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PLM-Logos
Bandera Ecuador
TARCEVA Comprimidos recubiertos
Marca

TARCEVA

Sustancias

ERLOTINIB

Forma Farmacéutica y Formulación

Comprimidos recubiertos

Presentación

Caja , 30 Comprimidos recubiertos , 100 Miligramos

Caja , 30 Comprimidos , 150 Miligramos

Caja , 30 Comprimidos recubiertos , 25 Miligramos

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Principio activo: Clorhidrato de erlotinib.

Cada comprimido recubierto de 25 mg contiene 25 mg de erlotinib en forma de clorhidrato de erlotinib.

Cada comprimido recubierto de 100 mg contiene 100 mg de erlotinib en forma de clorhidrato de erlotinib.

Cada comprimido recubierto de 150 mg contiene 150 mg de erlotinib en forma de clorhidrato de erlotinib.

Excipientes: Lactosa Monohidrato ,Celulosa Microcris-talina, Glicolato sódico de almidón, Laurilsulfato de sodio, Estearato de Magnesio.


FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Cáncer pulmonar no microcítico: Tarceva está indicado en el tratamiento de primera línea y el tratamiento de mantenimiento de pacientes con cáncer pulmonar no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

Tarceva también está indicado para el tratamiento de pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico después del fracaso de al menos un régimen de quimioterapia previo.

Cáncer pancreático: Tarceva en combinación con gemcitabina está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer pancreático localmente avanzado, irresecable o metastásico.

DATOS FARMACÉUTICOS

Conservación: conservar a temperatura no mayor a 30°C

Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación: eliminación de los medicamentos no utilizados o caducados.

La emisión de productos farmacéuticos al medio ambiente debe reducirse al mínimo. Evítese tirar los medicamentos por los desagües o a la basura doméstica, y utilícense los sistemas de recogida disponibles localmente.

Incompatibilidades: no procede.


PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Exposición: tras administrar una dosis oral de 150 mg de Tarceva, en el estado estacionario, la mediana del tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración plasmática máxima es de aproximadamente 4,0 horas, y la mediana de la concentración plasmática máxima alcanzada fue de 1995 ng/ml. Antes de administrar la siguiente dosis, al cabo de 24 horas, la mediana de la concentración plasmática mínima es de 1238 ng/ml. La mediana del ABC que se obtiene durante el intervalo de administración en el estado estacionario es de 41 300 µg·h/ml.

Absorción: el erlotinib administrado por vía oral se absorbe bien y tiene una fase de absorción prolongada; la concentración plasmática máxima se alcanzó por tér-mino medio 4 horas después de la administración. En un estudio en voluntarios sanos normales se obtuvo una estimación de la biodisponibilidad del 59 %. Los alimentos pueden aumentar la exposición tras la administración oral. Después de su absorción, el erlotinib se une en gran medida en la sangre: aproximadamente el 95 % se fija a componentes sanguíneos, principalmente las proteínas plasmáticas (es decir, la albúmina y la glicoproteína ácida α1), con una fracción libre de aproximadamente el 5 %.

Distribución: el erlotinib tiene un volumen de distribución aparente de 232 l (media) y se distribuye en los tejidos tumorales en el ser humano. En un estudio de 4 pacientes (3 con CPNM y 1 con cáncer laríngeo) que recibieron dosis orales diarias de 150 mg de Tarceva, las muestras tumorales obtenidas mediante extirpación quirúrgica el día 9 del tratamiento revelaron concentraciones de erlotinib en el tumor que fueron, por término medio, de 1185 ng por gramo de tejido. Esto corresponde a una media global del 63 % de las concentraciones plasmáticas máximas observadas en el estado estacionario. Los principales metabolitos activos estaban presentes en el tumor en concentraciones medias de 160 ng por gramo de tejido, lo que corresponde a una media global del 113 % de las concentraciones plasmáticas máximas observadas en el estado estacio-nario. Los estudios de la distribución tisular realizados mediante autorradiografía de todo el cuerpo después de la administración oral de erlotinib marcado con 14C en ratones atímicos con xenoinjertos de tumor HN5 han evidenciado la rápida y amplia distribución tisular, con concentraciones máximas del fármaco radiomarcado (aproximadamente un 73 % de las concentraciones en plasma) observadas al cabo de 1 hora.

Metabolismo: el erlotinib es metabolizado en el ser humano por las enzimas del sistema del citocromo P450 hepático, principalmente el CYP3A4 y en menor grado el

CYP1A2. El metabolismo extrahepático del CYP3A4 en el intestino, del CYP1A1 en el pulmón y del CYP1B1 en el tejido tumoral puede contribuir al aclaramiento metabólico del erlotinib. Estudios in vitro indican que aproximadamente el 80-95 % del metabolismo del erlotinib se debe al CYP3A4. Se han identificado tres vías metabólicas principales: 1) O-desmetilación de cada cadena lateral o de ambas, seguida de la oxidación de los ácidos carboxílicos; 2) oxidación de la fracción acetilénica, seguida de la hidrólisis del ácido aril-carboxílico; y 3) hidroxilación aromática de la fracción fenilacetilénica. Los metabolitos principales del erlotinib producidos por O-desmetilación de alguna cadena lateral tuvieron una potencia comparable a la del erlotinib en ensayos preclínicos in vitro y en modelos tumorales in vivo. Están presentes en el plasma en concentraciones que son <10 % de las del erlotinib y tienen una farmacocinética similar a la de éste.

Eliminación: los metabolitos y cantidades mínimas de erlotinib se excretan predominantemente por las heces (>90 %), eliminándose por el riñón sólo una pequeña cantidad de la dosis oral.

Aclaramiento: en un análisis farmacocinético poblacional de 591 pacientes que recibieron Tarceva en monoterapia, la media del aclaramiento aparente fue de 4,47 l/h, y la mediana de la semivida fue de 36,2 horas. Por consiguiente, es previsible que el tiempo transcurri-do hasta alcanzar la concentración plasmática en el estado estacionario sea de 7-8 días aproximadamente. No se observaron relaciones significativas entre el aclaramiento aparente previsto y la edad, el peso, el sexo o la raza de los pacientes. Los factores de los pacientes que se correlacionan con la farmacocinética del erlotinib son la bilirrubina total en suero, las concentraciones de glucoproteína ácida α1 y el consumo de tabaco. Las concentraciones séricas elevadas de la bilirrubina total y la glucoproteína ácida α1 se asociaron a un aclaramiento del erlotinib más lento. El aclaramiento del erlotinib fue más rápido en los fumadores (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Se llevó a cabo un segundo análisis farmacocinético poblacional que incorporó datos sobre el erlotinib de 204 pacientes con cáncer pancreático que recibieron erlotinib más gemcitabina. Este análisis demostró que las covariables que afectaban al aclaramiento del erlotinib en pacientes del estudio del cáncer pancreático fueron muy similares a las observadas en el análisis farmacocinético previo de la monoterapia. No se identificaron nuevos efectos de covariables. La coadministración de gemcitabina no tuvo ningún efecto en el aclaramiento plasmático del erlotinib.

Farmacocinética en poblaciones especiales: no se han realizado estudios específicos en pacientes pediátricos o geriátricos.

Insuficiencia hepática: el aclaramiento del erlotinib es principalmente hepático. La exposición al erlotinib fue similar en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de 7-9 según la clasificación de Child-Pugh) en comparación con los pacientes con una función hepática adecuada, incluidos los pacientes con cáncer hepático primario o con metástasis hepáticas.

Insuficiencia renal: ni el erlotinib ni sus metabolitos son excretados en grado significativo por vía renal; menos del 9 % de una dosis única se excreta en la orina. No se han realizado estudios clínicos en pacientes con deterioro de la función renal.

