente significativas más altas de intercambio de cromátidas hermanas (SCE) en pacientes expuestos al Valproato en comparación con sujetos sanos no expuestos al Valproato. Sin embargo, estos datos pueden haber sido afectados por factores de confusión. Dos estudios publicados que examinan la frecuencia de SCE en pacientes epilépticos tratados con Valproato versus pacientes epilépticos no tratados, arrojaron resultados contradictorios. Se desconoce la significancia biológica de un incremento de la frecuencia del SCE.

Toxicidad para la reproducción y el desarrollo: Se han demostrado efectos teratogénicos (malformaciones de sistemas de múltiples órganos) en ratones, ratas y conejos. En la literatura publicada, se han informado anormalidades de comportamiento en la descendencia de ratones y ratas de primera generación después de la exposición en el útero a dosis clínicamente relevantes de Valproato. En ratones, también se han observado cambios de comportamiento en la segunda y tercera generación, aunque menos pronunciados en la tercera generación, después de una exposición aguda en el útero de la primera generación. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los humanos.

Deterioro de la fertilidad: En estudios de toxicidad subcrónica/crónica, se notificaron degeneración/atrofia testicular o anomalías en la espermatogénesis y una disminución del peso de los testículos en ratas y perros adultos después de la administración oral comenzando con dosis de 1250 mg/kg/día y 150 mg/kg/día, respectivamente.

En un estudio de fertilidad en ratas, el Valproato a dosis de hasta 350 mg/kg/día no alteró la función reproductiva de los machos. En ratas jóvenes, solo se observó una disminución en el peso de los testículos a dosis superiores a la dosis máxima tolerada (de 240 mg/kg/día por vía intraperitoneal o intravenosa) y sin cambios histopatológicos asociados. No se observaron efectos sobre los órganos reproductores masculinos a dosis toleradas (hasta 90 mg/kg/día). Se desconoce la relevancia de los hallazgos testiculares para la población pediátrica.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Niñas y mujeres en edad fértil: Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico debe ser iniciado y supervisado preferiblemente por un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia, la manía o la profilaxis de la migraña. Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico no debe usarse en niñas, mujeres en edad fértil a menos que otros tratamientos sean ineficaces o no sean tolerados.

Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico se receta y dispensa de acuerdo con las medidas de prevención del embarazo mencionadas en las secciones Contraindicaciones y Advertencias y precauciones. Después de que el médico tratante determine la idoneidad del paciente (de acuerdo con la sección Propiedades farmacodinámicas), Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico se debe prescribir preferiblemente como monoterapia y a la dosis efectiva más baja, si es posible como una formulación de liberación prolongada. La dosis diaria debe dividirse en al menos dos dosis únicas (ver sección Fertilidad, embarazo y lactancia).

Profilaxis de ataques de migraña: Divalproato de sodio/Valproato/Ácido Valproico solo debe ser iniciado y supervisado por un especialista con experiencia en el tratamiento de la migraña. El tratamiento solo debe iniciarse si otros tratamientos son ineficaces o no son tolerados (ver sección Contraindicaciones, Advertencias y precauciones y Fertilidad, embarazo y lactancia) y el riesgo/beneficio deben ser cuidadosamente reconsiderados en las revisiones regulares del tratamiento.

General: El Ácido Valproico está indicado como monoterapia y terapia adyuvante en crisis parciales complejas en adultos y pacientes pediátricos hasta la edad de diez años y en crisis de ausencia simples y complejas. Como la dosificación de Ácido Valproico se ajusta hacia arriba, las concentraciones de Fenobarbital, Carbamazepina y/o Fenitoína pueden verse afectadas (ver sección Interacciones).

Convulsiones parciales complejas (CPS): Para adultos y niños de 10 años de edad o mayores.

Monoterapia (Terapia inicial): Ácido Valproico no se estudió sistemáticamente como terapia inicial. Los pacientes deben iniciar la terapia a 10 a 15 mg/kg/día.

La dosis se debe incrementar 5 a 10 mg/kg/semana para alcanzar la respuesta clínica óptima.

Usualmente, la respuesta clínica óptima se alcanza a dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día.

Cuando no se alcanza respuesta clínica satisfactoria, los niveles plasmáticos se deben medir para determinar si están o no en el intervalo terapéutico usualmente aceptado (50 a 100 µg/mL).

No existe una recomendación con respecto a la seguridad de Valproato con dosis por encima de 60 mg/kg/día. La probabilidad de trombocitopenia incrementa significativamente a concentraciones plasmáticas totales mínimas de Valproato sobre 110 µg/mL en mujeres y 135 µg/mL en hombres. El beneficio de la mejoría en el control de las convulsiones con dosis más elevadas se debe balancear contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas (ver sección Advertencias y precauciones - Trombocitopenia).

Conversión a monoterapia: Los pacientes deberán iniciar la terapia en 10 a 15 mg/kg/día.

La dosificación podrá incrementarse en 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la óptima respuesta clínica. Regularmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deberán medir los niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden hacer recomendaciones relacionadas con la seguridad de Valproato para su uso a dosis superiores a 60 mg/kg/día. Normalmente se puede reducir la dosificación del fármaco antiepiléptico (FAC) concomitante en aproximadamente 25% cada dos semanas. Esta reducción puede comenzar al inicio de la terapia con Divalproato de sodio, o retrasarse una a dos semanas si hay sospecha que con la reducción ocurran convulsiones.La velocidad y duración de la descontinuación del fármaco antiepiléptico concomitante puede ser altamente variable y los pacientes deberán ser vigilados estrechamente durante este período por una mayor frecuencia de las convulsiones.

