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TECENTRIQ® Concentrado en solución para infusión
Marca

TECENTRIQ®

Sustancias

ATEZOLIZUMAB

Forma Farmacéutica y Formulación

Concentrado en solución para infusión

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Principio activo: Atezolizumab

Tecentriq se presenta en un vial monodosis con 20 ml de solución entre incolora y de color amarillo claro, sin conservantes, a una concentración de 60 mg/ml. Cada vial contiene un total de 1200 mg de atezolizumab.

Excipientes: L-Histidina, ácido acético glacial, sacarosa, polisorbato 20 y agua para inyectables.


FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para infusión.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Tecentriq está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer pulmonar no microcítico metastásico (CPNM) con progresión de la enfermedad durante o después de quimioterapia con platino. Los pacientes con aberraciones genómicas de tumor EGFR o ALK deben tener progresión de la enfermedad en el tratamiento aprobado por la FDA para estas aberraciones antes de recibir Tecentriq.

DATOS FARMACÉUTICOS

Conservación: viales.

Consérvese a 2-8 °C.

Tecentriq debe protegerse de la luz. No debe congelarse. No debe agitarse.

Periodo de validez: conforme al registro local.

Este medicamento no debe usarse después de la fecha de caducidad, indicada con «EXP» en el envase.

La solución para infusión diluida debe usarse inmediatamente. Si la solución no se usa de inmediato, puede conservarse hasta 24 horas a 2-8 °C, u 8 horas a temperatura ambiente (≤30 °C).

Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación

Instrucciones para la dilución: inspeccione visualmente el producto medicinal en busca de partículas y decoloración antes de su administración, siempre que lo permitan la solución y el envase. Tecentriq es una solución descolorida a ligeramente amarillenta. Deseche el frasco si la solución está turbia, descolorida o si se observan partículas visibles. No agite el frasco.

La preparación de Tecentriq debe realizarla un profesional sanitario utilizando una técnica aséptica. Extráiganse 20 ml de concentrado líquido de Tecentriq del vial, y dilúyanse con solución de cloruro de sodio al 0,9 % hasta alcanzar el volumen de administración nece-sario. Debe diluirse únicamente con solución de cloruro de sodio al 0,9 % para inyección.

Tecentriq no lleva conservantes, por lo que los viales son para un solo uso exclusivamente.

Incompatibilidades: no se han observado incompatibilidades entre Tecentriq y las bolsas para infusión i.v. con superficies en contacto con el producto de cloruro de polivinilo (PVC), polietileno (PE) o poliolefina. Tampoco se han observado incompatibilidades con los filtros compuestos de polietersulfona o polisulfona, ni con los equipos de infusión y otros elementos para la infusión compuestos de PVC, PE, polibutadieno o polieteruretano.

Eliminación de los medicamentos no utilizados o caducados: la emisión de productos farmacéuticos al medio ambiente debe reducirse al mínimo. Evítese tirar los medicamentos por los desagües o a la basura doméstica, y utilícense los sistemas de recogida disponibles localmente.


PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

La farmacocinética del atezolizumab se ha caracterizado en pacientes de múltiples ensayos clínicos, con dosis de 0,01-20 mg/kg cada 3 semanas, incluida la dosis fija de 1200 mg. La exposición al atezolizumab aumentó de forma proporcional a la dosis en el intervalo de 1-20 mg/kg. Un análisis poblacional que incluyó a 472 pacientes describió la farmacocinética del atezolizumab en el intervalo de dosis de 1-20 mg/kg con un modelo de disposición bicompartimental lineal con eliminación de primer orden. Un análisis farmacocinético poblacional indica que el estado de equilibrio se alcanza al cabo de 6-9 semanas (2-3 ciclos) de administración repetida. La acumulación sistémica en términos de área bajo la curva de las concentraciones respecto al tiempo (ABC), concentración máxima (Cmáx) y concentración mínima (Cmín) fue de 1,91, 1,46 y 2,75 veces, respectivamente.

Según un análisis de los datos sobre la exposición, la seguridad y la eficacia, los siguientes factores carecen de un efecto clínicamente importante: edad (21-89 años), peso, sexo, presencia de anticuerpos antiterapéuticos (AcAT), concentración de albúmina, carga tumoral, región o etnia, insuficiencia renal, insuficiencia hepática leve, grado de expresión del PD-L1 o estado general según la escala del ECOG.

Absorción: Tecentriq se administra en infusión i.v. No se han realizado estudios con otras vías de administración.

Distribución: un análisis farmacocinético poblacional indica que el volumen de distribución en el compartimiento central (V1) es de 3,28 l y el volumen en el estado de equilibrio (Vee) es de 6,91 l en un paciente típico.

Metabolismo: no se ha estudiado directamente el metabolismo de Tecentriq. Los anticuerpos se depuran principalmente por catabolismo.

Eliminación: un análisis farmacocinético poblacional indica que el aclaramiento del atezolizumab es de 0,200 l/día y que la semivida de eliminación terminal (t1/2) típica es de 27 días.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Niños: no se han llevado a cabo estudios para investigar la farmacocinética de Tecentriq en los niños.

Ancianos: no se han realizado estudios específicos de Tecentriq en pacientes ancianos. El efecto de la edad en la farmacocinética del atezolizumab se evaluó en un análisis farmacocinético poblacional. No se observó que la edad sea una variable significativa que influya en la farmacocinética del atezolizumab, según el análisis en pacientes de 21-89 años (n = 472), con una mediana de 62 años. No se hallaron diferencias clínicamente importantes en la farmacocinética del atezolizumab entre los pacientes menores de 65 años (n = 274), los de 65-75 años (n = 152) y los mayores de 75 años (n = 46) (v. 2.2.1 Pautas posológicas especiales).

Insuficiencia renal: no se han realizado estudios específicos de Tecentriq en pacientes con insuficiencia renal. En el análisis farmacocinético poblacional, no se encontraron diferencias clínicamente importantes en el aclaramiento del atezolizumab en pacientes con insuficiencia renal leve (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] de 60- 89 ml/min/1,73 m2; n = 208) o moderada (TFGe de 30-59 ml/min/1,73 m2; n = 116) en comparación con los pacientes con función renal normal (TFGe ≥90 ml/min/1,73 m2; n = 140). Sólo unos pocos pacientes tenían una insuficiencia renal grave (TFGe de 15-29 ml/min/1,73 m2; n = 8) (ver Pautas posológicas especiales).

Insuficiencia hepática: no se han realizado estudios específicos de Tecentriq en pacientes con insuficiencia hepática. En el análisis farmacocinético poblacional, no se encontraron diferencias clínicamente importantes en el aclaramiento del atezolizumab entre los pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina por debajo o en el límite superior de la normalidad [LSN] y AST por encima del LSN o bilirrubina >1,0-1,5 veces por encima del LSN y cualquier valor de AST; n = 71) y los pacientes con función hepática normal (bilirrubina y AST por debajo o en el LSN; n = 401). No existen datos relativos a pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina >1,5 a 3,0 veces por encima del LSN y cualquier valor de AST) o grave (bilirrubina >3,0 veces por encima del LSN y cualquier valor de AST). La insuficiencia hepática se definió según los criterios de disfunción hepática del National Cancer Institute (NCI) (ver Pautas posológicas especiales).


PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Mecanismo de acción: la unión del PD-L1 a los receptores PD-1 y B7.1 que se encuentran en los linfocitos T suprime la actividad citotóxica de los linfocitos T a través de la inhibición de su proliferación y de la producción de citocinas. El PD-L1 puede expresarse en las células tumorales y en las células inmunitarias infiltrantes de tumores, y puede contribuir a la inhibición de la respuesta inmunitaria antitumoral en el microambiente tumoral.