Fumadores: un estudio farmacocinético en sujetos sanos que eran fumadores en el momento del estudio y sujetos sanos no fumadores evidenció que el consumo de tabaco aumenta el aclaramiento del erlotinib y reduce la exposición a este fármaco. El ABC0-∞ en los fumadores fue aproximadamente 1/3 de la registrada en no fumadores y exfumadores (n = 16 tanto en el grupo de los fumadores como en el grupo de los no fumadores y exfumadores). Esta exposición reducida en los fumadores presumiblemente se debe a la inducción del CYP1A1 en el pulmón y del CYP1A2 en el hígado.

En el ensayo fundamental de fase III en el CPNM, la concentración plasmática valle en el estado de equilibrio del erlotinib en los fumadores fue de 0,65 µg/ml (n= 16), valor aproximadamente 2 veces menor que el obtenido en los exfumadores o los pacientes que nunca habían fumado (1,28 µg/ml, n = 108). Este efecto se asoció a un aumento del 24 % del aclaramiento plasmático aparente del erlotinib.

En un estudio de aumento de la dosis de fase I en pacientes con CPNM que eran fumadores en el momento del estudio, los análisis farmacocinéticos en el estado estacionario indicaron un aumento proporcional a la dosis de la exposición al erlotinib cuando la dosis de Tarceva se aumentó desde 150 mg a la dosis máxima tolerada de 300 mg. La concentración plasmática valle en el estado estacionario con la dosis de 300 mg en los pacientes que eran fumadores durante este estudio fue de 1,22 µg/ml (n = 17) (ver Pautas posológicas especiales, Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).


PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Mecanismo de acción: el erlotinib es un inhibidor potente de la fosforilación intracelular del receptor del factor de crecimiento epidérmico (HER1/EGFR). HER1/EGFR se expresa en la superficie de las células normales y de las cancerosas. En modelos no clínicos, la inhibición de la fosfotirosina del EGFR detiene la proliferación de las células o provoca su muerte.

Ensayos clínicos / eficacia

Cáncer pulmonar no microcítico (Tarceva administrado como monoterapia)

Tratamiento de primera línea de pacientes con mutaciones activadoras del EGFR: la eficacia de Tarceva en el tratamiento de primera línea de pacientes con mutaciones activadoras del EGFR en el CPNM se demostró en un ensayo de fase III, aleatorizado y sin enmascaramiento (ML20650, EURTAC). En este estudio participaron pacientes de raza blanca con CPNM localmente avanzado o metastásico (estadio IIIB y IV) que no habían recibido previamente quimio-terapia ni ningún tratamiento antitumoral sistémico para el tratamiento de su enfermedad avanzada y que presentaban mutaciones en el dominio tirosina-cinasa del EGFR (deleción del exón 19 o mutación del exón 21). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente, en una proporción 1:1, a recibir 150 mg de Tarceva o quimio-terapia con un derivado del platino más otro fármaco.

La supervivencia sin progresión (SSP) evaluada por el investigador, que fue la variable de valoración principal del estudio, se determinó en un análisis provisional preplanificado (n = 153; hazard ratio [razón de riesgos instantáneos, HR] = 0,42; IC 95 %: 0,27-0,64; p <0,0001 en el grupo de Tarceva [n = 77] respecto al grupo de la quimioterapia [n = 76]). Se observó una reducción del 58 % del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte. En los grupos de Tarceva y de la quimioterapia, la mediana de la SSP fue de 9,4 y 5,2 meses, respectivamente, y la tasa de respuesta objetiva (TRO) fue del 54,5 % y del

10,5 %, respectivamente. Los resultados sobre la SSP se confirmaron mediante un examen independiente de las pruebas de diagnóstico por imágenes; la mediana de la SSP fue de 10,4 meses en el grupo de Tarceva y de 5,4 meses en el grupo de la quimioterapia (HR = 0,47; IC 95 %: 0,27-0,78; p = 0,003). Los datos sobre la supervivencia global eran inmaduros en el momento de realizar el análisis provisional (HR = 0,80; IC 95 %: 0,47-1,37; p = 0,4170).

En un análisis actualizado con una madurez de los datos de la SG del 62 %, la HR de la SG fue de 0,93 (IC 95 %: 0,64-1,36; p = 0,7149). La tasa de cambio de tratamiento fue alta: un 82 % de los pacientes del grupo de la quimioterapia recibieron después un inhibidor de la tirosina-cinasa receptora EGFR y todos estos pacientes, salvo dos, recibieron después Tarceva. En el análisis actualizado, los resultados de la SSP concordaron con los del análisis intermedio. La mediana de SSP evaluada por los investigadores fue de 10,4 y 5,1 meses en los grupos de Tarceva y de la quimioterapia, respectivamente (HR

= 0,34; IC 95 %: 0,23-0,49; p <0,0001).

Datos adicionales publicados: en un análisis pros-pectivo de pacientes con CPNM avanzado que tenían tumores con mutaciones activadoras del dominio tirosina-cinasa del EGFR, la mediana de la SSP de los 113 pacientes que recibieron tratamiento de primera línea con Tarceva fue de 14 meses (IC 95 %: 9,7-18,3 meses) y la mediana de la supervivencia global fue de 28,0 meses (IC 95 %: 22,7-33 meses).

Un análisis combinado de los datos publicados de pacientes con CPNM mostró que la mediana de la SSP en los pacientes que tenían tumores con mutaciones activadoras del EGFR y que recibieron Tarceva como tratamiento de primera línea predominantemente (n = 70; 12,5 meses; IC 95 %: 10,6-16,0]) fue mayor que en los pacientes que recibieron quimioterapia (n = 359; 6,0 meses; IC 95 %: [5,4-6,7]).

Tratamiento de mantenimiento de primera línea: la eficacia y la seguridad de Tarceva como tratamien-to de mantenimiento de primera línea del CPNM se demostraron en un ensayo clínico aleatorizado, con doble enmascaramiento y comparativo con placebo (BO18192). Este estudio se llevó a cabo en 889 pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico que no presentaron una progresión de la enfermedad durante 4 ciclos de quimioterapia con un derivado del platino más otro fármaco. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente, en una proporción 1:1, a recibir 150 mg de Tarceva o el placebo. La variable principal de valoración del estudio fue la SSP en todos los pacientes y en los pacientes con un tumor EGFR-positivo (según la determinación inmunohistoquímica). Las características demográficas y de la enfermedad al inicio del estudio estaban adecuadamente equilibradas entre ambos grupos de tratamiento.

En el estudio BO18192 (SATURN), se observó en la población general un beneficio en cuanto a la variable de valoración principal, la SSP (HR = 0,71; p < 0,0001), y una de las variables de valoración secundarias, la SG (HR = 0,81 p = 0,0088). Sin embargo, el mayor beneficio se observó en un análisis exploratorio predefinido en pacientes cuyos tumores presentaban mutaciones activadoras del EGFR (n= 49), que demuestra un beneficio sustancial en cuanto a la SSP (HR = 0,10; IC 95%: 0,04-0,25; p <0,0001), y una HR de la supervivencia global de 0,83 (IC 95%: 0,34-2,02). El 67% de los pacientes del grupo del placebo del subgrupo de pacientes con mutación del EGFR recibieron tratamiento de segunda línea o de una línea posterior con inhibidores de la actividad tirosina-cinasa del EGFR. En pacientes con tumores con EGFR natural (n = 388), la HR de la SSP fue de 0,78 (IC 95%: 0,63-0,96; p = 0,0185) y la HR de la supervivencia global fue de 0,77 (IC 95%: 0,61-0,97; p = 0,0243).

El estudio BO25460 (IUNO) se llevó a cabo en 643 pacientes con CPNM avanzado cuyos tumores no presentaban ninguna mutación activadora del EGFR (deleción del exón 19 o mutación L858R del exón 21) y que no habían presentado una progresión de la enfermedad tras recibir 4 ciclos de quimioterapia que incluyera un derivado del platino.

El objetivo del estudio era comparar la supervivencia global con el tratamiento de mantenimiento de prime-ra línea con erlotinib con la obtenida con el erlotinib administrado en el momento de la progresión de la enfermedad. El estudio no alcanzó su objetivo principal. La SG registrada con Tarceva administrado en el tratamiento de mantenimiento de primera línea no fue superior a la obtenida con Tarceva como tratamiento de segunda línea en pacientes cuyos tumores no presentaban ninguna mutación activadora del EGFR (HR = 1,02; IC 95%: 0,85- 1,22; p = 0,82). En cuanto a la SSP (variable de valoración secundaria), no se hallaron dife-rencias entre Tarceva y el placebo en el tratamiento de mantenimiento (HR = 0,94; IC 95%: 0,80-1,11; p = 0,48).

Teniendo en cuenta los datos del estudio BO25460 (IUNO), no se recomienda el uso de Tarceva para el tratamiento de mantenimiento de primera línea en pacientes cuyos tumores no presentan ninguna mutación activadora del EGFR.

Tratamiento de segunda y tercera línea: la eficacia y la seguridad de Tarceva como tratamiento de segunda y tercera línea del CPNM se demostraron en un ensayo clínico aleatorizado, con doble enmascaramiento y comparativo con placebo (BR.21). Este estudio se llevó a cabo en 17 países, y participaron 731 pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico después del fracaso de al menos un régimen de quimioterapia. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente, en una proporción 2:1, a recibir 150 mg de Tarceva o el placebo por vía oral 1 v/d. Las variables de valoración del estudio fueron la supervivencia global, el tiempo transcurrido hasta el deterioro de los síntomas relacionados con el cáncer pulmonar (tos, disnea y dolor), la tasa de respuesta, la duración de la respuesta, la SSP y la seguridad. La variable de valoración principal fue la supervivencia.

Debido a la aleatorización en una proporción 2:1, 488 pacientes fueron asignados aleatoriamente a Tarceva y 243 al placebo. No se seleccionó a los pacientes en función de su estado respecto a HER1/EGFR, sexo, raza, antecedentes de tabaquismo y clasificación histológica del tumor.

Las características demográficas estaban adecuadamente equilibradas entre ambos grupos de tratamiento. Aproximadamente dos terceras partes de los pacientes eran va-rones, cerca de un tercio tenían al principio del estudio un estado general según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 y el 9 % tenían un estado general inicial de 3 según la escala del ECOG. El 99 % y el 92 % de todos los pacientes del grupo de Tarceva y del grupo del placebo, respectivamente, habían recibido previamente tratamiento con un régimen que incluía un derivado del platino; el 36 % y el 37 % de todos los pacientes, respectivamente, habían recibido anteriormente tratamiento con un taxano. El 50 % de los pacientes habían recibido sólo un régimen previo de quimioterapia. La supervivencia se evaluó en la población por intención de tratar (ITT). La mediana de la supervivencia global aumentó en un 42,5 % y fue de 6,7 meses en el grupo de Tarceva (IC 95 %: 5,5-7,8 meses) y de 4,7 meses en el grupo del placebo (IC 95 %: 4,1-6,3 meses). El análisis principal de la supervivencia se ajustó en función de los factores de estratificación notificados en el momento de la aleatorización (estado general según la escala del ECOG, mejor respuesta al tratamiento anterior, número de regímenes administrados previamente y exposición anterior a algún derivado del platino) y del estado respecto a HER1/EGFR. En este análisis principal, la hazard ratio ajustada del fallecimiento en el grupo de Tarceva respecto al grupo del placebo fue de 0,73 (IC 95 %: 0,60- 0,87) (p = 0,001). El porcentaje de pacientes que seguían estando vivos al cabo de 12 meses fue del 31,2 % y del 21,5 %, respectivamente.

El beneficio respecto a la supervivencia con el tratamien-to con Tarceva se observó en la mayoría de los subgrupos. Una serie de subgrupos de pacientes formada por los valores de los factores de estratificación en el momento de la aleatorización y al inicio del estudio —estado respecto a HER1/EGFR, exposición previa a taxanos, antecedentes de tabaquismo, sexo, edad, características histológicas del tumor, adelgazamiento previo, tiempo transcurrido entre el diagnóstico inicial y la aleatorización y localización geográfica— se examinaron en análisis unifactoriales exploratorios para evaluar la robustez del resultado en lo relativo a la supervivencia global. Casi todas las hazard ratios en el grupo de Tarceva respecto al grupo del placebo fueron <1,0, lo que indica que el beneficio de Tarceva en cuanto a la supervivencia fue robusto en todos los subgrupos. Cabe señalar que el beneficio de Tarceva en cuanto a la supervivencia fue comparable en los pacientes con un estado general según la escala del ECOG al inicio del estudio de 2-3 (HR = 0,77) o de 0-1 (HR = 0,73) y en los pacientes que habían recibido un régimen de quimioterapia (HR = 0,76) o dos o más regímenes (HR = 0,76). También se observó el beneficio de Tarceva en cuanto a la supervivencia en pacientes que no alcanzaron una respuesta tumoral objetiva (según los criterios RECIST). Esto se evidenció por la hazard ratio de fallecimiento, que fue de 0,83 en los pacientes cuya mejor respuesta fue una enfermedad estable y de 0,85 en los pacientes cuya mejor respuesta fue una enfermedad progresiva.

La tabla 4 resume los resultados del estudio, incluida la supervivencia, el tiempo transcurrido hasta el deterioro de los síntomas relacionados con el cáncer y la supervivencia sin progresión (SSP).

Tabla 4. Resultados relativos a la eficacia en el estudio BR.21

Tarceva

(n = 488)

Placebo

(n = 243)

p

Mediana de la supervivencia IC 95 %

6,7 meses

(5,5 a 7,8)

4,7 meses

(4,1 a 6,3)

Diferencia entre las curvas de supervivencia

0,001

Hazard ratio*, mortalidad (erlotinib: placebo) IC 95 % (razón de riesgos)

0,73

0,60 a 0,87

Mediana del tiempo transcurrido

hasta el deterioro de la tos*** IC 95 %

28,1

semanas

(16,1 a 40,0)

15,7 semanas

(9,3 a 24,3)

0,041

Mediana del tiempo transcurrido

hasta el deterioro de la disnea*** IC 95 %

20,4

semanas

(16,3 a 28,3)

12,1 semanas

(9,3 a 20,9)

0,031**

Mediana del tiempo transcurrido

hasta el deterioro del dolor*** IC 95 %

12,1

semanas

(10,1 a 14,1)

8,1 semanas

(7,7 a 12,3)

0,040**

Mediana de la supervivencia sin progresión IC 95 %

9,7 semanas

(8,4 a 12,4)

8,0 semanas

(7,9 a 8,0)

<0,001

*Ajustada en función de los factores de estratificación y el estado respecto a HER1/EGFR; un valor <1,00 indica una ventaja a favor de Tarceva (análisis principal).

** p ajustada por múltiples pruebas.

*** A partir de los cuestionarios de la calidad de vida QLQ-C30 y QLQ-LC13 de la EORTC.

El deterioro de los síntomas se midió usando los cuestionarios de la calidad de vida QLQ-C30 y QLQ-LC13 de la EORTC. Las puntuaciones iniciales de la tos, la disnea y el dolor fueron similares en ambos grupos de tratamiento. La administración de Tarceva mejoró los síntomas, al prolongar significativamente el tiempo transcurrido hasta el deterioro de la tos (HR = 0,7), la disnea(HR = 0,72) y el dolor (HR = 0,77) en comparación con el placebo. Estos beneficios en cuanto a los síntomas no se debieron a un uso elevado de radioterapia paliativa o de medicación concomitante en el grupo de Tarceva.

La mediana de la SSP fue de 9,7 semanas en el grupo de Tarceva (IC 95 %: 8,4-12,4 semanas) y de 8,0 semanas en el grupo del placebo (IC 95 %: 7,9-8,1 semanas). La HR de la progresión, ajustada en función de los factores de estratificación y el estado respecto a HER1/EGFR, fue de 0,61 (IC 95 %: 0,51-0,73; p <0,001). El porcentaje de la SSP a los 6 meses fue del 24,5 % en el grupo de Tarceva y del 9,3 % en el grupo del placebo.

La tasa de respuesta objetiva según los criterios RECIST en el grupo de Tarceva fue del 8,9 % (IC 95 %: 6,1-12,0 %). La mediana de la duración de la respuesta fue de 34,3 semanas, con un intervalo de 9,7 semanas a >57,6 semanas. Se notificaron dos respuestas (0,9 %; IC 95 %: 0,1-3,4) en el grupo del placebo. La proporción de pacientes que presentaron una respuesta completa, una respuesta parcial o una enfermedad estable fue del 44,0 % en el grupo de Tarceva y del 27,5 % en el grupo del placebo (p = 0,004).

En un estudio de fase III aleatorizado y con doble enmascaramiento (MO22162, CURRENTS), en el que se compararon dos dosis de Tarceva (300 mg frente a 150 mg) en pacientes fumadores (media de 38 años-paquete) con CPNM localmente avanzado o metastásico en el marco del tratamiento de segunda línea después del fracaso de la quimioterapia, la dosis de 300 mg de Tarceva no presentó beneficios en cuanto a la SSP respecto a la dosis recomendada (7,00 y 6,86 semanas, respectivamente). No se seleccionó a los pacientes DE ESTE estudio conside-rando su estado respecto a las mutaciones del EGFR.

Cáncer pancreático (Tarceva administrado junto con gemcitabina)

La eficacia y la seguridad de Tarceva en combinación con la gemcitabina como tratamiento de primera línea se evaluó en un ensayo aleatorizado, con doble enmascaramiento y comparativo con placebo en 569 pacientes con cáncer pancreático localmente avanzado, irresecable o metastásico. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente, en una proporción 1:1 a recibir Tarceva (100 mg o 150 mg) o placebo 1 v/d según una pauta continua más gemcitabina i.v. (1000 mg/m2, ciclo 1: días 1, 8, 15, 22, 29, 36 y 43 de un ciclo de 8 semanas; ciclo 2 y posteriores: días 1, 8 y 15 de un ciclo de 4 semanas [dosis y pauta aprobadas para el cáncer pancreático; véase el resumen de las características del producto correspondiente a la gemcitabina]). Tarceva y el placebo se administraron por vía oral, una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de eventos adversos inaceptables. Las variables de valoración del estudio fueron la supervivencia global, la tasa de respuesta y la SSP. También se examinó la duración de la respuesta. La variable de valoración principal fue la supervivencia. Un total de 285 pacientes fueron asignados aleatoriamente al tratamien-to con gemcitabina más Tarceva (261 pacientes en la cohorte de 100 mg y 24 pacientes en la cohorte de 150 mg) y 284 fueron asignados aleatoriamente al tratamien-to con gemcitabina más placebo (260 pacientes en la cohorte de 100 mg y 24 pacientes en la cohorte de 150 mg). Las observaciones en la cohorte de 150 mg fueron insuficientes para extraer conclusiones.

Las características demográficas y de la enfermedad al inicio del estudio fueron similares en el grupo de Tarceva (100 mg) más gemcitabina y el grupo de placebo más gemcitabina, excepto una proporción ligeramente superior de mujeres en el grupo de Tarceva (51 %) que en el grupo del placebo (44 %). La mediana del tiempo transcurrido desde el diagnóstico inicial hasta la aleatorización fue aproximadamente de 1,0 mes. Al inicio del estudio, aproximadamente la mitad de los pacientes tenían un estado general de 1 según la escala del ECOG y el 17 % tenían un estado general de 2. La mayoría de los pacientes presentaban una enfermedad metastásica al entrar en el estudio como manifestación inicial del cáncer pancreático (77 % en el grupo de Tarceva y 76 % en el grupo del placebo).

La supervivencia se evaluó en la población por intención de tratar a partir de los datos de supervivencia obtenidos durante el seguimiento, que incluían 551 defunciones. Se presentan los datos correspondientes a la cohorte de la dosis de 100 mg (504 fallecimientos). La hazard ratio ajustada del fallecimiento en el grupo de Tarceva respecto al grupo del placebo fue de 0,82 (IC 95 %: 0,69-0,98) (p = 0,028). El porcentaje de pacientes que vivían al cabo de 12 meses fue del 23,8 % en el grupo de Tarceva y del 19,4 % en el grupo del placebo. La mediana de la supervivencia global fue de 6,4 meses en el grupo de Tarceva y de 6 meses en el grupo del placebo.

En la tabla 5 se resumen los resultados del estudio.

Tabla 5. Resultados relativos a la eficacia en el estudio PA3

Tarceva (100 mg)

más gemcitabina

(n = 261)

Placebo más

gemcitabina

(n = 260)

p

Mediana de la

supervivencia

6,4 meses

6 meses

Hazard ratio,

mortalidad

(erlotinib:placebo

(IC 95 %)

0,82

(0,69 a 0,98)

p = 0,028

% de pacientes vivos al cabo de 12 meses

19,4

19,4

La mediana de la SSP fue de 3,81 meses (16,5 semanas) en el grupo de Tarceva (IC 95 %: 3,58-4,93 meses) y de 3,55 meses (15,2 semanas) en el grupo del placebo (IC 95 %: 3,29-3,75 meses) (p = 0,006).

La mediana de la duración de la respuesta fue de 23,9 semanas, con un intervalo de 3,71 semanas a >56 semanas. La tasa de respuesta objetiva (respuesta completa y respuesta parcial) fue del 8,6 % en el grupo de Tarceva y del 7,9 % en el grupo del placebo. La proporción de pacientes que presentaron una respuesta completa, una respuesta parcial o una enfermedad estable fue del 59 % en el grupo de Tarceva y del 49,4 % en el grupo del placebo (p = 0,036).

CONTRAINDICACIONES

Tarceva está contraindicado en pacientes con fuerte hipersensibilidad al erlotinib o a cualquier otro de sus componentes.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, el erlotinib no se asocia a alteración de la capacidad mental.

Pruebas de laboratorio: sin texto.

REACCIONES ADVERSAS

ENSAYOS CLÍNICOS

La evaluación de la seguridad de Tarceva se basa en los datos de más de 1500 pacientes tratados con al menos una dosis de 150 mg de Tarceva en monoterapia y de más de 300 pacientes que recibieron Tarceva en dosis de 100 mg o 150 mg en combinación con gemcitabina.

En las tablas siguientes se resume la incidencia de reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos con Tarceva en monoterapia o en combinación con quimioterapia. Las reacciones adversas enumeradas son las que se registraron al menos en el 10 % de los pacientes (grupo de Tarceva) y que ocurrieron más frecuentemente (>3 %) en los pacientes tratados con Tarceva que en el grupo de referencia.

Tarceva en monoterapia: las reacciones adversas de la tabla 1 se basan en los datos de un estudio aleatorizado y con doble enmascaramiento (doble ciego), BR.21, realizado en 731 pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico después del fracaso de al menos un régimen de quimioterapia previo. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente, en una proporción 2:1, a recibir 150 mg de Tarceva o el placebo. El fármaco del estudio se administró por vía oral, una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de eventos adversos inaceptables.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron el exantema y la diarrea (de cualquier grado; 75 % y 54 %, respectivamente), la mayoría fueron de grado 1 o 2 en cuanto a la intensidad y pudieron controlarse sin necesidad de tratamiento.

