COMPOSICIÓN:

Composición cualitativa y cuantitativa

Cada gramo contiene: 3 mg de tobramicina y 1 mg de dexametasona.

Lista de excipientes: Clorobutanol, anhidro, Parafina líquida, Parafina blanda blanca.

Forma farmacéutica: Ungüento Oftálmico. Ungüento homogéneo de color blanco a crema.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

• TOBRADEX® Ungüento Oftálmico estéril está indicado para condiciones inflamatorias que responden a esteroides para las que está indicado un corticosteroide y en las que existe una infección ocular bacteriana superficial o un riesgo de infección ocular bacteriana.

• Esteroides oculares están indicados en condiciones inflamatorias de la conjuntiva palpebral y bulbar, córnea y segmento anterior del globo, en la que el riesgo inherente de uso de esteroide en ciertas conjuntivitis infectivas está aceptado para obtener una disminución en edema e inflamación. También están indicados en uveítis anterior crónica y lesión corneal por químico, radiación o quemaduras térmicas, o penetración de cuerpos extraños.

• El uso de un medicamento de combinación con un componente anti-infectivo está indicado donde el riesgo de infección ocular superficial es alto o donde hay una expectación de que números potencialmente peligrosos de bacteria estén presentes en el ojo.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Propiedades farmacológicas

Propiedades farmacodinámicas

Grupo fármaco-terapéutico: agentes antiinflamatorios y anti-infectivos en combinación; corticosteroides y anti-infectivos en combinación. Código ATC: S01C A01. Mecanismo de acción: Los corticosteroides tópicos ejercen una acción antiinflamatoria y se han venido utilizando desde 1950 para el tratamiento de la inflamación del segmento anterior del ojo. Suprimen manifestaciones de la respuesta inflamatoria tales como el edema, el depósito de fibrina, la dilatación capilar, la migración de leucocitos, la proliferación capilar, el depósito de colágeno, la formación de cicatriz y la proliferación fibroblástica. Los corticosteroides tópicos son eficaces en afecciones inflamatorias agudas de la conjuntiva, la esclera, la córnea, los párpados, el iris y el segmento anterior del globo ocular, así como en dolencias oculares de tipo alérgico.

La dexametasona es uno de los corticosteroides más potentes; es entre 5 y 14 veces más potente que la prednisolona y entre 25 y 75 veces más potente que la cortisona y la hidrocortisona. El hecho de que la dexametasona sea 2000 veces más soluble que la hidrocortisona y la prednisolona tiene gran importancia para el tratamiento aplicado localmente. El mecanismo exacto de la acción antiinflamatoria de la dexametasona se desconoce. Inhibe varias citocinas inflamatorias y tiene múltiples efectos glucocorticoideos y mineralocorticoideos.La dexametasona es un potente corticosteroide. Los corticosteroides suprimen la respuesta inflamatoria contra diversos agentes y pueden enlentecer o demorar la cicatrización. Dado que pueden inhibir el mecanismo de defensa del organismo contra las infecciones, cuando dicha inhibición se considere clínicamente significativa se puede coadministrar un antimicrobiano. La tobramicina es un antibacteriano que impide la proliferación bacteriana porque inhibe la síntesis de proteínas.

Mecanismos de resistencia: La resistencia a la tobramicina se produce por varios mecanismos que comprenden: 1) alteraciones de la subunidad ribosómica en la bacteria; 2) interferencia del transporte de la tobramicina al interior de la célula y 3) inactivación de la tobramicina causada por una serie de enzimas que catalizan reacciones de adenilación, fosforilación y acetilación. La información genética para la producción de las enzimas inactivadoras puede encontrarse en el cromosoma bacteriano o en plásmidos. Pueden aparecer resistencias cruzadas a otros aminoglucósidos.

Valores críticos: Los valores críticos (breakpoints) y el espectro in vitro mencionados más adelante se basan en la administración sistémica. Estos valores críticos pueden no ser aplicables al uso tópico ocular del medicamento, ya que localmente las concentraciones obtenidas son más altas y las circunstancias físicas y químicas locales pueden influir en la actividad del producto en el sitio de administración. De acuerdo con la información del Comité Europeo de Antibiogramas (EUCAST), los valores críticos definidos para la tobramicina son los siguientes:

• Familia Enterobacteriaceae S ≤2 mg/l, R >4 mg/l

• Género Pseudomonas S ≤4 mg/l, R >4 mg/l

• Género Acinetobacter S ≤4 mg/l, R >4 mg/l

• Género Staphylococcus S ≤1 mg/l, R >1 mg/l

• Sin relación con especies S ≤2 mg/l, R >4 mg/l

Eficacia clínica contra patógenos específicos: La información enumerada a continuación solo proporciona una orientación aproximada sobre la probabilidad de que los microorganismos sean sensibles a la tobramicina de TOBRADEX®. En este apartado se incluyen las especies bacterianas aisladas de infecciones oculares externas, como las que se observan en una conjuntivitis.

En ciertas especies, la prevalencia de la resistencia adquirida puede variar según la ubicación geográfica y a lo largo del tiempo, por lo que es conveniente disponer de información local sobre las resistencias, especialmente al tratar infecciones severas. Cuando la prevalencia local de la resistencia sea tal que quepa poner en duda la utilidad de la tobramicina al menos en algunos tipos de infecciones, deberá consultarse con un experto.

ESPECIES HABITUALMENTE SENSIBLES

Microorganismos aerobios Gram-positivos:

• Bacillus megaterium

• Bacillus pumilus

• Corynebacterium macginleyi

• Corynebacterium pseudodiphtheriticum

• Kocuria kristinae

• Staphylococcus aureus (sensible a la meticilina [MSSA])

• Staphylococcus epidermidis (coagulasa positivo y coagulasa negativo)

• Staphylococcus haemolyticus (sensible a la meticilina [MSSH])

• Estreptococos (comprende algunas especies β-hemolíticas del grupo A, algunas especies no hemolíticas y algunos neumococos de la especie Streptococcus pneumoniae)

Microorganismos aerobios Gram-negativos:

• Acinetobacter calcoaceticus

• Acinetobacter junii

• Acinetobacter ursingii

• Citrobacter koseri

• Enterobacter aerogenes

• Escherichia coli

• H. aegyptius

• Haemophilus influenzae

• Klebsiella oxytoca

• Klebsiella pneumoniae

• Morganella morganii

• Moraxella catarrhalis

• Moraxella lacunata

• Moraxella osloensis

• Algunas especies de Neisseria

• Proteus mirabilis

• La mayoría de las cepas de Proteus vulgaris

• Pseudomonas aeruginosa

• Serratia liquefaciens

Actividad antibacteriana contra otros patógenos de interés

ESPECIES POTENCIALMENTE PROBLEMÁTICAS DEBIDO A LA RESISTENCIA ADQUIRIDA

• Acinetobacter baumannii

• Bacillus cereus

• Bacillus thuringiensis

• Kocuria rhizophila

• Staphylococcus aureus (resistente a la meticilina [MRSA])

• Staphylococcus haemolyticus (resistente a la meticilina [MRSH])

• Staphylococcus, otras especies coagulasa negativas

• Serratia marcescens

MICROORGANISMOS INTRÍNSECAMENTE RESISTENTES

Microorganismos aerobios Gram-positivos

• Enterococcus faecalis

• Streptococcus mitis

• Streptococcus pneumoniae

• Streptococcus sanguis

• Chryseobacterium indologenes

Microorganismos aerobios Gram-negativos

• Haemophilus influenzae

• Stenotrophomonas maltophilia

Bacterias anaerobias

• Propionibacterium acnes

Los estudios de sensibilidad bacteriana demuestran que, en algunos casos, los microorganismos resistentes a la gentamicina permanecen sensibles a la tobramicina. Relación farmacocinética-farmacodinámica: No se ha establecido una relación farmacocinética-farmacodinámica específica para TOBRADEX®. En estudios publicados llevados a cabo en animales se constató que la farmacocinética de la dexametasona es independiente de la dosis.

En estudios in vitro e in vivo publicados se observó que la tobramicina tiene un efecto posantibiótico prolongado por el que inhibe eficazmente la proliferación bacteriana aún con bajas concentraciones séricas. En estudios de la administración sistémica de tobramicina se observaron concentraciones máximas más elevadas con las pautas posológicas de una dosis al día que con las de varias dosis diarias. Sin embargo, los datos actuales indican que la administración sistémica una vez al día es tan eficaz como la de varias dosis al día. La tobramicina tiene una capacidad bactericida dependiente de la concentración, y es más eficaz cuando su concentración aumenta por encima de la concentración inhibidora mínima (CIM) o la concentración bactericida mínima (CBM).

Datos de estudios clínicos: En el apartado Reacciones adversas se presentan los ensayos clínicos farmacodinámicos de los datos de seguridad acumulados de los ensayos clínicos.

Población geriátrica: No se observaron diferencias clínicas generales en la seguridad o la eficacia entre la población geriátrica y otras poblaciones adultas. Propiedades farmacocinéticas

Absorción: La tobramicina se absorbe muy poco a través de la córnea y de la conjuntiva cuando el medicamento se administra por vía tópica ocular. Tras la administración tópica de tobramicina al 0,3% se alcanzaba una concentración máxima de 3 µg/ml en el humor acuoso a las 2 horas, con un rápido descenso posterior. No obstante, con TOBRADEX®, a los 2 minutos de la administración ocular, la lágrima humana contiene 542 ± 425 µg/ml de tobramicina, concentración que generalmente supera la CIM de los microorganismos aislados más resistentes (CIM >64 µg/ml).

La concentración máxima de dexametasona en el humor acuoso tras la administración de TOBRADEX® se alcanzaba aproximadamente a las 2 horas, con un valor medio de 32 ng/ml.

La absorción sistémica de la tobramicina tras la administración de TOBRADEX® era baja, con concentraciones plasmáticas generalmente por debajo del límite de cuantificación.

Tras la administración de TOBRADEX® se observaron concentraciones de dexametasona en plasma, pero eran muy bajas, siempre inferiores a 1 ng/ml.

La biodisponibilidad de la dexametasona oral estaba comprendida entre el 70% y el 80% en los sujetos normales y los pacientes.

Distribución: El volumen sistémico de distribución de la tobramicina en el varón es de 0,26 l/kg. El grado de unión de la tobramicina a las proteínas del plasma humano es bajo (inferior al 10%).

El volumen de distribución de la dexametasona en el estado estacionario era de 0,58 l/kg tras la administración intravenosa. El 77% de la dexametasona circula unida a proteínas plasmáticas.

Biotransformación: La tobramicina no se metaboliza, pero la dexametasona se metaboliza principalmente a 6β-hidroxidexametasona y a un metabolito menor, la 6β-hidroxi-20-dihidrodexametasona.

Eliminación: La tobramicina se excreta con rapidez y casi exclusivamente en la orina por filtración glomerular, principalmente como fármaco inalterado. Tras la administración intravenosa, la depuración sistémica de la tobramicina era de 1,43 ± 0,34 ml/min/kg en pacientes con peso normal y disminuía proporcionalmente a la función renal. La vida media de la tobramicina es de unas 2 horas.

Tras la administración intravenosa de dexametasona, la depuración sistémica era de 0,125 l/h/kg, y se recuperaba un 2,6% de la dosis en forma de fármaco original inalterado y un 70% en forma de metabolitos. Se ha notificado que la vida media es de 3-4 horas, pero se observó que es ligeramente más larga en varones. Esta diferencia observada no se atribuyó a cambios en la depuración sistémica de la dexametasona sino a diferencias en el volumen de distribución y el peso corporal.