El atezolizumab es un anticuerpo monoclonal (AcM) humanizado del tipo de la inmunoglobulina G1 (IgG1), con un fragmento Fc modificado mediante ingeniería genética, que se une directamente al PD-L1 e inhibe las interacciones de este con los receptores PD-1 y B7.1, liberando la inhibición —mediada por la vía del PD-L1 y el PD- 1— de la respuesta inmunitaria, lo que incluye la reactivación de la respuesta inmunitaria antitumoral. El atezolizumab deja intacta la interacción del PD-L2 y el PD-1. En modelos de tumores singénicos en el ratón, el bloqueo de la actividad del PD-L1 se asoció a un creci-miento tumoral reducido.

Ensayos clínicos / Eficacia

Carcinoma urotelial

GO29293

Se realizó un estudio de fase II multicéntrico, interna-cional, de dos cohortes y con un solo grupo, GO29293 (IMvigor210), en pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico (también conocido como cáncer urotelial de vejiga). En el estudio se incluyó a pacientes con localización tumoral principal en la vejiga, así como localizaciones en la pelvis renal, el uréter y la uretra. Se excluyó a los pacientes que tuvieran antece-dentes de enfermedades autoinmunitarias, presentaran metástasis encefálicas activas, hubieran recibido vacunas de microorganismos atenuados en el plazo de 28 días antes de la inclusión en el estudio, fármacos inmunoestimulantes sistémicos en las 6 semanas previas o inmunodepresores en las 2 semanas previas a la inclusión en el estudio. Este ensayo, en el que se incluyó a 438 pacientes, contó con dos cohortes. La cohorte 1 estaba formada por pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que no habían recibido previamente tratamiento ni eran aptos para recibir quimioterapia que incluyera el cisplatino, o cuya enfermedad hubiera progresado después de 12 meses de tratamiento con una pauta de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante que incluyera un compuesto de platino. La cohorte 2 estaba constituida por pacientes que habían recibido al menos una pauta de quimioterapia que incluyera un compuesto de platino para el tratamiento del carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico o que habían sufrido una progresión de la enfermedad en un plazo de 12 meses de tratamiento con una pauta de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante que contuviera un compuesto de platino. En muestras tumorales se evaluó prospectivamente la expresión del PD-L1 en células inmunitarias (CI) infiltrantes de tumores, y los resultados se usaron para definir los subgrupos de expresión del PD-L1 para los análisis descritos a continuación.

Tecentriq se administró en una dosis fija de 1200 mg mediante infusión i.v. el día 1 de un ciclo de 21 días. Se trató a los pacientes de la cohorte 1 hasta la progresión de la enfermedad. Los pacientes de la cohorte 2 recibieron tratamiento hasta que el investigador considerara que ya no se obtenían beneficios clínicos.

Se trató a 119 pacientes en la cohorte 1 y a 310 en la cohorte 2. Las características demográficas de los pacientes y las características tumorales al inicio del estudio fueron en ambas cohortes representativas de las respectivas poblaciones de pacientes. La mediana de la edad fue de 73 años en la cohorte 1 y de 66 años en la cohorte 2. La mayoría de los pacientes eran varones (81 % en la cohorte 1 y 78 % en la cohorte 2) y la mayoría de los pacientes eran blancos (91 % en ambas cohortes).

En la cohorte 1, la representación de factores de mal pronóstico preespecificados fue comparable en todos los subgrupos de expresión del PD-L1 preespecificados, así como en el grupo de todos los pacientes, independien-temente del estado respecto al PD-L1 (all comers). Esta incluyó a 24 pacientes (20 %) de la cohorte 1 con un estado general de 2 según la escala del ECOG, a 18 pacientes (15 %) con dos factores de riesgo de Bajorin (estado general ≥2 según la escala del ECOG y metástasis viscerales), 84 pacientes (71 %) con insuficiencia renal (tasa de filtración glomerular <60 ml/min) y 25 pacientes (21 %) con metástasis hepáticas.

En la cohorte 2, el 43 % de los pacientes habían sido tratados previamente con ≥2 pautas de quimioterapia para el cáncer metastásico. El 39 % de los pacientes habían recibido la última pauta de quimioterapia en el periodo de 3 meses anterior al inicio del tratamiento con Tecentriq. En lo que se refiere a los tratamientos previos a base de un compuesto de platino, el 73 % fueron tratados con cisplatino, el 26 % habían recibido previamente carboplatino y ninguna otra pauta con un compuesto de platino, y el 1 % habían recibido pautas que incluían otros compuestos de platino. En total, el 78 % de los pacientes tenían metástasis viscerales. Los factores de riesgo de Bellmunt (puntuación de 1 en la escala del ECOG, metástasis hepáticas al inicio del estudio y hemoglobina <10 g/dl) se observaron en el 62 %, 31 % y 22 % de los pacientes, respectivamente.

La variable principal de valoración de la eficacia en la cohorte 1 fue la tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada, según la evaluación de un centro de examen independiente (CEI) conforme a la versión 1.1 de los criterios RECIST. Las variables principales de valoración de la eficacia en la cohorte 2 fueron la TRO confirmada según la evaluación de un CEI conforme a los criterios RECIST (versión 1.1) y la TRO evaluada por el investigador de acuerdo con los criterios RECIST modificados (RECISTm).

El análisis principal de la cohorte 1 se llevó a cabo cuando todos los pacientes se habían sometido a 24 semanas de seguimiento como mínimo. La mediana de la duración del tratamiento en la cohorte 1 fue de 15,0 semanas, y la mediana de la duración del seguimiento de la supervivencia fue de 7,6 meses en los pacientes con expresión del PD-L1 ≥5 %, 8,3 meses en los pacientes con expresión del PD-L1 ≥1 %, y 8,5 meses en todos los pacientes, independientemente de su estado respecto al PD-L1. Se evidenciaron TRO clínicamente significativas según la evaluación de un CEI conforme a los criterios RECIST (versión 1.1); sin embargo, al comparar con una tasa de respuesta histórica de referencia preespecificada del 10 %, no se alcanzó la significación estadística en lo que respecta a la variable de valoración principal. Las TRO confirmadas según la evaluación de un CEI conforme a los criterios RECIST (versión 1.1) fueron del 21,9 % (IC 95 %: 9,3-40,0) en los pacientes con expresión del PD-L1 ≥5 %, 18,8 % (IC 95 %: 10,9-29,0) en los pacientes con expresión del PD-L1 ≥1 % y 19,3 % (IC 95 %: 12,7-27,6) en todos los pacientes, independientemente de su estado respecto al PD-L1. La mediana de la duración de la respuesta (DRO) no se alcanzó en ninguno de los subgrupos de expresión del PD-L1 ni en el grupo de todos los pacientes, independientemente de su estado respecto al PD-L1. Los datos sobre la SG no eran maduros, con una proporción de eventos del 40 % aproximadamente. La mediana de la SG en todos los subgrupos de pacientes (expresión del PD-L1 ≥5 % y ≥1 %) y en todos los pacientes, independientemente de su estado respecto al PD-L1, fue de 10,6 meses.

Se realizó un análisis actualizado, con una mediana de la duración del seguimiento de la supervivencia de 17,2 meses en la cohorte 1; dicho análisis se resume en la tabla 3. La mediana de la DRO no se alcanzó en ninguno de los subgrupos de expresión del PD-L1 ni en el grupo de todos los pacientes, independientemente de su estado respecto al PD-L1.

Tabla 3. Resumen de los datos actualizados sobre la eficacia en la cohorte 1 del estudio GO29293

Variables de valoración de la eficacia

Expresión del PD-L1 ≥5 %

en las CI

Expresión del

PD-L1 ≥1 %

en las CI

Todos los pacientes, independientemente de su estado respecto

al PD-L1

TRO (evaluada por un CEI; criterios RECIST, versión 1.1)

n = 32

n = 80

n = 119

N.º de pacientes con respuesta (%)

IC 95 %

9 (28,1 %)

13,8-46,8

19 (23,8 %)

15,0-34,6

27 (22,7 %)

15,5-31,3

DRO (evaluada por un CEI; criterios RECIST, versión 1.1)

n = 9

n = 19

n = 27

Pacientes con el evento (%)

3 (33,3 %)

5 (26,3 %)

8 (29,6 %)

Mediana (meses) (IC 95 %)

NE (11,1-NE)

NE (NE-NE)

NE (14,1-NE)

SSP (evaluada por un CEI; criterios RECIST, versión 1.1)

n = 32

n = 80

n = 119

Pacientes con el evento (%)

24 (75,0 %)

59 (73,8 %)

88 (73,9 %)

Mediana (meses) (IC 95 %)

4,1 (2,3-11,8)

2,9 (2,1-5,4)

2,7 (2,1-4,2)

SG

n = 32

n = 80

n = 119

Pacientes con el evento (%)

18 (56,3 %)

42 (52,5 %)

59 (49,6 %)

Mediana (meses) (IC 95 %)

12,3 (6,0-NE)

14,1 (9,2-NE)

15,9 (10,4-NE)

Tasa de SG al cabo de 1 año (%)

52,4 %

54,8 %

57,2 %

CEI: centro de evaluación independiente; CI: células inmunitarias infiltrantes de tumores; DRO: duración de la respuesta objetiva; IC: intervalo de confianza; NE: no estimable; RECIST: criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (versión 1.1); SG: supervivencia global; SSP: supervivencia sin progresión; TRO: tasa de respuesta objetiva.

El análisis principal de la cohorte 2 se llevó a cabo cuando todos los pacientes se habían sometido a 24 semanas de seguimiento como mínimo. La mediana de la duración del tratamiento en la cohorte 2 fue de 12,3 semanas, y la mediana de la duración del seguimiento de la supervivencia fue de 7,6 meses en los pacientes con expresión del PD-L1 ≥5 %, 7,2 meses en los pacientes con expresión del PD-L1 ≥1 %, y 7,1 meses en todos los pacientes, independientemente de su estado respecto al PD-L1. El estudio alcanzó sus criterios de valoración principales en todos los subgrupos de la cohorte 2, evidenciando TRO clínicamente significativas según la evaluación de un CEI conforme a los criterios RECIST (versión 1.1) y según la evaluación del investigador conforme a los criterios RECIST modificados (RECISTm), en comparación con una tasa de respuesta histórica de referencia preespecificada del 10 %. Las TRO confirmadas según la evaluación de un CEI conforme a los criterios RECIST (versión 1.1) fueron del 27,0 % (IC 95 %: 18,6-36,8) en los pacientes con expresión del PD-L1 ≥5 %, del 18,3 % (IC 95 %: 13,3-24,2) en los pacientes con expresión del PD-L1 ≥1 % y del 15,1 % (IC 95 %: 11,3-19,6) en todos los pacientes, independientemente de su estado respecto al PD-L1. La TRO confirmada según la evaluación del investigador conforme a los criterios RECISTm fue del 26,0 % (IC 95 %: 17,7-35,7) en los pacientes con expresión del PD-L1

≥5 %, del 21,2 % (IC 95 %: 15,8-27,3) en los pacientes con expresión del PD-L1 ≥1 % y del 18,3 % (IC 95 %: 14,2-23,1) en todos los pacientes, independientemente de su estado respecto al PD-L1. La mediana de la DRO no se alcanzó en ninguno de los subgrupos de expresión del PD-L1 ni en el grupo de todos los pacientes, independientemente de su estado respecto al PD-L1. Los datos sobre la SG no eran maduros, con una proporción de eventos del 45,3 %. La mediana de la SG no se alcanzó en los pacientes con expresión del PD-L1 ≥5 %, fue de 8,0 meses en los pacientes con expresión del PD-L1 ≥1 % y de 7,9 meses en el grupo de todos los pacientes, independientemente de su estado respecto al PD-L1.

Se realizó un análisis actualizado, con una mediana de la duración del seguimiento de la supervivencia de 21,1 meses en la cohorte 2; dicho análisis se resume en la tabla 4. En lo que respecta a la cohorte 2, la mediana de la DRO no se alcanzó en ninguno de los subgrupos de expresión del PD-L1 preespecificados, aunque se alcanzó en los pacientes con expresión del PD-L1 <1 % (13,3 meses; IC 95 %: 4,2-NE).

Tabla 4. Resumen de los datos actualizados sobre la eficacia en la cohorte 2 del estudio GO29293

Variables de valoración de la eficacia

Expresión del PD-L1 ≥5 %

en las CI

Expresión del

PD-L1 ≥1 %

en las CI

Todos los pacientes, independiente mente de su estado respecto al PD-L1

(all comers)

TRO (evaluada por un CEI; criterios RECIST, versión 1.1)

n = 100

n = 207

n = 310

N.º de pacientes con respuesta (%)

28 (28,0 %)

40 (19,3 %)

49 (15,8 %)

IC 95 %

19,5-37,9

14,2-25,4

11,9-20,4

TRO (evaluada por el investigador; criterios RECIST modificados)

n = 100

n = 207

n = 310

N.º de pacientes con respuesta (%)

29 (29,0 %)

49 (23,7 %)

61 (19,7 %)

IC 95 %

20,4-38,9

18,1-30,1

15,4-24,6

DRO (evaluada por un CEI; criterios RECIST, versión 1.1)

n = 28

n = 40

n = 49

Pacientes con el evento (%)

9 (32,1 %)

12 (30,0 %)

17 (34,7 %)

Mediana (meses) (IC 95 %)

NE (NE-NE)

NE (NE-NE)

NE (16,0-NE)

SSP (evaluada por un CEI; criterios RECIST, versión 1.1)

n = 100

n = 207

n = 310

Pacientes con el evento (%)

80 (80,0 %)

177 (85,5 %)

274 (88,4 %)

Mediana (meses) (IC 95 %)

2,1 (2,1-4,2)

2,1 (2,1-2,1)

2,1 (2,1-2,1)

SG

n = 100

n = 207

n = 310

Pacientes con el evento (%)

58 (58,0 %)

142 (68,6 %)

226 (72,9 %)

Mediana (meses) (IC 95 %)

11,9 (9,0-NE)

9,0 (7,1-10,9)

7,9 (6,7-9,3)

Tasa de SG al cabo de 1 año (%)

50

40

37

CEI: centro de evaluación independiente; CI: células inmunitarias infiltrantes de tumores; DRO: duración de la respuesta objetiva; IC: intervalo de confianza; NE: no estimable; RECIST: criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (versión 1.1); SG: supervivencia global; SSP: supervivencia sin progresión; TRO: tasa de respuesta objetiva.

PCD4989g

La eficacia se evaluó en un ensayo clínico de fase Ia multicéntrico, internacional, con un solo grupo (PCD4989g). El estudio se llevó a cabo en pacientes con cáncer localmente avanzado o metastásico, incluida una cohorte de 95 pacientes con cáncer urotelial de vejiga localmente avanzado o metastásico tratados con Tecentriq; la mediana del seguimiento de la supervivencia fue de 29,2 meses. El estudio mostró una TRO confirmada según la evaluación de un CEI conforme a los criterios RECIST (versión 1.1) del 31,8 % (IC 95 %: 13,9-54,9) en los pacientes con expresión del PD-L1 ≥5 % y del 18,8 % (IC 95 %: 9,0-32,6) en los pacientes con expresión del PD-L1 <5 %. La mediana de la DRO en los pacientes con respuesta según la evaluación del CEI conforme a los criterios RECIST (versión 1.1) no se alcanzó en los pacientes con expresión del PD-L1 ≥5 %, y fue de 27,6 meses (IC 95 %: 9,6-NE) en los pacientes con expresión del PD-L1 <5 %. La mediana de la SSP según la evaluación del CEI conforme a los criterios RECIST (versión 1.1) fue de 2,7 meses (IC 95 %: 1,4-10,6) en los pacientes con expresión del PD-L1 ≥5 % y de 1,7 meses (IC 95%: 1,4-4,0) en los pacientes con expresión del PD-L1 <5 %. La mediana de la SG fue de 9,9 meses (intervalo: 0,7-35,5+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística) en los pacientes con expresión del PD-L1 <5 % y de 9,1 meses en los pacientes con expresión del PD-L1 ≥5 % (intervalo: 0,7-32,8). En todos los pacientes, independientemente de su estado respecto al PD-L1, la tasa de SG fue del 46% a los 12 meses y del 30% a los 24 meses.