Se registraron exantemas y diarrea de grado 3 o 4 en el 9 % y 6 % de los pacientes tratados con Tarceva, respectivamente; cada una de estas reacciones adversas implicó la retirada del estudio del 1 % de los pacientes. Fue nece-sario reducir la dosis de Tarceva debido a la aparición de exantema o diarrea en el 6 % y 1 % de los pacientes, respectivamente. En el estudio BR.21, la mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición del exantema fue de 8 días, y la mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la diarrea fue de 12 días.

Tabla 1. Reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia (≥3 %) en el grupo de Tarceva que en el grupo del placebo y en ≥10 % de los pacientes del grupo de Tarceva del estudio BR.21

Tarceva

n = 485

Placebo

n = 242

Grado según los NCI-CTC

Cualquier grado

3

4

Cualquier grado

3

4

Término preferido del MedDRA

%

%

%

%

%

%

Total de pacientes con algún evento adverso

99

40

22

96

36

22

Infecciones e infestaciones

Infección*

24

4

2

15

2

0

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Anorexia

52

8

1

38

5

<1

Trastornos oculares

Conjuntivitis

Queratoconjuntivitis seca

12

12

<1

0

0

0

2

3

<1

0

0

0

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Disnea

Tos

41

33

17

4

11

0

35

29

15

2

11

0

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

Náuseas

Vómitos

Estomatitis

Dolor abdominal

54

33

23

17

11

6

3

2

<1

2

<1

0

<1

0

<1

18

24

19

3

7

<1

2

2

0

1

0

0

0

0

<1

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Exantema

Prurito

Sequedad cutánea

75

13

12

8

<1

0

<1

0

0

17

5

4

0

0

0

0

0

0

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Fatiga

52

14

4

45

16

4

* Las infecciones graves, con o sin neutropenia, fueron las siguientes: neumonía, septicemia y celulitis.

NCI-CTC: criterios terminológicos comunes del National Cancer Institute.

La evaluación de la seguridad de Tarceva se basa en los datos de más de 1500 pacientes tratados con al menos una dosis de 150 mg de Tarceva en monoterapia y de más de 300 pacientes que recibieron Tarceva en dosis de 100 mg o 150 mg en combinación con gemcitabina.

En dos estudios de fase III aleatorizados, con doble enmascaramiento y comparativos con placebo (BO18192 y BO25460), en el que participaron un total de 1532 pacientes con CPNM avanzado, recidivante o metastásico después del tratamiento de primera línea con quimioterapia convencional que incluyera un derivado del platino, no se identificaron nuevos problemas de seguridad.

Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con Tarceva en el estudio BO18192 y BO25460 fueron el exantema y la diarrea (véase la tabla 2). No se observó ningún caso de exantema o diarrea de grado 4 en ninguno de los estudios. El exantema y la diarrea implicaron la retirada de Tarceva en el 1% y en <1% de los pacientes, respectivamente, en el estudio BO18192, mientras que en ningún paciente se retiró el tratamiento a causa del exantema o de la diarrea en el estudio BO25460. Fue preciso modificar la dosis (inte-rrupción provisional de la administración o reducción de la dosis) debido al exantema o la diarrea en el 8,3% y 3% de los pacientes, respectivamente, en el estudio BO18192, y en el 5,6% y 2,8% de los pacientes, respectivamente, en el estudio BO25460.

Tabla 2. Reacciones adversas más frecuentes en los estudios BO18192 (SATURN) y BO25460 (IUNO)

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

Término preferido del MedDRA

Tarceva

n = 433

Placebo

n = 445

Tarceva

n = 322

Placebo n = 319

%

%

%

%

Exantema, todos los grados

49,2

5,8

39,4

10,0

Grado 3

6,0

0

5,0

1,6

Diarrea, todos los grados

20,3

4,5

24,2

4,4

Grado 3

1,8

0

2,5

0,3

* Población de análisis de la seguridad

En un estudio de fase III aleatorizado y sin enmascaramiento (ML 20650), en el que participaron 154 pacientes, se evaluó en 75 pacientes la seguridad de Tarceva en el tratamiento de primera línea de pacientes con CPNM con mutaciones activadoras del EGFR; no se observaron nuevos problemas de seguridad en estos pacientes.

Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con Tarceva en el estudio ML 20650 fueron el exantema y la diarrea (de cualquier grado; 80 % y 57 %, respectivamente), la mayoría fueron de grado 1 y 2 en cuanto a la intensidad y pudieron controlarse sin necesidad de tratamiento. El exantema y la diarrea de grado 3 afectaron al 9 % y 4 % de los pacientes, respectivamente. No se observó ningún caso de exantema o diarrea de grado 4. Tanto el exantema como la diarrea implicaron la retirada de Tarceva en el 1 % de los pacientes. Fue preciso modificar la dosis (interrupción provisional de la administración o reducción de la dosis) debido al exantema o la diarrea en el 11 % y 7 % de los pacientes, respectivamente.

Tarceva en combinación con quimioterapia

Las reacciones adversas enumeradas en la siguiente tabla se basan en los datos del grupo tratado con erlotinib de un ensayo clínico comparativo (PA.3), en el que 259 pacientes con cáncer pancreático recibieron Tarceva en dosis de 100 mg más gemcitabina y 256 pacientes recibieron el placebo más gemcitabina.

Las reacciones adversas más frecuentes del estudio PA.3, en pacientes con cáncer pancreático que recibie-ron Tarceva en dosis de 100 mg más gemcitabina fueron la fatiga, el exantema y la diarrea. En el grupo de Tarceva más gemcitabina, se notificaron casos de exantema y de diarrea de grado 3 o 4 en el 5 % de los pacientes. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición del exantema y la diarrea fue de 10 días y 15 días, respectivamente. El exantema y la diarrea se tradujeron en la reducción de la dosis, en ambos casos, en el 2 % de los pacientes, y en la retirada del estudio en ≤1 % de los pacientes que recibieron Tarceva más gemcitabina.

La cohorte tratada con Tarceva en dosis de 150 mg más gemcitabina (23 pacientes) se asoció a una mayor tasa de ciertas reacciones adversas específicas del grupo farmacológico, incluido el exantema, y precisaron con más frecuencia la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento.

Tabla 3. Reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia (≥3 %) en los pacientes tratados con Tarceva en dosis de 100 mg más gemcitabina que en los del grupo de placebo más gemcitabina del estudio PA.3

Tarceva

n = 259

Placebo

n = 256

Grado según los NCI-CTC

Cualquier grado

3

4

Cualquier grado

3

4

Término preferido del MedDRA

%

%

%

%

%

%

Total de pacientes con algún evento adverso

99

48

22

97

48

16

Infecciones e infestaciones

Infección*

31

3

<1

24

6

<1

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Disminución del peso

39

2

0

29

<1

0

Trastornos psiquiátricos

Depresión

19

2

0

14

<1

0

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

Neuropatía

15

13

<1

1

0

<1

10

10

0

<1

0

0

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Tos

16

0

0

11

0

0

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

Estomatitis

Dispepsia

Flatulencia

48

22

17

13

5

<1

<1

0

<1

0

0

0

36

12

13

9

2

0

<1

<1

0

0

0

0

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Exantema

Alopecia

69

14

5

0

0

0

30

11

1

0

0

0

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Pirexia

Fatiga

Escalofríos

36

73

12

3

14

0

0

2

0

30

70

9

4

13

0

0

2

0

* Las infecciones graves, con o sin neutropenia, fueron las siguientes: neumonía, septicemia y celulitis.

Información adicional sobre reacciones adversas de interés especial: las reacciones adversas que se detallan a continuación se han observado en pacientes que recibieron Tarceva en dosis de 150 mg como monoterapia o en dosis de 100 mg o 150 mg en combinación con gemcitabina.

Para calificar las reacciones adversas según su frecuencia, se utilizan los siguientes términos: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1000), muy raras (<1/10 000), incluidos casos aislados.

Las reacciones adversas muy frecuentes se presentan en las tablas 1 y 3; las reacciones adversas de otras categorías de frecuencia se resumen a continuación.

Trastornos gastrointestinales: se han notificado casos poco frecuentes de perforaciones gastrointestinales (en <1 % de los pacientes) con el tratamiento con Tarceva, algunos de ellos con desenlace mortal (ver Advertencias y precauciones). Se han referido frecuentemente casos de hemorragia gastrointestinal (incluidos algunos mortales), algunos de ellos asociados a la administración concomitante de warfarina (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción) y algunos con el uso concomitante de AINE.

Trastornos hepatobiliares: en los ensayos clínicos con Tarceva se han observado frecuentemente alteraciones en las pruebas de la función hepática (incluida una concentración elevada de ALT, AST y bilirrubina). En el estudio PA3, estas alteraciones fueron muy frecuentes. En general fueron leves o moderadas en cuanto a la intensidad, y de naturaleza pasajera, o se asociaron a metástasis hepáticas. Se han notificado casos raros de insuficiencia hepática (algunos con desenlace mortal) durante el tratamiento con Tarceva. Entre los factores de confusión se encontraban la hepatopatía preexistente o la administración concomitante de medicamentos hepatotóxicos (ver Advertencias y precauciones).

Trastornos oculares: en muy raras ocasiones se han referido casos de ulceración o perforación corneal en pacientes tratados con Tarceva (ver Advertencias y precauciones). Con frecuencia se han referido casos de queratitis y conjuntivitis con Tarceva.

Se han notificado casos de crecimiento anormal de las pestañas, incluidos la triquiasis y el crecimiento y el engrosamiento excesivos de las pestañas (ver Advertencias y precauciones).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastíni-cos: se han dado casos poco frecuentes de eventos del tipo de la enfermedad pulmonar intersticial (EPI), algunos mortales, en pacientes que recibieron Tarceva para el tratamiento del CPNM y de otros tumores sólidos avanzados (ver Advertencias y precauciones). También se han notificado con frecuencia casos de epistaxis tanto en los ensayos del CPNM como en los del cáncer pancreático.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentemente se han notificado casos de exantema en pacientes tratados con Tarceva; en general se manifiesta como un exantema eritematoso y papulopustuloso de intensidad leve o moderada, que puede aparecer en zonas expuestas al sol o empeorar si ya estaba presente. En los pacientes expuestos al sol, puede ser recomendable usar ropa protectora, protector solar (por ejemplo: uno que contenga minerales) o ambos. Con frecuencia se han observado casos de acné, dermatitis acneiforme y foliculitis; la mayoría de estos eventos fueron leves o moderados, y no fueron graves. Se han registrado frecuentemente casos de fisuras cutáneas, la mayoría de las cuales no fueron graves; la mayor parte se asociaron a exantema y sequedad de piel. Otras reacciones cutáneas leves, como la hiperpigmentación, han sido poco frecuentes (se han registrado en <1 % de los pacientes).

Se han notificado casos de afecciones cutáneas ampo-llosas, vesiculosas y exfoliativas, incluidos casos muy raros indicativos de un síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica, que en ocasiones tuvieron un desenlace mortal (ver Advertencias y precauciones).

En los ensayos clínicos se han notificado alteraciones del pelo y de las uñas, la mayoría de las cuales no fueron graves; por ejemplo, la paroniquia se notificó frecuentemente, mientras que el hirsutismo, las alteraciones de las pestañas y las cejas, así como las uñas quebradizas y sueltas fueron poco frecuentes.

Alteraciones analíticas: sin texto.

Poscomercialización

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: en el marco de la vigilancia desde la comercialización, se han notificado con poca frecuencia alteraciones del pelo y de las uñas, como hirsutismo, alteraciones de las pestañas y las cejas, así como las uñas quebradizas y sueltas. Se han descrito casos de uveítis tras la comercialización.

Alteraciones analíticas: sin texto.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

En el ser humano, el erlotinib es metabolizado en el hígado por los citocromos hepáticos, principalmente el CYP3A4 y en menor grado el CYP1A2, así como por la isoforma pulmonar CYP1A1. Pueden producirse interacciones con fármacos que son inductores o inhibidores de estas enzimas o son metabolizados por ellas.

Los inhibidores potentes de la actividad del CYP3A4 reducen el metabolismo del erlotinib y aumentan su concentración. La inhibición del metabolismo del CYP3A4 por el ketoconazol (200 mg por vía oral [p.o.] 2 v/d durante 5 días) dio lugar a una exposición elevada al erlotinib (86 % en la mediana de la exposición al erlotinib [ABC]) y a un aumento de la concentración máxima (Cmáx) del 69 % en comparación con el erlotinib solo. Cuando Tarceva se administró concomitantemente con el ciprofloxacino, un inhibidor del CYP3A4 y del CYP1A2, la exposición al erlotinib (ABC) y la Cmáx aumentaron un 39 % y un 17 %, respectivamente. Así pues, se debe actuar con precaución cuando se administre Tarceva junto con inhibidores potentes del CYP3A4 o inhibidores potentes tanto del CYP3A4 como del CYP1A2. En estas situaciones, se debe reducir la dosis de Tarceva si se observan signos de toxicidad.

Los inductores potentes de la actividad del CYP3A4 aumentan el metabolismo del erlotinib y reducen significativamente su concentración plasmática. La inducción del metabolismo dependiente del CYP3A4 por parte de la rifampicina (600 mg p.o. 1 v/d durante 7 días) se tradujo en una disminución del 69 % de la mediana del ABC del erlotinib, tras administrar una dosis de Tarceva de 150 mg, en comparación con la administración de Tarceva solo.

La media de la exposición al erlotinib (ABC) con el tratamiento previo y la administración concomitante de rifampicina con una dosis única de 450 mg de Tarceva fue un 57,5 % de la obtenida después de administrar una dosis única de 150 mg de Tarceva sin tratamiento con rifampicina. Cuando sea posible, se deben considerar tratamientos alternativos que no sean inductores potentes del CYP3A4. En los pacientes que precisan tratamiento concomitante con Tarceva y un inductor potente del CYP3A4, como la rifampicina, se debe considerar un aumento hasta una dosis de 300 mg, vigilando estrechamente la seguridad (ver Advertencias y precauciones especiales); si se tolerara bien durante más de 2 semanas, se puede plantear un aumento posterior, hasta una dosis de 450 mg, realizando una vigilancia estrecha de la seguridad. No se han estudiado dosis más altas en este contexto.

El tratamiento previo o la administración concomitante de Tarceva no alteraron el aclaramiento del midazolam o la eritromicina, que son sustratos prototípicos del CYP3A4. Por lo tanto, es improbable que se produzcan interacciones importantes en lo que respecta al aclaramiento de otros sustratos del CYP3A4.

La biodisponibilidad oral del midazolam pareció disminuir hasta en un 24 %; esto, sin embargo, no se atribuyó a efectos sobre la actividad del CYP3A4.