Farmacocinética lineal y no lineal: No se ha estudiado la exposición ocular o sistémica tras la administración tópica oftálmica de tobramicina en concentraciones crecientes, por lo que no se ha podido establecer la linealidad de la exposición respecto a la dosis ocular tópica. Cuando se administró dexametasona al 0,033% junto con tobramicina al 0,3% por vía tópica oftálmica, la Cmáx media de la dexametasona fue más baja que con TOBRADEX® (aproximadamente 25 ng/ml), pero la disminución no era proporcional a la dosis.

Uso en pacientes con disfunción hepática o renal: No se ha estudiado la farmacocinética de la tobramicina ni de la dexametasona tras la administración de TOBRADEX® en estas poblaciones de pacientes.

Efecto de la edad en la farmacocinética: La farmacocinética de la tobramicina no varía en los pacientes de más edad en comparación con los adultos más jóvenes. Tampoco se ha observado una correlación entre la edad y la concentración plasmática de dexametasona tras la administración de esta por vía oral.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes.

• Queratoconjuntivitis herpética.

• Infecciones de la córnea o de la conjuntiva por el virus de la vaccinia, el de la varicela u otros virus.

• Micosis de estructuras oftálmicas o parasitosis oculares no tratadas.

• Infecciones oculares micro-bacterianas.

REACCIONES ADVERSAS:

Las siguientes reacciones adversas fueron reportadas durante estudios clínicos con [Tobramicina- dexametasona Ungüento] y se clasifican de acuerdo a la siguiente convención n: muy común (≥ 1/10), común (≥ 1/100 a <1/10), poco común (≥1/1.000 a < 1/100), rara (≥1/10.000 a <1/1.000) y muy rara (<1/10.000). Dentro de cada agrupación de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de severidad.

Reacciones adversas adicionales identificadas en encuesta post comercialización incluyen lo siguiente. Frecuencias no pueden estimarse a partir de los datos disponibles.

Efectos sobre la habilidad de conducir coche y usar máquinas: La visión borrosa transitoria u otros trastornos visuales pueden afectar la capacidad para conducir o usar máquinas. Si tras la instilación el paciente ve borroso, deberá esperar a que la visión se aclare antes de conducir o usar máquinas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción

• El uso concomitante de esteroides tópicos y NSAIDs tópicos puede incrementar el potencial de problemas de curación corneal.

• Los inhibidores de la CYP3A4, como el ritonavir y el cobicistat, pueden aumentar la exposición sistémica y por tanto el riesgo de supresión suprarrenal o de síndrome de Cushing (ver el apartado Advertencias). Debe evitarse la combinación con estos fármacos, salvo que sus beneficios compensen el aumento del riesgo de efectos secundarios sistémicos de los corticosteroides, en cuyo caso deberá vigilarse la posible aparición de dichos efectos en los pacientes.

Incompatibilidades: No aplicable.

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA:

Fabricado por: S.A. Alcon Couvreur N.V. Rijksweg 14, 2870, Puurs – Bélgica para Novartis Pharma AG, Basilea- Suiza.Versión: 2019-PSB/GLC-0958-s. Fecha de liberación: 22-mar-2019.

RECOMENDACIONES:

Advertencias y precauciones especiales para uso

• Se recomienda cerrar suavemente el párpado y la oclusión nasolagrimal. Esto puede reducir la absorción sistémica de productos medicinales administrados por vía ocular y resultar en una reducción en efectos colaterales sistémicos.

• Algunos pacientes pueden ser alérgicos a los aminoglucósidos administrados por vía tópica. La intensidad de las reacciones de hipersensibilidad puede variar desde efectos locales hasta reacciones generalizadas como eritema, prurito, urticaria, erupción cutánea, anafilaxia, reacciones anafilactoides o aparición de ampollas. Si durante el uso de este medicamento aparecen signos de hipersensibilidad, se debe suspender el tratamiento.

• Puede aparecer una hipersensibilidad cruzada a otros aminoglucósidos, y debe considerarse la posibilidad de que los pacientes que se vuelven hipersensibles a la tobramicina tópica puedan serlo también a otros aminoglucósidos tópicos o sistémicos.

• Se han notificado reacciones adversas graves, entre ellas, manifestaciones de neurotoxicidad, ototoxicidad y nefrotoxicidad, en pacientes que estaban recibiendo aminoglucósidos sistémicos. Se aconseja precaución cuando TOBRADEX® Ungüento Oftálmico estéril es usado concomitantemente con aminoglucósidos sistémicos.

• Se debe tener precaución cuando se prescribe TOBRADEX® Ungüento Oftálmico estéril a pacientes con trastornos neuromusculares conocidos o sospechosos como miastenia gravis o enfermedad de Parkinson. Los aminoglucósidos pueden agravar la debilidad muscular debido a su efecto potencial sobre la función neuromuscular.

• El uso prolongado de corticosteroides por vía tópica oftálmica puede producir hipertensión ocular o glaucoma —con lesión del nervio óptico, reducción de la agudeza visual y defectos campimétricos— y aparición de una catarata subcapsular posterior. En los pacientes que reciben un tratamiento prolongado con corticosteroides oftálmicos se debe vigilar la presión intraocular de forma sistemática y frecuente. Esta precaución reviste especial importancia en los pacientes pediátricos, ya que corren mayor riesgo que los adultos de padecer hipertensión ocular inducida por los corticosteroides y de que esta aparezca más temprano.

No está autorizado el uso de TOBRADEX® en los pacientes pediátricos. El riesgo de elevación de la presión intraocular o formación de una catarata inducidas por los corticoides es mayor en los pacientes predispuestos (p. ej., diabéticos).

• Tras un tratamiento intensivo, o continuo y prolongado, los pacientes predispuestos, como los niños y los pacientes tratados con inhibidores de la CYP3A4 (como el ritonavir y el cobicistat), pueden presentar un síndrome de Cushing o un cuadro de supresión suprarrenal asociados a la absorción sistémica de la dexametasona por vía oftálmica. En estos casos no se debe interrumpir el tratamiento de forma brusca, sino ir reduciendo la dosis gradualmente.

• Los corticosteroides pueden reducir la resistencia y ayudar en establecimiento de infecciones bacterianas, virales o por hongos o parasíticas y enmascarar los signos clínicos de infección.

• En los pacientes con una úlcera corneal persistente debe sospecharse una micosis. En caso de infección fúngica, el tratamiento con corticosteroides debe suspenderse.

• El uso prolongado de antibióticos tales como tobramicina puede resultar en súper crecimiento de organismos no susceptibles, incluyendo hongos. De ocurrir una súper infección, debe iniciarse una terapia apropiada.

• Los corticosteroides por vía tópica oftálmica pueden enlentecer la cicatrización de las heridas corneales. También los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tópicos enlentecen o demoran la cicatrización. La coadministración tópica de AINE y corticosteroides puede aumentar el riesgo de que surjan problemas de cicatrización. (Vea sección Interacciones).

• En aquellas enfermedades que causan adelgazamiento de la córnea o esclerótica, se sabe que ocurren perforaciones con el uso de corticosteroides tópicos.

Fertilidad, embarazo y lactancia fertilidad: No se han realizado estudios para evaluar el efecto de la tobramicina sobre la fertilidad humana o animal. Hay pocos datos clínicos para evaluar el efecto de la dexametasona sobre la fertilidad del varón y de la mujer. En un modelo experimental de ratas estimuladas con gonadotropina coriónica, la dexametasona no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad.

Embarazo: Los datos sobre el uso de la tobramicina y la dexametasona por vía tópica ocular en mujeres embarazadas son escasos o inexistentes. La tobramicina atraviesa la barrera placentaria y llega al feto cuando se administra por vía intravenosa a mujeres embarazadas. No se prevé que la tobramicina sea ototóxica por exposición intrauterina. El uso prolongado o repetido de corticosteroides durante el embarazo se ha asociado a un mayor riesgo de retraso del crecimiento intrauterino. En los lactantes cuyas madres han recibido dosis importantes de corticosteroides durante el embarazo debe vigilarse estrechamente la posible aparición de signos de hipoadrenalismo.