Carcinoma pulmonar no microcítico metastásico

Pacientes con CPNM Metastásico Previamente Tratados

La eficacia de TECENTRIQ fue investigada en dos ensayos multicéntricos, internacionales, aleatorios, abiertos en pacientes con CPNM metastásico cuya enfermedad progresó durante o después de un régimen con platino. El Estudio 2 (GO28915) fue un ensayo en 1.225 pacientes con la población de análisis primario constituido por los primeros 850 pacientes aleatorizados y el Estudio 3 (GO28753) fue un ensayo en 287 pacientes. En ambos estudios, los pacientes elegibles fueron estratificados por el estado de expresión PD-L1 en células inmunes (CI) infiltrantes de tumor, por el número de regímenes de quimioterapia previa y por histología. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir ya sea TECENTRIQ administrado por vía intravenosa en 1.200 mg cada 3 semanas hasta que la toxicidad sea inaceptable o progresión clínica o radiográfica o docetaxel administrado por vía intravenosa en 75 mg/m2 cada 3 semanas hasta que la toxicidad sea inaceptable o progresión de la enfermedad. Estos estudios excluyeron pacientes que tenían: una historia de enfermedad autoinmune, metástasis cerebral activa o dependiente de corticoesteroides, administración de una vacuna viva, atenuada dentro de 28 días antes de la inscripción, administración de agentes inmunoestimulantes sistémicos dentro de 4 semanas o medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de 2 semanas antes de la inscripción. Se llevaron a cabo evaluaciones del tumor cada 6 semanas durante las primeras 36 semanas y cada 9 semanas después de eso. En el Estudio 2 (GO28915), se evaluaron muestras del tumor prospectivamente para la expresión de PD-L1 en células tumorales (CT) y CI utilizando el Análisis VENTANA PD-L1 (SP142) y los resultados fueron utilizados para definir los subgrupos de la expresión de PD-L1 para el análisis que se describe a continuación.

En el Estudio 2 (GO28915), entre los pacientes en la población de análisis primario, el promedio de edad fue 64 años (rango: 33 a 85), y 61% de los pacientes eran hombres. La mayoría de pacientes era blancos (70%). Aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes tenían enfermedad no escamosa (74%), 10% tenían mutación conocida de EGFR, 0,2% tenían reagrupamientos de ALK, y la mayoría de los pacientes eran fumadores actuales o anteriores (82%). El estado de funcionamiento basal de ECOG fue 0 (37%) o 1 (63%). Setenta y cinco por ciento de los pacientes recibieron anteriormente solo un régimen terapéutico basado en platino. En el Estudio 3 (GO28753), la edad promedio fue 62 años (rango: 36 a 84), y 59% de los pacientes eran hombres. La mayoría de pacientes era blancos (79%). Aproximadamente dos tercios de los pacientes tenían enfermedad no escamosa (66%), el 7% tenían mutación conocida de EGFR, 1% tenía reagrupamientos de ALK, y la mayoría de los pacientes eran fumadores actuales o anteriores (80%). El estado de funcionamiento basal de ECOG fue 0 (33%) o 1 (67%). Aproximadamente dos tercios de los pacientes recibieron anteriormente solo un régimen terapéutico basado en platino.

La medida de resultado de mayor eficacia del Estudio 2 (GO28915) fue la supervivencia global (SG) en la población de análisis primario (los primeros 850 pacientes aleatorios). La medida de resultado de mayor eficacia del Estudio 3 (GO28753) fue la supervivencia global (SG). Otras medidas de resultado de eficacia para el Estudio 3 (GO28753) incluyeron las tasas de respuesta objetiva evaluadas por el investigador y la duración de la respuesta por RECIST v1.1. En la Tabla 5 y Figura 1 se presentan los resultados del Estudio 2 (GO28915) con un promedio de seguimiento de 21 meses.

Tabla 5. Resultados de eficacia en la población de análisis Primario del Estudio 2 (GO28915)

TECENTRIQ

(n=425)

Docetaxel

(n=425)

Supervivencia global

Muertes (%)

271 (64%)

298 (70%)

Promedio, meses

13.8

9.6

(IC 95%)

(11.8, 15.7)

(8.6, 11.2)

Hazard ratio1 (razón de riesgos instantáneos) (IC 95%)

0.74 (0.63, 0.87)

Valor p2

0.0004

1 Estratificada por expresión de PD-L1 en las células inmunes infiltrantes de tumores, el número de regímenes de quimioterapia previa y la histología.

2 Basado en la prueba log-rank estratificada

IC=intervalo de confianza

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier de Supervivencia Global en la Población de Análisis Primario en el Estudio 2 (GO28915)

Probability of Survival

Time (months)

Probabilidad de supervivencia

Tiempo (meses)

No. Patients at Risk

No. de Pacientes en Riesgo

TECENTRIQ

TECENTRIQ

Docetaxel

Docetaxel

Las muestras del tumor fueron evaluadas prospectivamente usando el Ensayo VENTANA PD-L1 (SP142) en un laboratorio central y los resultados fueron utilizados para definir los subgrupos de la expresión de dPD-L1 para análisis pre-especificados. De los 850 pacientes, 16% fueron clasificados con una alta expresión de PD-L1, definidos con una expresión de PD-L1 en ≥ 50% de TC o ≥ 10% de CI. En un análisis exploratorio de subgrupo de eficacia de la SG basado en la expresión de PD-L1, el ha-zard ratio fue de 0,41 (IC 95%: 0,27, 0,64) en el subgrupo de alta expresión de PD-L1 y 0,82 (IC 95%: 0,68, 0,98) en pacientes que tenían una alta expresión de PD-L1.

Los resultados de un análisis de supervivencia actuali-zado en el Estudio 3 (GO28753) con un promedio de seguimiento de 22 meses se proporcionan para todos los pacientes aleatorios (Tabla 6 y Figura 2).

Tabla 6 .Resultados de Eficacia del Estudio 3 (GO28753)

TECENTRIQ (n=144)

Docetaxel (n=143)

Supervivencia global

Muertes (%)

90 (63%)

110 (77%)

Promedio, meses

12.6

9.7

(IC 95%)

(9.7, 16.0)

.6, 12.0)

Hazard ratio1 (IC 95%)

0.69 (0.52, 0.92)

Tasa de Respuesta Objetiva2 n (%)

22 (15%)

21 (15%)

(IC 95%)

(10%, 22%)

(9%, 22%)

Respuesta completa

1 (0.7%)

0

Respuesta parcial

21 (15%)

21 (15%)

Duración de la Respuesta2

n=22

n=21

Promedio (meses)

18.6

7.2

(IC 95%)

(11.6, NE)

(5.6, 12.5)

1 Estratificada por expresión de PD-L1 en las células inmunes infiltrantes de tumores, el número de regímenes de quimioterapia previa y la histología. 2 por RECIST v1.1 (Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos v1.1) IC=intervalo de confianza

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier de Supervivencia Global actualizado en el Estudio 3 (GO28753)

Probability of Survival

Probabilidad de supervivencia

Time (months)

Tiempo (meses)

No. Patients at Risk

No. de Pacientes en Riesgo

TECENTRIQ

TECENTRIQ

Docetaxel

Docetaxel

Inmunogenicidad: como ocurre con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de una respuesta inmunitaria al atezolizumab. En el estudio GO29293, el 43,9 % de los pacientes presentaron resultados positivos en las pruebas de detección de anticuerpos anti-atezolizumab en uno o más momentos de valoración después de la administración. En el estudio GO28915, la incidencia de anticuerpos antiterapéuticos (AcAT) después del inicio del estudio fue del 30,4 %. En general, la presencia de AcAT no pareció tener una repercusión clínicamente importante en la farmacocinética, la eficacia o la seguridad.

Los resultados de los ensayos de inmunogenicidad dependen en gran medida de varios factores, como la sensibilidad y la especificidad del ensayo, la metodología de análisis, la manipulación de las muestras, el calendario de recogida de éstas, los tratamientos farmacológicos administrados concomitantemente y la enfermedad de fondo. Por todo ello, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra Tecentriq con la de anticuerpos contra otros productos puede llevar a conclusiones erróneas.

CONTRAINDICACIONES: Tecentriq está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al atezolizumab o a cualquiera de los excipientes.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Pruebas de laboratorio: consúltense en los apartados Advertencias y precauciones generales (hepatitis inmunomediada, endocrinopatías inmunomediadas) y Reacciones adversas, Ensayos clínicos el manejo de:

- la concentración de AST, ALT y bilirrubina;

- la función tiroidea.

REACCIONES ADVERSAS

Ensayos clínicos: la caracterización de la seguridad de Tecentriq se basa en los datos combinados de 2160 pacientes con carcinoma urotelial y pacientes con CPNM, con datos de apoyo de la exposición acumulada calculada de 6000 pacientes de todos los ensayos clínicos en múltiples tipos de tumores. La tabla 2 resume las reacciones adversas que se han notificado en asociación con el uso de Tecentriq. Se han utilizado las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10000 a <1/1000), muy rara (<1/10 000).

Tabla 2. Resumen de las reacciones adversas en pacientes tratados con Tecentriq en ensayos clínicos

Reacción adversa (MedDRA)

Tecentriq (n = 2160)

Clase de órganos y sistemas

Todos los grados (%)

Grado 3-4 (%)

Grado 5 (%)

Frecuencia (todos los grados)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Trombocitopenia

52 (2,4 %)

11 (0,5 %)

0 (0 %)

Frecuente

Trastornos endocrinos

Hipotiroidismoa

101 (4,7 %)

4 (0,2 %)

0 (0 %)

Frecuente

Hipertiroidismob

36 (1,7 %)

0 (0 %)

0 (0 %)

Frecuente

Insuficiencia suprarrenalc

7 (0,3 %)

0 (0 %)

0 (0 %)

Poco frecuente

Hipofisitis

1 (<0,1 %)

0 (0 %)

0 (0 %)

Rara

Diabetes mellitusd

6 (0,3 %)

4 (0,2 %)

0 (0 %)

Poco frecuente

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

402 (18,6 %)

21 (1,0 %)

0 (0 %)

Muy frecuente

Disfagia

57 (2,6 %)

11 (0,5 %)

0 (0 %)

Frecuente

Colitise

23 (1,1 %)

11 (0,5 %)

0 (0 %)

Frecuente

Náuseas

494 (22,9 %)

25 (1,2 %)

0 (0 %)

Muy frecuente

Vómitos

324 (15,0 %)

19 (0,9 %)

0 (0 %)

Muy frecuente

Dolor abdominal

154 (7,1 %)

15 (0,7 %)

0 (0 %)

Frecuente

Pancreatitisf

4 (0,2 %)

3 (0,1 %)

0 (0 %)

Poco frecuente

Concentración de amilasa elevada

2 (<0,1 %)

1 (<0,1 %)

0 (0 %)

Rara

Concentración de lipasa elevada

4 (0,2 %)

3 (0,1 %)

0 (0 %)

Poco frecuente

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración

Escalofríos

125 (5,8 %)

2 (<0,1 %)

0 (0 %)

Frecuente

Fatiga

764 (35,4 %)

76 (3,5 %)

0 (0 %)

Muy frecuente

Astenia

298 (13,8 %)

31 (1,4 %)

0 (0 %)

Muy frecuente

Enfermedad de tipo gripal

120 (5,6 %)

0 (0,0 %)

0 (0 %)

Frecuente

Pirexia

396 (18,3 %)

11 (0,5 %)

0 (0 %)

Muy frecuente

Reacción relacionada con la infusión

25 (1,2 %)

5 (0,2 %)

0 (0 %)

Frecuente

Trastornos hepatobiliares

Concentración de ALT elevada

105 (4,9 %)

26 (1,2 %)

0 (0 %)

Frecuente

Concentración de AST elevada

114 (5,3 %)

27 (1,3 %)

0 (0 %)

Frecuente

Hepatitisg

7 (0,3 %)

6 (0,3 %)

0 (0 %)

Poco frecuente

Trastornos del sistema inmunitario

Hipersensibilidad

24 (1,1 %)

2 (<0,1 %)

0 (0 %)

Frecuente

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Disminución del apetito

551 (25,5 %)

21 (1,0 %)

0 (0 %)

Muy frecuente

Hipopotasemia

104 (4,8 %)

23 (1,1 %)

0 (0 %)

Frecuente

Hiponatremia

110 (5,1 %)

62 (2,9 %)

0 (0 %)

Frecuente

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgia

307 (14,2 %)

15 (0,7 %)

0 (0 %)

Muy frecuente

Dolor musculoesquelético

190 (8,8 %)

10 (0,5 %)

0 (0 %)

Frecuente

Trastornos del sistema nervioso

Síndrome de Guillain-Barréh

5 (0,2 %)

4 (0,2 %)

0 (0 %)

Poco frecuente

Encefalitis no infecciosa i

2 (<0,1 %)

2 (<0,1 %)

0 (0 %)

Rara

Meningitis no infecciosa j

3 (0,1 %)

2 (<0,1 %)

0 (0 %)

Poco frecuente

Síndrome miasténicok

-

-

-

Rara

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Disnea

479 (21,8 %)

82 (3,8 %)

1 (<0,1 %)

Muy frecuente

Hipoxia

53 (2,5 %)

25 (1,6 %)

0 (0 %)

Frecuente

Congestión nasal

62 (2,9 %)

0 (0 %)

0 (0 %)

Frecuente

Neumonitisl

68 (3,1 %)

21 (1,0 %)

1 (<0,1 %)

Frecuente

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Exantemam

401 (18,6 %)

19 (0,9 %)

0 (0 %)

Muy frecuente

Prurito

244 (11,3 %)

5 (0,2 %)

0 (0 %)

Muy frecuente

Trastornos vasculares

Hipotensión

77 (3,6 %)

13 (0,6 %)

0 (0 %)

Frecuente

a Incluye notificaciones de hipotiroidismo, concentración sanguínea de hormona estimulante del tiroides (tirotropina) elevada, tiroiditis, concentración sanguínea de hormona estimulante del tiroides reducida, mixedema, resultados anormales en las pruebas de la función tiroidea, tiroiditis aguda, concentración de tiroxina reducida.

b Incluye notificaciones de hipertiroidismo, concentración sanguínea de hormona estimulante del tiroides (tirotropina) elevada, tiroiditis, concentración sanguínea de hormona estimulante del tiroides reducida, oftalmopatía endocrina, exoftalmo, resultados anormales en las pruebas de la función tiroidea, tiroiditis aguda, concentración de tiroxina reducida.

c Incluye notificaciones de insuficiencia suprarrenal, insuficiencia suprarrenal primaria y enfermedad de Addison.

d Incluye notificaciones de diabetes mellitus y diabetes mellitus de tipo 1.

e Incluye notificaciones de colitis, colitis autoinmunitaria, colitis isquémica y colitis microscópica.

f Incluye notificaciones de pancreatitis y pancreatitis aguda.

g Incluye notificaciones de hepatitis autoinmunitaria, hepatitis y hepatitis aguda.

h Incluye notificaciones de síndrome de Guillain-Barré y de polineuropatía desmielinizante.

i Incluye notificaciones de encefalitis.

j Incluye notificaciones de meningitis.

k Notificado en estudios no incluidos en el conjunto de datos combinados. La frecuencia se basa en la exposición a lo largo del programa.

l Incluye notificaciones de neumonitis, infiltración pulmonar, bronquiolitis, enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis por radiación.

m Incluye notificaciones de exantema maculopapuloso, eritema, exantema prurítico, dermatitis acneiforme, eccema, exantema papuloso, exantema maculoso, dermatitis, exantema eritematoso, acné, exantema pustuloso, exfoliación cutánea, úlcera cutánea, dermatitis seborreica, eritema multiforme, dermatitis ampollosa, exantema generalizado, toxicidad cutánea, exantema exfoliativo, dermatitis alérgica, erupción medicamentosa, dermatitis exfoliativa, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, exantema papuloescamoso, erupción cutánea tóxica, eritema palpebral, exantema palpebral, foliculitis, forúnculo, exantema.

Información adicional sobre determinadas reacciones adversas: consúltese el tratamiento de las siguientes afecciones en el apartado Advertencias y precauciones generales.

Neumonitis inmunomediada: la neumonitis se registró en el 3,1 % (68/2160) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. De los 68 pacientes, un evento fue mortal. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 3,5 meses (intervalo: de 3 días a 20,5 meses). La mediana de la duración fue de 1,5 meses (intervalo: 0 días a 15,1+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística). La neumonitis conllevó la suspensión de Tecentriq en 10 (0,5 %) pacientes. La neumonitis que precisó el uso de corticosteroides se registró en el 1,6 % (34/2160) de los pacientes tratados con Tecentriq.

Hepatitis inmunomediada: la hepatitis se registró en el 0,3 % (7/2160) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 1,1 meses (intervalo: de 9 días a 7,9 meses). La mediana de la duración fue de 1 mes (intervalo: de 9 días a 1,9+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística). La hepatitis implicó la suspensión de Tecentriq en 2 (<0,1 %) pacientes. La hepatitis que precisó el uso de corticosteroides se registró en el 0,2 % (5/2160) de los pacientes tratados con Tecentriq.

Colitis inmunomediada: la colitis se registró en el 1,1 % (23/2160) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 4 meses (intervalo: de 15 días a 15,2 meses). La mediana de la duración fue de 1,4 meses (intervalo: de 3 días a 17,8+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística). La colitis conllevó la suspensión de Tecentriq en 5 (0,2 %) pacientes. La colitis que precisó el uso de corticosteroides se registró en el 0,5 % (10/2160) de los pacientes tratados con Tecentriq.

Endocrinopatías inmunomediadas: el hipotiroidismo se registró en el 4,7 % (101/2160) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 5,5 meses (intervalo: de 15 días a 31,3 meses). El hipertiroidismo se registró en el 1,7 % (36/2160) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamien-to del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 3,5 meses (intervalo: de 21 días a 31,3 meses). La insuficiencia suprarrenal se registró en el 0,3 % (7/2160) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 5,7 meses (intervalo: de 3 días a 19 meses). La insuficiencia suprarrenal que requirió el uso de corticosteroides se registró en el 0,3 % (6/2160) de los pacientes tratados con Tecentriq. Se produjo una hipofisitis en < 0,1 % (1/2160) de los pacientes tratados con Tecentriq por un carcinoma urotelial o CPNM metastásicos. El tiempo transcurrido hasta su inicio en este paciente fue de 13,7 meses.

La diabetes mellitus se registró en el 0,3 % (6/2160) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamien-to del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. El tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 3 días a 6,5 meses. La diabetes mellitus implicó la retirada de Tecentriq en 1 (<0,1 %) paciente.

Meningoencefalitis inmunomediada: la meningitis se registró en el 0,1 % (3/2160) de los pacientes que reci-bieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. El tiempo transcu-rrido hasta el inicio del evento fue de 15 a 16 días. En los tres pacientes fue preciso usar corticosteroides y retirar Tecentriq. La encefalitis se registró en <0,1 % (2/2160) de los pacientes. El tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 14 a 16 días. En uno de estos pacientes fue preciso usar corticosteroides. La encefalitis implicó la retirada de Tecentriq en 1 (<0,1 %) paciente.

Neuropatías inmunomediadas: las neuropatías, incluidos el síndrome de Guillain-Barré y la polineuropatía desmielinizante, se registraron en el 0,2 % (5/2160) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamien-to del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 7 meses (intervalo: de 18 días a 8,1 meses). La mediana de la duración fue de 4,6 meses (de 0 días a 8,3+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística). El síndrome de Guillain-Barré implicó la retirada de Tecentriq en 1 (<0,1 %) paciente. El síndrome de Guillain-Barré que requirió el uso de corticosteroides se registró en <0,1 % (2/2160) de los pacientes.

Pancreatitis inmunomediada: la pancreatitis, incluida la presencia de concentraciones elevadas de amilasa y de lipasa, se registró en el 0,5 % (10/2160) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamien-to del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 5,5 meses (intervalo: de 9 días a 16,9 meses). La mediana de la duración fue de 19 días (intervalo: de 3 días a 11,2+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística). La pancreatitis que requirió el uso de corticosteroides se registró en <0,1 % (2/2160) de los pacientes que recibieron Tecentriq.

Alteraciones analíticas: todas las alteraciones analíticas identificadas se registraron como reacciones adversas. Consúltese la tabla 2 Resumen de las reacciones adversas en pacientes tratados con Tecentriq en ensayos clínicos.

Poscomercialización: sin datos.

Alteraciones analíticas: sin datos.

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado con el atezolizumab estudios farmacocinéticos formales de interacciones farmacológicas.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD

Carcinogenicidad: no se han realizado estudios de carcinogenicidad con Tecentriq.

Mutagenicidad: no se han llevado a cabo estudios de mutagenicidad con Tecentriq.

Trastornos de la fecundidad: no se han realizado estudios de la fecundidad con Tecentriq; no obstante, en el estudio de toxicidad crónica se evaluaron los órganos reproductores masculinos y femeninos en el macaco. Tecentriq tuvo efecto en los ciclos menstruales de todas las hembras del grupo de la dosis de 50 mg/kg; dicho efecto se caracterizó por un patrón de ciclos irregulares durante la fase de administración y se correlacionó con la ausencia de cuerpos lúteos en los ovarios en la autopsia final; este efecto fue reversible durante el periodo de recuperación, en el que no se administró el fármaco. No se observó ningún efecto en los órganos reproductores masculinos.

Teratogenicidad: no se han llevado a cabo estudios de la reproducción o de teratogenicidad con Tecentriq en animales. Está demostrado que la vía de señalización del PD-L1 y el PD-1 es esencial en la tolerancia materno-fetal y en la supervivencia embriofetal durante la gestación. Se espera que la administración de Tecentriq tenga un efecto adverso en el embarazo y que suponga un riesgo para el feto humano, incluida la embrioletalidad.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Advertencias y precauciones generales: para mejorar la trazabilidad de los biomedicamentos, debe registrarse (o declararse) claramente el nombre comercial y el número de lote del producto administrado en la historia clínica del paciente.

Neumonitis inmunomediada: en ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de neumonitis, algunos mortales (ver Reacciones adversas, Ensayos clínicos). Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis.

En caso de neumonitis de grado 2 se suspenderá la administración de Tecentriq y se instaurará tratamien-to con 1-2 mg/kg al día de prednisona o su equivalente. Si los síntomas mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se debe disminuir progresivamente la dosis de corticosteroides durante un periodo ≥1 mes. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse si el evento mejora hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 12 semanas y si la dosis de corticosteroides se ha reducido hasta ≤10 mg diarios de prednisona por vía oral o su equivalente. El tratamiento con Tecentriq se suspenderá permanentemente en caso de neumonitis de grado 3 o 4.