La solubilidad del erlotinib depende del pH, disminu-yendo a medida que aumenta el pH. Los fármacos que alteran el pH de la porción alta del tubo digestivo pueden afectar a la solubilidad del erlotinib y, en consecuencia, a su biodisponibilidad. La administración concomitante de Tarceva con omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones, redujo la exposición (ABC) al erlotinib y su Cmáx en un 46 % y un 61 %, respectivamente. Ni el Tmáx ni la semivida experimentaron ningún cambio. La administración concomitante de Tarceva con 300 mg de ranitidina, un antihistamínico H2, redujo la exposición (ABC) al erlotinib y su Cmáx en un 33 % y un 54 %, respectivamente. Por consiguiente, siempre que sea posible se evitará administrar concomitantemente Tarceva con fármacos que reduzcan la producción de ácido gástrico. No es probable que el aumento de la dosis de Tarceva cuando se coadministra con tales fármacos compense esta pérdida de exposición. Sin embargo, cuando Tarceva se administró en dosis escalonadas 2 horas antes o 10 horas después de administrar ra-nitidina, en dosis de 150 mg 2 v/d, la exposición al erlotinib (ABC) y su Cmáx disminuyeron sólo en un 15 % y 17 %, respectivamente. Si es preciso tratar al paciente con dichos fármacos, se debe considerar el tratamiento con un antihistamínico H2, como la ranitidina, y se administrará de forma escalonada.

Tarceva se tiene que tomar al menos 2 horas antes o 10 horas después de administrar el antihistamínico H2.

En pacientes tratados con Tarceva se han notificado casos de interacción con anticoagulantes cumarínicos, como la warfarina, que dieron lugar a un aumento del índice normalizado internacional (INR) y a eventos hemorrágicos, que en algunas ocasiones fueron mortales. Se debe controlar regularmente a los pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos para detectar cualquier cambio del tiempo de protrombina o del INR.

La combinación de Tarceva y una estatina puede aumentar la posibilidad de que se produzca una miopatía inducida por las estatinas, incluida la rabdomiólisis, que se ha observado en raras ocasiones.

Se debe advertir a los fumadores que suspendan el consumo de tabaco, pues es sabido que inducen al CYP1A1 y al CYP1A2, y reducen la exposición al erlotinib en un 50-60 % (ver Pautas posológicas especiales y Farmacocinética en poblaciones especiales).

En un estudio de fase Ib, no se observaron efectos significativos de la gemcitabina en la farmacocinética del erlotinib, como tampoco efectos significativos del erlotinib en la farmacocinética de la gemcitabina.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD

Carcinogenicidad: en estudios preclínicos no se han hallado indicios de potencial carcinógeno. El erlotinib no fue ni genotóxico ni clastogénico en estudios de toxicidad genética.

En estudios de carcinogenicidad de 2 años de duración realizados con erlotinib en ratas y ratones con exposiciones superiores a la exposición lograda con dosis terapéuticas en el ser humano se obtuvieron resultados negativos.

Mutagenicidad: los resultados de la serie habitual de ensayos de genotoxicidad del erlotinib fueron negativos.

Efectos en la fecundidad: no se ha observado ninguna alteración de la fecundidad en estudios en ratas de ambos sexos con dosis próximas a la dosis máxima tolerada.

Teratogenicidad: los datos de pruebas de toxicología en la reproducción que se llevaron a cabo en la rata y el conejo indican que después de la exposición al erlotinib en dosis próximas a la dosis máxima tolerada o dosis que eran tóxicas para las progenitoras, se produjo embrioto-xicidad, pero no se hallaron indicios de teratogenicidad o de desarrollo físico o conductual prenatal o postnatal anormales. En estos estudios se observó toxicidad materna tanto en las ratas como en las conejas con exposiciones plasmáticas que fueron similares a las obtenidas en el ser humano tras administrar una dosis de erlotinib de 150 mg.

Otros efectos: entre los efectos de la administración crónica observados al menos en una especie animal o estudio se encontraban efectos en la córnea (atrofia, ulceración), la piel (degeneración folicular e inflamación, enrojecimiento y alopecia), el ovario (atrofia), el hígado (necrosis hepática), el riñón (necrosis papilar renal y dilatación tubular) y el tubo digestivo (retraso del vaciamiento gástrico y diarrea). Disminuyó el número de eritrocitos, el hematócrito y la concentración de hemoglobina y aumentó la cifra de reticulocitos. El número de leucocitos, principalmente los neutrófilos, aumentó. Se produjeron aumentos de la concentración de alanina-aminotransferasa (ALT), aspartato-aminotransferasa (AST) y bilirrubina relacionados con el tratamiento.

En estudios in vitro del erlotinib se ha evidenciado la inhibición de los canales hERG a concentraciones ≥20 veces superiores a la concentración del fármaco libre en el ser humano al administrar dosis terapéuticas. Los estudios en el perro no evidenciaron ninguna prolongación del intervalo QT. Una revisión sistemática centralizada de datos electrocardiográficos de 152 individuos de 7 estudios en voluntarios sanos no encontró ningún indicio de prolongación del intervalo QT; en estudios clínicos no se han encontrado indicios de arritmias, asociadas a prolongación del intervalo QT.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Advertencias y precauciones generales

Enfermedad pulmonar intersticial: se han notificado casos infrecuentes de eventos del tipo de la enfermedad pulmonar intersticial (EPI), algunos de ellos mortales, en pacientes que recibían Tarceva para el tratamiento del CPNM, cáncer pancreático y otros tumores sólidos avanzados. En el estudio fundamental BR 21, realizado en pacientes con CPNM, la incidencia de eventos graves del tipo de la EPI fue del 0,8 % tanto en el grupo del placebo como en el grupo de Tarceva. En el estudio del cáncer pancreático en combinación con gemcitabina, la incidencia de eventos del tipo de la EPI fue del 2,5 % en el grupo de Tarceva más gemcitabina y del 0,4 % en el grupo que recibió placebo más gemcitabina. La incidencia global en los pacientes tratados con Tarceva en todos los estudios (incluidos estudios no comparativos y estudios en los que se administró concomitantemente quimioterapia) es de aproximadamente 0,6 %.

Algunos ejemplos de diagnósticos notificados en pacientes en los que se sospechaba la aparición de eventos del tipo de la EPI fueron los siguientes: neumonitis, neumonitis secundaria a la radioterapia, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial, bronquiolitis obliterativa, fibrosis pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda, infiltración pulmonar y alveolitis. Estos eventos del tipo de la EPI comenzaron entre pocos días y varios meses después de iniciar el tratamiento con Tarceva. La mayoría de los casos se asociaron a factores de confusión o factores contribuyentes como la administración concomitante o previa de quimioterapia, la radioterapia previa, enfermedades del parénquima pulmonar preexistentes, enfermedades pulmonares metastásicas o infecciones pulmonares.

En los pacientes que desarrollan de forma aguda síntomas pulmonares (como disnea, tos y fiebre) nuevos o cuyos síntomas pulmonares ya presentes empeoren, sin que se encuentre otra causa, se debe interrumpir la terapia con Tarceva a la espera de obtener los resultados de la evaluación diagnóstica. Si se diagnostica una EPI, se debe retirar Tarceva e instaurar el tratamiento apropiado según sea necesario (ver Reacciones adversas).

Diarrea, deshidratación, desequilibrio electrolítico e insuficiencia renal: se han registrado casos de diarrea en pacientes tratados con Tarceva; la diarrea moderada o grave debe tratarse con loperamida. En algunos casos puede ser preciso reducir la dosis. En caso de diarrea grave o persistente, náuseas, anorexia o vómitos asociados con deshidratación, se debe interrumpir el tratamiento con Tarceva y tomar las medidas apropiadas para tratar la deshidratación (ver Reacciones adversas). Se han dado casos raros de hipopotasemia e insuficiencia renal (en ocasiones con desenlace mortal).

Algunos casos de insuficiencia renal fueron secundarios a una deshidratación grave debida a diarrea, vómitos o anorexia, mientras que en otros la quimioterapia conco-mitante fue un factor de confusión. En casos más graves o persistentes de diarrea, o en casos que provocaron deshidratación, sobre todo en grupos de pacientes con factores de riesgo agravantes (medicamentos, síntomas o enfermedades concomitantes u otros factores predisponentes, incluida la edad avanzada), el tratamiento con Tarceva debe interrumpirse y se deben adoptar las medidas apropiadas para rehidratar intensivamente a los pacientes por vía intravenosa (i.v.). Por otra parte, se deben vigilar la función renal y los electrólitos séricos, incluido el potasio, en los pacientes con riesgo de deshidratación.