Terapia complementaria: Se puede añadir Ácido Valproico al esquema del paciente a una dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosis se puede incrementar en 5 a 10 mg/kg/semana hasta alcanzar la respuesta clínica óptima. Usualmente, se alcanza una respuesta clínica óptima a dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día. Si no se alcanzó la respuesta clínica satisfactoria, se deben medir los niveles plasmáticos para determinar si se hallan en el intervalo terapéutico usualmente aceptado (50 a 100 µg/mL). No se puede hacer una recomendación con respecto a la seguridad de Valproato para uso a dosis por encima de 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excede 250 mg, se debe administrar en dosis divididas.

En un estudio de terapia complementaria para convulsiones parciales complejas en el cual los pacientes recibieron ya sea Carbamazepina o Fenitoína además de Divalproato de sodio, no se requirió ajuste de la dosis de Carbamazepina o Fenitoína (ver sección 5.1 - Estudios Clínicos). Sin embargo, puesto que Valproato puede interactuar con estos u otros FAC administrados de manera concurrente, así como otros fármacos se recomienda la determinación periódica de la concentración plasmática de los FAC concomitantes durante el transcurso temprano de la terapia (ver sección Interacciones)

Crisis de ausencias simple y compleja: La dosis inicial recomendada es 15 mg/kg/día, con incrementos de 5 a 10 mg/kg/día a intervalos de una semana hasta que se controlen las convulsiones o los efectos colaterales imposibilitan los incrementos adicionales. La máxima dosis recomendada es 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excede 250 mg, se debe administrar en dosis divididas.

No se estableció una buena correlación entre las dosis diarias, las concentraciones séricas y el efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones séricas terapéuticas de Valproato para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia tendrán un intervalo de 50 a 100 µg/mL. Algunos pacientes se pueden controlar con concentraciones séricas más bajas o más altas.

Puesto que la dosis de Ácido Valproico se titula con dosis crecientes, pueden verse afectadas las concentraciones de Fenobarbital y/o Fenitoína en sangre (ver sección Interacciones).Los fármacos anticonvulsivos no se deben discontinuar abruptamente en pacientes en quienes el fármaco se administra para prevenir más convulsiones debido a la alta posibilidad de precipitar un estado epiléptico con hipoxia acompañante y amenaza de la vida. La tabla 2 es una guía para la dosis diaria inicial de Ácido Valproico (15 mg/kg/día):

Consejos generales acerca de la dosificación

Dosificación en pacientes ancianos: Debido a una reducción en el aclaramiento de Valproato no ligado y posiblemente a una mayor sensibilidad a somnolencia en ancianos, se debe reducir la dosis de inicio en estos pacientes. La dosis se debe incrementar más lentamente y con monitorización regular de la ingesta de líquidos y nutrientes, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Deberían tomarse en consideración las reducciones en la dosis o la discontinuación de Valproato en pacientes con ingesta reducida de alimento o de líquidos y en pacientes con excesiva somnolencia. La dosis terapéutica ideal se debe alcanzar sobre la base tanto de tolerabilidad como de respuesta clínica (ver sección - Somnolencia en ancianos y sección Propiedades farmacodinámicas- Ancianos).

Eventos adversos relacionados con la dosis: La frecuencia de los efectos adversos (particularmente enzimas hepáticas elevadas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia parece incrementar significativamente a concentraciones totales de Valproato ≥110 µg/mL (mujeres) o ≥135 µg/mL (hombres) (ver sección Advertencias y precauciones -Trombocitopenia). El beneficio de un mayor efecto terapéutico con dosis más elevadas se debe sopesar contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas. Ácido Valproico, jarabe es antiepiléptico de administración oral.

Irritación GI: Pacientes quienes experimentan irritación gastrointestinal se pueden beneficiar de la administración del fármaco con alimento o mediante el aumento lento y progresivo de la dosis desde un nivel inicialmente bajo.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis: La sobredosis con Valproato puede resultar en somnolencia, bloqueo cardíaco, hipotensión y colapso circulatorio/shock y coma profundo. Se reportaron muertes; sin embargo, los pacientes se han recuperado de niveles de Valproato tan altos como 2.120 mcg/mL. La presencia de contenido de sodio en las formulaciones de Valproato puede conducir a hipernatremia cuando se toma en sobredosis. En situaciones de sobredosis, la fracción del fármaco no ligado a la proteína es alta y la hemodiálisis o hemodiálisis en tándem más hemoperfusión puede resultar en una significativa remoción del fármaco. El beneficio del lavado gástrico o la emesis varía según el tiempo desde la ingestión.

Se deben aplicar medidas generales de soporte con particular atención al mantenimiento de un adecuado gasto urinario.

Se reportó que Naloxona revierte el efecto depresor sobre el SNC de la sobredosis con Valproato.

Debido a que Naloxona teóricamente también puede revertir los efectos anticonvulsivos de Valproato, se debe usar con precaución.

PRESENTACIÓN:

Caja con frasco de 120 mL.

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Email: pv.ecuador@abbott.com

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Precauciones especiales de amacenamiento: Conservar a temperatura no mayor a 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños.