COMPOSICIÓN:

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene 25 mg, 50 mg y 100 mg de Topiramato.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Monoterapia en adultos, adolescentes y niños mayores de 6 años de edad con crisis epilépticas parciales con o sin crisis generalizadas secundarias, y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias.

Tratamiento concomitante en niños de 2 o más años de edad, adolescentes y adultos con crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria o crisis tónico-clónicas generalizadas primarias y para el tratamiento de crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.

Topiramato está indicado en el tratamiento profiláctico de la migraña en adultos después de una cuidadosa evaluación de otras posibles alternativas terapéuticas. Topiramato no está indicado para el tratamiento agudo.

MECANISMO DE ACCIÓN:

No se conoce con exactitud el mecanismo de acción a través del cual el Topiramato ejerce su efecto anticonvulsivo; sin embargo los estudios electrofisiológicos y bioquímicos realizados en cultivos de neuronas han demostrado que Topiramato tiene al menos cuatro propiedades: (a) a través de un bloqueo de los canales del sodio, inhibe los potenciales de acción producidos en forma repetitiva por la despolarización sostenida de las neuronas anormales; (b) aumenta la liberación sináptica y, por ende, la actividad del neurotransmisor inhibidor GABA (ácido ?-amino-butírico), lo que induce un influjo de iones cloro hacia el citoplasma neuronal, hiperpolarizando a las neuronas y reduciendo de este modo su capacidad de activación; este mecanismo de acción no es bloqueado con la administración de Flumazenil, fármaco antagonista de las benzodiazepinas, de manera que debe ejercerse a través de receptores distintos a los omega, utilizados por estas moléculas (c) bloquea a los receptores AMPA (?-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-ácido propiónico) del glutamato, aminoácido utilizado como neurotransmisor excitador en múltiples áreas del parénquima cerebral; (d) comportándose como antagonista de los canales del calcio presinápticos, inhibe la exocitosis necesaria para liberar los neurotransmisores excitadores almacenados en las vesículas axonales presinápticas. Estos efectos de Topiramato son concentración - dependientes y se ha demostrado ocurren con concentraciones ubicadas dentro del rango terapéutico.

Adicionalmente el Topiramato inhibe algunas isoenzimas de la anhidrasa carbónica (CA-II y CA-IV). No obstante, este efecto farmacológico es débil comparado con el que produce la acetazolamida, y no se cree que influya significativamente en su actividad antiepiléptica.

FARMACOCINÉTICA:

La absorción de Topiramato es rápida; las concentraciones pico en plasma se alcanzan aproximadamente 2 horas después de una dosis oral de 400 mg. La biodisponibilidad relativa es de alrededor del 80%, y no es afectada por los alimentos.

La farmacocinética de Topiramato es lineal, con incrementos proporcionales a la dosis administrada. La vida media de eliminación plasmática es de 21 horas. El estado constante (steady – state) se alcanza luego de 4 días de haberse iniciado su administración.

Topiramato es metabolizado muy parcialmente, de modo que se elimina a través de la orina en su mayor parte como molécula original (aproximadamente el 70 % de la dosis administrada). Se han identificado seis metabolitos en humanos, ninguno de los cuales constituye más del 5 % de la dosis administrada. Los metabolitos son formados por hidroxilación, hidrólisis y glucuronidación. Hay evidencia de reabsorción tubular renal de Topiramato, que puede inhibirse con probenecid, aunque se desconoce si este recurso puede tener alguna utilidad clínica. Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, la excreción de Topiramato se reduce de modo directamente proporcional al grado de insuficiencia: aproximadamente un 42% en pacientes con insuficiencia renal moderada (excreción de creatinina 30-69 mL/min/1.73 m2), y en un 54% en pacientes con insuficiencia severa (excreción de creatinina < 30 mL/min/1.73 m2). Por lo mismo, se recomienda reducir la dosis a la mitad en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa.

Hemodiálisis

Topiramato es excretado por hemodiálisis.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática la excreción de Topiramato puede disminuir, aunque de modo no significativo.

Edad, sexo y raza

Hasta donde se conoce, la excreción de Topiramato no se modifica por la edad, género o raza.

Farmacocinética pediátrica: Los pacientes pediátricos tienen una excreción mayor en un 50% que la de los adultos; en consecuencia, la vida media de eliminación en los niños es más corta que en los adultos, además de que con las mismas dosis (calculadas en mg/Kg) las concentraciones plasmáticas pueden ser menores en los niños.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad a la droga o a cualquiera de los componentes del producto.

EMBARAZO Y LACTANCIA:

En caso estrictamente necesario, antes de suministrar Topiramato el médico debe evaluar la relación riesgo beneficio. Como con otros fármacos antiepilépticos, Topiramato ha demostrado ser teratogénico en ratones, ratas y conejos. Se han declarado casos de hipospadias en recién nacidos varones expuestos al Topiramato, con o sin otros antiepilépticos, durante el período gestacional.

Se desconoce si el Topiramato se excreta en leche materna. Dada la gran cantidad de medicamentos excretados a través de la leche materna, el médico evaluará suspender la lactancia o interrumpir el tratamiento.

REACCIONES ADVERSAS:

Las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia son: Somnolencia (habitualmente dosis – relacionada), cansancio, trastornos del habla y del lenguaje (dificultad para encontrar las palabras deseadas), enlentencimiento psicomotor, trastornos de la memoria, parestesias; vértigo, ataxia, diplopía; depresión, alteraciones del estado anímico, ansiedad, nerviosismo; anorexia y baja de peso. Ocasionalmente se han referido: acidosis metabólica hiperclorémica (por la inhibición de la anhidrasa carbónica, en particular cuando se utiliza en conjunto con otros fármacos que ejerzan este mismo efecto); oligohidrosis e hipertermia (en pacientes pediátricos); litiasis renoureteral.

La suspensión brusca de Topiramato puede reactivar el desorden convulsivo.

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria: Por el riesgo de que ocurra somnolencia y ataxia, los pacientes deben tener precaución a la hora de conducir vehículos y manejar maquinaria peligrosa, especialmente mientras no se haya establecido la sensibilidad particular de cada paciente al fármaco.

INTERACCIONES:

Drogas antiepilépticas

Resumen de Interacciones con Topiramato

Contraceptivos orales:La eficacia de los contraceptivos orales podría reducirse con el empleo asociado de Topiramato, y a la vez alterarse el patrón de sangrado menstrual

ADVERTENCIAS:

Miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado: En raras ocasiones se ha reportado un síndrome ocular agudo caracterizado por miopía y glaucoma de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen una rápida reducción de la agudeza visual habitualmente con dolor, hiperemia y aumento de la presión ocular asociados. Característicamente se ha presentado dentro del primer mes de iniciado el tratamiento con Topiramato.

Discontinuación de Antiepilépticos: Topiramato, al igual que las demás drogas antiepilépticas, debe ser discontinuado gradualmente para minimizar el riesgo de reactivación del desorden convulsivo.

Efectos adversos cognitivos y neuropsiquiátricos: Adultos: Pueden presentarse alteraciones que son dosis-dependientes; las más frecuentes son somnolencia y fatiga, pero también se ha reportado: Enlentecimiento psicomotor, dificultad para mantener la concentración, trastornos del lenguaje, vértigo, confusión, alteraciones de la memoria; exacerbación de irritabilidad o depresión preexistentes.

Pacientes pediátricos: En estudios clínicos doble ciego, las incidencias de efectos adversos cognitivos/neuropsiquiátricos en pacientes pediátricos fueron, por lo general, más bajos que los previamente observados en adultos. Incluyeron: enlentecimiento psico-motor, dificultad de concentración/atención, trastornos del lenguaje.

PRECAUCIONES:

General: Todos los antiepilépticos, incluyendo el Topiramato, deben de retirarse de forma gradual, con el fin de minimizar el riesgo potencial de una reactivación del desorden convulsivo. En adultos se recomienda reducir la dosis a razón de 100 mg diarios con intervalos semanales.

La vía principal de eliminación para el Topiramato inalterado y sus metabolitos es la vía renal y es independiente de la edad. Los pacientes con insuficiencia renal moderada o severa pueden tardar de 10 a 15 días en alcanzar concentraciones plasmáticas estables, en comparación con los pacientes con una función renal normal que tardan de 4 a 8 días. Como con todos los pacientes, el ajuste de la dosis se debe hacer en base a un seguimiento clínico (es decir, control de la ausencia de efectos secundarios), teniendo en cuenta que los pacientes con la función renal alterada pueden necesitar un período de tiempo mayor para alcanzar la concentración estable para cada dosis.

Litiasis renal: La incidencia de litiasis puede incrementarse en pacientes con factores predisponentes, particularmente del sexo masculino, durante el tratamiento con Topiramato. La litiasis renal también ha sido informada en pacientes pediátricos. Una explicación relacionada con la asociación de Topiramato y litiasis renal puede residir en el hecho que Topiramato es un inhibidor débil de anhidrasa carbónica. Los inhibidores de anhidrasa carbónica (acetazolamida), favorecen la formación de cálculos al reducir la excreción de citrato urinario y por el aumento del pH. El uso concomitante de Topiramato con otros inhibidores de anhidrasa carbónica o potencialmente en pacientes que reciben una dieta cetogénica, pueden crear un entorno fisiológico que aumenta el riesgo de formación de litiasis renal, debiendo ser por ello evitados. Con el fin de reducir este riesgo se recomienda mantener siempre una volemia adecuada.

Parestesias: Las parestesias suelen ocurrir con alguna frecuencia durante el tratamiento con los inhibidores de la anhidrasa carbónica; por lo mismo, pueden presentarse también durante el tratamiento con Topiramato. Insuficiencia hepática: Topiramato debe administrarse con precaución en pacientes portadores de insuficiencia hepática moderada a severa.

Insuficiencia renal: Dado que la principal vía de eliminación del Topiramato es la renal, en pacientes con insuficiencia renal la dosis debe ser ajustada proporcionalmente al grado de afectación de la depuración de creatinina.

Pérdida de peso: En pacientes que experimentan una pérdida de peso durante el tratamiento se debe incrementar la ingesta de alimentos o considerar la administración de un suplemento dietético.

DOSIS Y VÍA ADMINISTRACIÓN:

Posología, dosificación, modo de administración: Es recomendable comenzar el tratamiento por una dosis baja seguida de un ajuste hasta conseguir una dosis eficaz. La dosis y el ajuste de dosis deben realizarse en función de la respuesta clínica.

No es necesario controlar las concentraciones de Topiramato en plasma para optimizar el tratamiento. En raras ocasiones, la adición de Topiramato a la fenitoína puede hacer necesario un ajuste de la dosis de fenitoína para conseguir una respuesta clínica óptima. La inclusión o retirada de la fenitoína y carbamazepina en un tratamiento concomitante con Topiramato puede requerir un ajuste de la dosis.

En pacientes con o sin antecedentes de crisis o epilepsia, se debe realizar la retirada de los fármacos antiepilépticos (FAEs), incluido el Topiramato, de forma gradual con el fin de minimizar la posibilidad de crisis epilépticas o de un incremento en la frecuencia de las mismas. En ensayos clínicos, la dosis diaria se fue reduciendo en intervalos semanales de 50-100 mg en adultos con epilepsia y de 25-50 mg en adultos que recibían Topiramato a dosis de hasta 100 mg/día para la profilaxis de migraña. En ensayos clínicos con pacientes pediátricos, Topiramato fue retirado gradualmente en un período de 2-8 semanas.

Monoterapia en epilepsia

General: Cuando se retiran los FAE concomitantes para proceder a la administración de Topiramato en monoterapia, se deben tener en cuenta los efectos de este cambio en el control de las crisis. A menos que por motivos de seguridad se requiera una retirada brusca de los FAE concomitantes, se recomienda una discontinuación gradual de aproximadamente un tercio de la dosis concomitante de los FAE cada 2 semanas.

Cuando se retiran los medicamentos inductores enzimáticos, se incrementarán los niveles de Topiramato. Si está clínicamente indicado, puede ser necesaria una disminución de la dosis de Topiramato.

Adultos: La dosificación y el ajuste de dosis deben realizarse de acuerdo con la respuesta clínica. El ajuste de dosis debe comenzar con 25 mg todas las noches durante 1 semana. Posteriormente, la dosis se deberá aumentar en intervalos de 1 ó 2 semanas en incrementos de 25 ó 50 mg/día, administrados en dos tomas. Si el paciente no es capaz de tolerar el régimen de ajuste, se pueden realizar incrementos menores o a intervalos mayores.

La dosis objetivo inicial para la monoterapia con Topiramato en adultos es de 100 mg/día a 200 mg/día dividida en 2 tomas. La dosis diaria máxima recomendada es de 500 mg/día dividida en 2 tomas. Algunos pacientes con formas refractarias de epilepsia han tolerado monoterapia con Topiramato a dosis de 1.000 mg/día. Estas recomendaciones de dosificación se refieren a todos los adultos incluyendo los pacientes de edad avanzada en ausencia de alteración renal grave subyacente.

Población pediátrica (niños mayores de 6 años de edad): La dosificación y el ajuste de dosis en niños deben realizarse en función de la respuesta clínica. El tratamiento en niños mayores de 6 años de edad se debe comenzar con dosis de 0,5-1 mg/kg administrada todas las noches durante la primera semana. Posteriormente, la dosis se debe aumentar a intervalos de 1 ó 2 semanas en incrementos de 0,5 a 1 mg/kg/día, administrada en dos tomas. Si el niño es incapaz de tolerar el régimen de ajuste se pueden realizar incrementos menores o a intervalos mayores.

El rango de dosis objetivo inicial recomendado de Topiramato en monoterapia en niños mayores de 6 años de edad es de 100 mg/día dependiendo de la respuesta clínica (aproximadamente 2,0 mg/kg/día en niños de 6-16 años).