En estudios realizados en animales, la administración sistémica de tobramicina y dexametasona tuvo efectos tóxicos sobre la función reproductora. Dichos efectos se observaron con exposiciones consideradas suficientemente superiores a las alcanzadas con la máxima dosis ocular humana administrada cuando la madre utiliza el producto. No se ha observado que la tobramicina sea teratógena en ratas ni en conejos. La administración ocular de dexametasona al 0,1% produjo anomalías fetales en conejos (ver el apartado Datos preclínicos de seguridad).

TOBRADEX® Ungüento Oftálmico estéril no está recomendada durante el embarazo.

Lactancia: La tobramicina se excreta en la leche materna humana tras la administración sistémica. No hay datos disponibles sobre el paso de la dexametasona a la leche humana. No se sabe si la tobramicina y la dexametasona se excretan en la leche humana tras la administración tópica ocular. No es probable que las concentraciones de tobramicina y dexametasona sean detectables en la leche humana o puedan producir efectos clínicos en el lactante tras el uso tópico del producto.

No se puede descartar el riesgo para los bebés amamantados. Es necesario decidir si la madre deja de amamantar o si el tratamiento se suspende o no se inicia, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Uso en adolescentes y adultos, incluyendo los ancianos

• Aplicar una pequeña cantidad (aproximadamente una cinta de 12 pulgadas) en la(s) bolsa(s) conjuntival(es) hasta 3 o 4 veces al día.

• Se puede usar conjuntamente con gotas a la hora de dormir.

Uso en personas con insuficiencia hepática y renal

• TOBRADEX® Ungüento Oftálmico estéril no ha sido estudiado en estas poblaciones de pacientes. Sin embargo, debido a la baja absorción sistémica de tobramicina y dexametasona tras la administración tópica de este producto, el ajuste de dosis no es necesario.

Método de administración

• Sólo para uso ocular

• Si, tras quitar la tapa, el anillo del precinto de seguridad queda suelta, retírela antes de usar el producto.

• No permita que la punta del tubo toque su ojo.

• Tras la instilación se recomienda cerrar suavemente los párpados y presionar con el dedo la zona del punto lagrimal para ocluirlo. Así se puede reducir la absorción sistémica de los medicamentos administrados por vía oftálmica y lograr que haya menos efectos secundarios sistémicos.

• En caso de tratamiento simultáneo con otros medicamentos oculares tópicos se debe esperar 5 minutos antes de aplicar el siguiente producto. Ungüentos oftálmicos deben administrarse en último lugar.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis: Debido a las características de esta preparación, no se espera ningún efecto tóxico con una sobredosis ocular de este producto, o en el evento de ingesta accidental del contenido de un tubo.

PRESENTACIÓN:

Naturaleza y contenido del contenedor: Caja x tubo x 3.5 g Tubo de aluminio.

NOVARTIS ECUADOR S. A.

Casilla 17-11-06201

Quito, Ecuador

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Vida útil: 24 meses. Descartar 4 semanas tras la primera apertura.

Precauciones especiales para almacenamiento: Conservar en refrigeración entre 2 y 8°C.

Instrucciones para uso y manipulación <y descarte>: Sin requerimientos especiales.

Cualquier producto no usado o material residual debe descartarse de conformidad con los requerimientos locales.

BIBLIOGRAFÍA:

Datos pre-clínicos de seguridad: Los datos de estudios preclínicos convencionales de toxicidad tópica ocular con dosis repetidas, de genotoxicidad y de carcinogenia no mostraron que la exposición a la tobramicina o la dexametasona por vía tópica ocular entrañe riesgos especiales para el ser humano. Los efectos observados en los estudios preclínicos del desarrollo y de la función reproductora con tobramicina y dexametasona solo se manifestaban con exposiciones consideradas lo bastante superiores a las registradas con la máxima dosis ocular humana como para indicar que revisten poco interés a efectos del uso clínico del producto en tratamientos breves con dosis bajas.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

TODO MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.