Hepatitis inmunomediada: en ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de hepatitis, algunos con desenlace mortal (ver Reacciones adversas, Ensayos clínicos). Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de hepatitis. Es preciso controlar la concentración de aspartato-aminotransferasa (AST), alanina- aminotransferasa (ALT) y bilirrubina antes de comenzar el tratamiento con Tecentriq y periódicamente durante el mismo. Se considerará el manejo apropiado de los pacientes que presenten resultados anormales en las pruebas de la función hepática antes de comenzar el tratamiento.

El tratamiento con Tecentriq se suspenderá si las alteraciones de grado 2 (concentración de ALT o AST más de 3 veces por encima del límite superior de la normalidad [LSN] o bilirrubinemia más de 1,5 veces por encima del LSN) persisten más de 5-7 días; en tal caso, se debe iniciar el tratamiento con 1-2 mg/kg de prednisona al día o su equivalente. Si los valores de las pruebas de la función hepática mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se debe disminuir progresivamente la dosis de corticosteroides, durante un periodo ≥1 mes. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse si el evento mejora hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 12 semanas y si la dosis de corticosteroides se ha reducido hasta ≤10 mg diarios de prednisona por vía oral o su equivalente. El tratamiento con Tecentriq se retirará permanentemente en caso de eventos de grado 3 o 4 (concentración de ALT o AST más de 5 veces por encima del LSN o bilirrubinemia más de 3 veces por encima del LSN).

Colitis inmunomediada: en ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de diarrea o colitis (ver Reacciones adversas, Ensayos clínicos). Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de colitis.

El tratamiento con Tecentriq debe suspenderse en caso de diarrea (aumento de ≥4 deposiciones al día respecto al valor inicial) o colitis (sintomática) de grado 2 o 3. En caso de diarrea o colitis de grado 2, si los síntomas persisten más de 5 días o se repiten se instaurará tratamiento con 1-2 mg/kg al día de prednisona o su equivalente. Se debe tratar la diarrea o la colitis de grado 3 con corticosteroides i.v. (1-2 mg/kg al día de metilprednisolona o su equivalente) y pasar a los corticosteroides orales (1-2 mg/kg al día de prednisona o su equivalente) cuando el cuadro haya mejorado. Si los síntomas mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se debe disminuir progresivamente la dosis de corticosteroides, durante un periodo ≥1 mes. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse si el evento mejora hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 12 semanas y si la dosis de corticosteroides se ha reducido hasta ≤10 mg diarios de prednisona por vía oral o su equivalente. El tratamiento con Tecentriq se retirará permanentemente en caso de diarrea o colitis de grado 4 (potencialmente mortal; indicación de una intervención urgente).

Endocrinopatías inmunomediadas: en ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de hipotiroidismo, hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipofisitis y diabetes mellitus de tipo 1, incluida la cetoacidosis diabética (ver Reacciones adversas, Ensayos clínicos). Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de endocrinopatías. La función tiroidea debe vigilarse antes de iniciar el tratamiento con Tecentriq y periódicamente durante el mismo. Se considerará el manejo apropiado de los pacientes que presenten resultados anormales en las pruebas de la función tiroidea antes de comenzar el tratamiento.

Pueden recibir Tecentriq los pacientes con resultados anormales en las pruebas de la función tiroidea que estén asintomáticos. En caso de hipotiroidismo sintomático, se retirará Tecentriq y se instaurará tratamiento de sustitución con hormona tiroidea, según sea necesario. El hipotiroidismo aislado puede manejarse con el tratamien-to de sustitución y sin necesidad de corticosteroides. En cuanto al hipertiroidismo sintomático, se suspenderá la administración de Tecentriq y se iniciará tratamien-to con un fármaco antitiroideo, como el tiamazol o el carbimazol, según sea necesario. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse cuando se hayan controlado los síntomas y haya mejorado la función tiroidea.

En caso de insuficiencia suprarrenal sintomática, se debe interrumpir la administración de Tecentriq e instaurar tratamiento con 1-2 mg/kg al día de metilprednisolona i.v. o su equivalente. Cuando hayan mejorado los síntomas, se debe proseguir con 1-2 mg/kg al día de prednisona por vía oral o su equivalente. Si los síntomas mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se reducirá progresivamente la dosis de corticosteroides, durante un periodo ≥1 mes. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse si mejora el evento hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 12 semanas, si se ha reducido la dosis de corticosteroides hasta ≤10 mg al día de prednisona oral o su equivalente y si el paciente se encuentra estable siguiendo el tratamiento de sustitución (si fuera preciso administrarlo).

Se debe interrumpir el tratamiento con Tecentriq en caso de hipofisitis de grado 2 o 3. Debe iniciarse un tratamiento con 1-2 mg/kg al día de metilprednisolona i.v. o su equivalente, e instaurarse un tratamiento de sustitución hormonal según sea necesario. Una vez alcanzada una mejoría de los síntomas, se pasa a 1-2 mg/kg al día de prednisona oral o su equivalente. Si los síntomas mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se debe disminuir progresivamente la dosis de corticosteroides durante un periodo ≥1 mes. El tratamiento puede reanudarse si el evento mejora hasta llegar a un grado ≤ 1 en un plazo de 12 semanas y si los corticosteroides se han reducido hasta ≤ 10 mg al día de prednisona oral o su equivalente y el paciente se mantiene estable siguiendo el tratamien-to de sustitución (si fuera preciso administrarlo). El tratamiento con Tecentriq debe interrumpirse permanentemente en caso de hipofisitis de grado 4.

Se debe instaurar tratamiento con insulina en caso de diabetes mellitus de tipo 1. Si el paciente presenta una hiperglucemia de grado ≥3 (glucemia en ayunas >250-500 mg/dl), se suspenderá la administración de Tecentriq. Se puede reanudar el tratamiento con Tecentriq si se consigue el control metabólico con el tratamiento de sustitución con insulina.

Meningoencefalitis inmunomediada: en ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de meningoencefalitis (ver Reacciones adversas, Ensayos clínicos). Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de meningitis o encefalitis.

Se retirará permanentemente el tratamiento con Tecentriq en caso de meningitis o encefalitis de cualquier grado. Se debe instaurar tratamiento con 1-2 mg/kg al día de metilprednisolona por vía i.v. o su equivalente. Cuando el paciente haya mejorado, se pasará al tratamiento por vía oral con 1-2 mg/kg al día de prednisona o su equivalente. Si los síntomas mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se debe disminuir progresivamente la dosis de corticosteroides, durante un periodo ≥1 mes.

Neuropatías inmunomediadas: se han observado casos de síndrome miasténico, miastenia grave o síndrome de Guillain-Barré, que pueden ser potencialmente mortales, en pacientes tratados con Tecentriq (ver Reacciones adversas, Ensayos clínicos). Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar síntomas de neuropatía motora y sensitiva.

El tratamiento con Tecentriq debe suspenderse permanentemente en caso de síndrome miasténico, mias-tenia grave o síndrome de Guillain-Barré de cualquier grado. Se considerará la instauración de tratamiento con corticosteroides sistémicos en dosis de 1-2 mg/kg al día de prednisona por vía oral o su equivalente.

Pancreatitis inmunomediada: en ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de pancreatitis, incluido un aumento de la concentración de amilasa y lipasa en el suero (ver Reacciones adversas, Ensayos clínicos). Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos y síntomas indicativos de una pancreatitis aguda.