Hepatitis, insuficiencia hepática: se han notificado casos raros de insuficiencia hepática (algunos con desenlace mortal) durante el tratamiento con Tarceva.

Entre los factores de confusión se encontraban las hepatopatías preexistentes o la administración concomitante de medicamentos hepatotóxicos. En consecuencia, se debe plantear la evaluación periódica de la función hepática en tales pacientes. La administración de Tarceva debe interrumpirse si las alteraciones de la función hepática son graves (ver Reacciones adversas).

Perforación gastrointestinal: los pacientes tratados con Tarceva tienen un riesgo elevado de sufrir una perforación gastrointestinal, evento que se ha observado infrecuentemente (incluidos algunos casos con desenlace mortal). Los pacientes que reciben concomitantemente agentes antiangiogénicos, corticosteroides, antiinflamatorios no esteroides (AINE) o quimioterapia que incluya algún taxano, o los que tengan antecedentes de úlcera péptica o de enfermedad diverticular corren un riesgo elevado de padecer una perforación gastrointestinal. Tarceva se debe retirar permanentemente en los pacientes que presenten una perforación gastrointestinal (ver Reacciones adversas).

Trastornos cutáneos ampollosos y exfoliativos: se han notificado casos de afecciones cutáneas ampollo-sas, vesiculosas y exfoliativas, incluidos casos muy raros indicativos de un síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica, que en ocasiones tuvieron un desenlace mortal (ver Reacciones adversas). El trata-miento con Tarceva debe interrumpirse o suspenderse definitivamente si el paciente desarrolla afecciones ampollosas, vesiculosas o exfoliativas graves.

Trastornos oculares: se han notificado casos muy raros de perforación o ulceración corneal durante el uso de Tarceva. Con el tratamiento con Tarceva se han observado otros trastornos oculares, como el crecimiento anormal de las pestañas, la queratoconjuntivitis seca o la queratitis, que son también factores de riesgo de la perforación o ulceración corneal. Se debe interrumpir o

suspender definitivamente el tratamiento con Tarceva en pacientes que presenten trastornos oculares agudos o empeoramiento de trastornos oculares ya presentes, como el dolor ocular (ver Reacciones adversas).

Interacciones: con Tarceva se pueden producir interacciones farmacológicas clínicamente importantes (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Abuso y dependencia del fármaco: sin texto.

PAUTAS POSOLÓGICAS ESPECIALES

Puede ser necesario ajustar la dosis si se usan concomitantemente sustratos y moduladores del CYP3A4 (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Cuando sea preciso ajustar la dosis, se recomienda reducirla a razón de 50 mg (ver Advertencias y precauciones y Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Insuficiencia hepática: el erlotinib se elimina median-te metabolismo hepático y excreción biliar. Aunque la exposición al erlotinib fue similar en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (7-9 puntos según la clasificación de Child-Pugh) en comparación con los pacientes con una función hepática adecuada, se debe tener precaución al administrar Tarceva a pacientes con insuficiencia hepática. Si se produjeran reacciones adversas graves se debe plantear la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con Tarceva. No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Tarceva en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Adver-tencias y precauciones - Hepatitis, insuficiencia hepática y Farmacocinética en poblaciones especiales).

Insuficiencia renal: no se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Tarceva en pacientes con insuficiencia renal (ver Farmacocinética en poblaciones especiales).

Uso en pediatría: no se han establecido la seguridad ni la eficacia de Tarceva, en las indicaciones aprobadas, en pacientes menores de 18 años.

Fumadores: se ha demostrado que el consumo de tabaco reduce la exposición al erlotinib en un 50-60 %. La dosis máxima tolerada de Tarceva en pacientes con CPNM que consumían tabaco durante el tratamiento fue de 300 mg. La dosis de 300 mg no mejoró la eficacia en el tratamiento de segunda línea después del fracaso de la quimioterapia, en comparación con la dosis recomendada de 150 mg en pacientes que seguían fumando (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción y Farmacocinética en poblaciones especiales).


POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Dosis habitual

Cáncer pulmonar no microcítico: antes de iniciar la terapia con Tarceva en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico que no han recibido previamente quimioterapia, se debe realizar una prueba para detectar mutaciones del EGFR.

La dosis diaria recomendada de Tarceva es de 150 mg, tomada al menos 1 hora antes o 2 horas después de ingerir alimentos.

Cáncer pancreático: la dosis diaria recomendada de Tarceva es de 100 mg, tomada al menos 1 hora antes o 2 horas después de ingerir alimentos, en combinación con gemcitabina (véase el prospecto de la gemcitabina en lo que se refiere a su indicación en el cáncer pancreático).


USO EN POBLACIONES ESPECIALES

Embarazo: no se han realizado estudios comparativos adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas tratadas con Tarceva. En estudios en animales se ha evidenciado cierta toxicidad en la reproducción (ver Efectos en la fecundidad y Teratogenicidad). No se sabe si implica algún riesgo en el ser humano. Se debe advertir a las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas que eviten el embarazo mientras sigan tratamiento con Tarceva. Deben utilizarse métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y durante al menos 2 semanas después de concluirlo. El tratamiento sólo se mantendrá en las pacientes embarazadas si el posible beneficio para la madre supera al riesgo para el feto.

Parto: sin texto.

Lactancia

Mujeres lactantes: se ignora si el erlotinib se excreta en la leche materna humana. Dada la posibilidad de perjudicar al lactante, se advertirá a las pacientes que no amamanten a sus hijos mientras reciben Tarceva.

Uso en pediatría: sin texto.

Uso en geriatría: sin texto.

Insuficiencia renal: sin texto.

Insuficiencia hepática: la exposición al erlotinib fue similar en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de 7-9 según la clasificación de Child-Pugh) en comparación con los pacientes con una función hepática adecuada, incluidos los pacientes con cáncer hepático primario o con metástasis hepáticas (ver Advertencias y precauciones). No se han estudiado la seguridad ni la eficacia en pacientes con insuficiencia hepática grave.


Vía de administración: Oral.

Declaración de esterilidad/radiactividad: no procede.

SOBREDOSIS: Se han tolerado dosis orales únicas de Tarceva de hasta 1000 mg en sujetos sanos y de hasta 1600 mg administrados en una dosis única una vez por semana a pacientes con cáncer. La administración repetida de dosis de 200 mg 2 v/d a sujetos sanos fue mal tolerada al cabo de sólo unos pocos días de administración. Considerando los datos de estos estudios, pueden producirse eventos adversos graves —como diarrea, exan-tema y posiblemente elevación de las aminotransferasas hepáticas— con dosis superiores a la recomendada. Si se sospecha una sobredosis de Tarceva, se debe suspender la administración e instaurar administrar tratamiento sintomático.

DESCRIPCIÓN

Clase terapéutica o farmacológica del fármaco: agente antineoplásico.

Presentaciones Comerciales

Tarceva 100 mg comprimidos recubiertos. Caja x 3 blísteres x 10 comprimidos recubiertos c/u + inserto.

Tarceva 150 mg comprimidos recubiertos. Caja x 3 blísteres x 10 comprimidos recubiertos c/u + inserto.

Medicamento: manténgase fuera del alcance de los niños.

Información de octubre del 2015.

Fabricante principal: por F. Hoffmann-La Roche S.A. Basilea Suiza Grenzacherstrasse 124, 4070.

Fabricante alterno: por Roche S.P.A Segrate Italia Via Morelli, 2- 20090 Segrate.

Para: F. Hoffmann-La Roche S.A. Basilea Suiza Grenzacherstrasse 124, 4070.

ROCHE ECUADOR S.A.

Casilla 1711- 06185 CCI

Quito - Ecuador