Tratamiento concomitante en epilepsia (crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria, crisis tónico clónicas generalizadas primarias o crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut).

Adultos: El inicio del tratamiento deberá comenzar con 25-50 mg, todas las noches durante una semana. Se ha notificado casos de utilización de una dosis de inicio inferior, pero no ha sido estudiada sistemáticamente. Posteriormente, en intervalos semanales o quincenales, se incrementará la dosis en 25-50 mg/día y dividida en dos tomas. Algunos pacientes pueden obtener resultados eficaces con una sola toma al día.

En ensayos clínicos con Topiramato como tratamiento adyuvante, se observó que la dosis mínima eficaz es de 200 mg. La dosis diaria habitual es de 200-400 mg por día, dividida en dos tomas.

Estas recomendaciones de dosis son aplicables a todos los adultos, incluyendo los pacientes en edad avanzada, en ausencia de alteración renal subyacente.

Población pediátrica (niños de 2 o más años de edad): La dosis diaria total recomendada de Topiramato como tratamiento adyuvante es de aproximadamente 5 a 9 mg/kg/día, dividida en dos tomas. El ajuste de la dosis debe comenzar con una dosis de 25 mg (o menos, en función de un intervalo de 1 a 3 mg/kg/día) administrada todas las noches durante la primera semana. Posteriormente, a intervalos de 1 ó 2 semanas, se incrementará la dosis de 1 a 3 mg/kg/día (se administrará dividida en dos tomas), hasta conseguir una respuesta clínica óptima.

Se han estudiado dosis diarias de hasta 30 mg/kg/día y fueron generalmente bien toleradas.

Migraña

Adultos: La dosis diaria total de Topiramato recomendada en la profilaxis de la migraña en adultos es de 100 mg/día, dividida en dos tomas. El ajuste de la dosis deberá comenzar con 25 mg diarios, administrados por la noche, durante 1 semana. Posteriormente, se aumentará la dosis, a intervalos de 1 semana, en 25 mg/día. Si el paciente no puede tolerar el régimen de ajuste, pueden ampliarse los intervalos de incremento de dosis.

Algunos pacientes pueden experimentar beneficio con una dosis diaria total de 50 mg/día. Hay pacientes que han recibido una dosis diaria total de hasta 200 mg/día. Esta dosis puede ser beneficiosa en algunos pacientes, sin embargo, se recomienda precaución debido a un aumento en la incidencia de reacciones adversas.

Población pediátrica: Topiramato no está recomendado para el tratamiento o la prevención de la migraña en niños debido a que no hay datos suficientes sobre su seguridad y eficacia.

Recomendaciones generales de dosificación para Topiramato en poblaciones especiales de pacientes Insuficiencia renal: En pacientes con función renal alterada (ClCr ≤ 70 ml/min) Topiramato debe administrarse con precaución ya que el aclaramiento plasmático y renal del Topiramato están reducidos. Los sujetos con insuficiencia renal conocida pueden necesitar un período de tiempo mayor para alcanzar el estado estacionario para cada dosis. Se recomienda la mitad de la dosis de inicio y de mantenimiento habitual.

En pacientes con insuficiencia renal terminal, debido a que Topiramato se elimina del plasma durante la sesión de hemodiálisis, durante los días en que ésta tenga lugar se debe administrar una dosis suplementaria de Topiramato aproximadamente igual a la mitad de la dosis diaria. Este suplemento de la dosis se debe administrar en dosis divididas, al principio y una vez terminada la sesión de hemodiálisis. Esta dosis suplementaria puede variar en función de las características del equipo de hemodiálisis utilizado.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave Topiramato debe administrarse con precaución ya que el aclaramiento de Topiramato está reducido.

Pacientes de edad avanzada: No es necesario un ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada con la función renal intacta.

Forma de administración: Por vía oral.

Se recomienda no partir los comprimidos recubiertos. Topiramato se puede administrar independientemente de las comidas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosificación y tratamiento: Se han reportado alteraciones del SNC: Ataxia, confusión, mareo, astenia, parestesias, somnolencia.

Tratamiento: Lavado gástrico si la ingestión es reciente. Debido a que el carbón activado no adsorbe al Topiramato, no se recomienda su uso. Adicionalmente deben proporcionarse las medidas sintomáticas y de sostén que sean necesarias. La hemodiálisis es efectiva para remover al fármaco del organismo.

PRESENTACIONES

Comprimidos recubiertos de 25 mg: Envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos.

Comprimidos recubiertos de 50 mg: Envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos.

Comprimidos recubiertos de 100 mg: Envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos.

MEDICAMENTA

Casilla 17-21-027 Quito, Ecuador