Se suspenderá el tratamiento con Tecentriq en caso de aumento de la concentración sérica de amilasa o lipasa de grado ≥3 (>2 veces por encima del LSN) o de pancreatitis de grado 2 o 3; se debe instaurar tratamiento con 1-2 mg/kg al día de metilprednisolona por vía i.v. o su equivalente. Cuando hayan mejorado los síntomas, se proseguirá con 1-2 mg/kg al día de prednisona por vía oral o su equivalente. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse si las concentraciones séricas de amilasa y lipasa mejoran hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 12 semanas, o si los síntomas de pancreatitis han desaparecido, y si la dosis de corticosteroides se ha reducido hasta ≤10 mg diarios de prednisona por vía oral o su equivalente. Se retirará permanentemente el tratamiento con Tecentriq en caso de pancreatitis de grado 4 o de pancreatitis recidivante de cualquier grado.

Reacciones relacionadas con la infusión: se han observado reacciones relacionadas con la infusión (RRI) en ensayos clínicos con Tecentriq (ver Reacciones adversas, Ensayos clínicos).

Se debe reducir la velocidad de la infusión o interrumpir el tratamiento en pacientes con reacciones relacionadas con la infusión de grado 1 o 2. Se debe suspender permanentemente el tratamiento con Tecentriq en pacientes con reacciones relacionadas con la infusión de grado 3 o 4. Los pacientes con reacciones relacionadas con la infusión de grado 1 o 2 pueden seguir recibiendo Tecentriq, bajo una estrecha vigilancia; se puede considerar la premedicación con antipiréticos y antihistamínicos.

Poblaciones especiales: se excluyó de los ensayos con Tecentriq a los pacientes con enfermedades autoinmunitarias. Dada la ausencia de datos, Tecentriq debe usarse con cautela en pacientes con enfermedades autoinmunitarias, después de haber evaluado los posibles beneficios y los riesgos.

Toxicidad embriofetal: Tecentriq puede causar daño fetal, dado su mecanismo de acción. En estudios en animales se ha demostrado que la inhibición de la vía del PD-L1 y el PD-1 puede asociarse a un riesgo elevado de rechazo de origen inmunitario del feto en desarrollo, que da lugar a la muerte fetal. Se debe informar a las embarazadas de los posibles riesgos para el feto. Se advertirá a las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas que han de utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces durante el tratamiento con Tecentriq y durante los 5 meses siguientes a la última dosis (ver Embarazo y Teratogenicidad).

Abuso y dependencia del fármaco: no hay datos al respecto.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Advertencias y precauciones generales: Tecentriq se administrará en infusión intravenosa (i.v.) bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado. No debe administrarse en inyección i.v. lenta o rápida.

La sustitución por cualquier otro biomedicamento re-quiere el consentimiento del médico prescriptor.

La dosis recomendada es de 1200 mg, administrados mediante infusión i.v. cada 3 semanas. La dosis inicial de Tecentriq debe administrarse en 60 minutos. Si la primera infusión se tolera, todas las infusiones posteriores pueden administrarse en 30 minutos.

Duración del tratamiento: se ha de tratar a los pacientes con Tecentriq hasta la pérdida del beneficio clínico (ver Ensayos clínicos/Eficacia) o hasta la aparición de toxicidad incontrolable.

Dosis diferidas u omitidas: si se omite una dosis prevista de Tecentriq, se debe administrar tan pronto como sea posible; no se esperará hasta la siguiente dosis prevista. Se ajustará la pauta de administración para mantener un intervalo de 3 semanas entre las dosis.

Modificaciones de la dosis: no se recomienda reducir la dosis de Tecentriq.

Consúltese en el apartado Advertencias y precauciones generales el tratamiento de las siguientes afecciones:

- Neumonitis inmunomediada.

- Hepatitis inmunomediada.

- Colitis inmunomediada.

- Endocrinopatías (hipotiroidismo, hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipofisitis, diabetes melli-tus de tipo 1) inmunomediadas.

- Meningoencefalitis inmunomediada.

- Neuropatías (síndrome miasténico o miastenia grave, síndrome de Guillain- Barré) inmunomediadas.

- Pancreatitis inmunomediada.

- Reacciones relacionadas con la infusión.

Tabla 1. Recomendaciones sobre la modificación de la dosis debido a determinadas reacciones adversas

Reacción adversa

Gravedad

Modificación del tratamiento

Exantema (ver Reacciones adversas, Ensayos clínicos)

Grado 3

Suspenda la administración de Tecentriq.

El tratamiento puede reanudarse cuando se haya resuelto el exantema y se haya reducido la dosis de corticosteroides a ≤10 mg de prednisona al día por vía oral (o la dosis equivalente de otro corticosteroide).

Grado 4

Suspenda permanentemente el tratamiento con Tecentriq.

Pautas posológicas especiales

Niños: no se han determinado la seguridad ni la eficacia de Tecentriq en menores de 18 años.

Ancianos: según un análisis farmacocinético poblacional, no es preciso ajustar la dosis de Tecentriq en pacientes de 65 y más años de edad (ver Uso en geriatría y Farmacocinética en poblaciones especiales).

Insuficiencia renal: según un análisis farmacocinético poblacional, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver Farmacocinética en poblaciones especiales).

Insuficiencia hepática: según un análisis farmacocinético poblacional, no es preciso ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se dispone de datos sobre pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver Farmacocinética en poblaciones especiales).


USO EN POBLACIONES ESPECIALES

Embarazo

No se han llevado a cabo estudios clínicos de Tecentriq en embarazadas. No se recomienda utilizar Tecentriq durante el embarazo, a no ser que el posible beneficio para la madre sea superior al riesgo para el feto (ver Teratogenicidad).

Las pacientes con posibilidad de quedar embarazadas deben utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces y adoptar medidas activas para evitar el embarazo mientras siguen tratamiento con Tecentriq y durante al menos 5 meses después de recibir la última dosis (ver Advertencias y precauciones generales y Teratogenicidad).

Parto: no se ha estudiado la seguridad de Tecentriq durante el parto.

Lactancia: no hay información sobre la presencia de atezolizumab en la leche humana, los efectos en el bebé lactante o los efectos sobre la producción de leche. Como la IgG humana se excreta en la leche humana, se desconoce el potencial de absorción y daño al infante. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves a Tecentriq en él bebe lactante, se recomienda que una mujer no amamante durante su tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última dosis.

Uso en pediatría: no se han determinado la seguridad ni la eficacia de Tecentriq en menores de 18 años.

Basado en su mecanismo de acción, Tecentriq puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Los estudios en animales han demostrado que la inhibición de la vía PD-L1 / PD-1 puede llevar a un mayor riesgo de rechazo relacionados con el desarro-llo del sistema inmunológico del feto, resultando en muerte fetal. Por lo tanto, los riesgos potenciales de la administración de Tecentriq durante el embarazo incluyen aumento de las tasas de aborto o muerte fetal.

Uso en geriatría: no se han observado diferencias generales en cuanto a la seguridad o la eficacia entre los pacientes de 65 y más años y pacientes más jóvenes (ver Pautas posológicas especiales y Farmacocinética en poblaciones especiales).

Insuficiencia renal

Ver Pautas posológicas especiales y Farmacocinética en poblaciones especiales.

Insuficiencia hepática

Ver Pautas posológicas especiales y Farmacocinética en poblaciones especiales.


VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Infusión intravenosa (i.v.)

Declaración de esterilidad/radiactividad

Producto estéril

SOBREDOSIS

No existe información sobre la sobredosis de Tecentriq.

DESCRIPCIÓN

Clase terapéutica o farmacológica del fármaco: agente antineoplásico, anticuerpo monoclonal (AcM) humanizado del tipo de la inmunoglobulina G1 (IgG1).

Código ATC: no asignado todavía.

PRESENTACIÓN COMERCIAL

Caja x 1 vial con 20 ml de concentrado para solución para infusión + prospecto.

Información de mayo de 2017.

Medicamento: manténgase fuera del alcance de los niños.

Medicamento biotecnológico innovador.

Fabricado para F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basilea, Suiza por Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania. Acondicionado por F. Hoffmann-La Roche SA, Kaiseraugst, Suiza.

ROCHE ECUADOR S.A.

Casilla 1711- 06185 CCI

Quito - Ecuador