COMPOSICIÓN:

Forma farmacéutica y formulación

Cada CÁPSULA para uso oral contiene: 0,5 mg de Dutasterida y 0,4 mg de Clorhidrato de Tamsulosina.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicado para el tratamiento de los síntomas de la Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) en hombres con una próstata aumentada.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Farmacocinética y farmacodinamia

Farmacodinamia: TAMSINA® DUO es una combinación de 2 fármacos, con mecanismos de acción complementarios, para mejorar los síntomas en pacientes con HPB: Dutasterida, un inhibidor dual de la 5 alfa -reductasa (5 ARI, del inglés 5 alfa -reductase inhibitor) y clorhidrato de tamsulosina, un antagonista de los receptores adrenérgicos alfa 1a. El perfil farmacodinámico de TAMSINA® DUO; como combinación a dosis fija, no se esperaría que los efectos fueran diferentes de aquellos producidos por la dutasterida y la tamsulosina coadministradas como componentes separados.

Dutasterida: La dutasterida es un inhibidor dual de la 5 alfa-reductasa. Inhibe a las isoenzimas tipo 1 y tipo 2 de la 5 alfa-reductasa, las cuales son responsables de la conversión de testosterona a 5 alfa-dihidrotestosterona (DHT). La DHT es el andrógeno responsable principalmente de la hiperplasia del tejido glandular prostático. La dutasterida disminuye las concentraciones de DHT, reduce el volumen prostático, mejora los síntomas de las vías urinarias inferiores y el flujo urinario, y reduce el riesgo de RAO (Retención Aguda de Orina) o cirugía relacionada con HPB. El efecto máximo de las dosis diarias de dutasterida en la reducción de la concentración de DHT depende de la dosis y se observa dentro de 1 a 2 semanas. Después de 1 semana y 2 semanas de dosificación diaria de 0,5 mg de dutasterida, las concentraciones séricas medias de DHT se vieron reducidas en 85% y 90%, respectivamente. En pacientes con HPB tratados con 0.5 mg de dutasterida al día, la reducción media en la concentración de DHT fue de 94% a 1 año y de 93% a 2 años; asimismo, el incremento medio en la concentración sérica de testosterona fue de 19%, tanto a 1 y 2 años. Esta es una consecuencia esperada de la inhibición de la 5 alfa-reductasa, la cual no dio lugar a eventos adversos conocidos.

Tamsulosina: La tamsulosina inhibe los receptores adrenérgicos alfa 1a en el músculo liso del estroma prostático y el cuello de la vejiga. Aproximadamente, el 75% de los receptores prostáticos alfa 1 son del subtipo a 1a. La tamsulosina incrementa la velocidad de flujo urinario máximo al reducir la tensión del músculo liso en la próstata y la uretra, aliviando así la obstrucción. También mejora el complejo de síntomas irritantes y obstructivos en los que la inestabilidad vesical y la tensión de los músculos lisos de la vía urinaria inferior desempeñan un papel importante. Los bloqueadores adrenérgicos alfa-1 son capaces de reducir la presión arterial al disminuir la resistencia periférica.

Farmacocinética: Se demostró la bioequivalencia entre la combinación dutasterida-tamsulosina y la dosificación concomitante con cápsulas separadas de dutasterida y tamsulosina. El estudio sobre bioequivalencia con dosis únicas fue realizado en estados tanto de ayuno como postprandial.

Absorción

Dutasterida: La dutasterida se administra vía oral, como una cápsula de gelatina blanda. Después de la administración de una dosis única de 0,5 mg, se producen concentraciones séricas máximas de dutasterida en un lapso de 1 a 3 horas. La biodisponibilidad absoluta en el hombre es de aproximadamente, 60%, en relación con una infusión intravenosa de 2 horas. La biodisponibilidad de la dutasterida no se ve afectada por la ingestión de alimentos.

Tamsulosina: El clorhidrato de tamsulosina es absorbido a nivel intestinal y tiene un nivel de biodisponibilidad casi completo. Después de administrar dosis únicas y múltiples, el clorhidrato de tamsulosina exhibe un perfil cinético lineal, alcanzando concentraciones en estado estacionario al quinto día de un régimen posológico de 1 vez al día. La velocidad de absorción del clorhidrato de tamsulosina se ve reducida ingestión reciente de alimentos. El paciente puede promover la uniformidad en el nivel de absorción si siempre toma su dosis de clorhidrato de tamsulosina aproximadamente, 30 minutos después de la misma comida, cada día.

Distribución

Dutasterida: Los datos farmacocinéticos obtenidos después de administrar dosis orales únicas y repetidas, muestran que la dutasterida tiene un gran volumen de distribución (300 a 500 l). La dutasterida exhibe un alto grado de fijación a proteínas plasmáticas (>99,5%).

Después de la dosificación diaria, las concentraciones séricas de dutasterida alcanzan un 65% de la concentración en estado estacionario después de 1 mes, y aproximadamente, 90% después de 3 meses. Después de 6 meses de dosificación de 0,5 mg 1 vez al día, se alcanzan concentraciones séricas en estado estacionario (Css) de aproximadamente, 40 ng/ml. En forma similar a las séricas, las concentraciones seminales de dutasterida alcanzaron el estado estacionario a los 6 meses. Después de 52 semanas de terapia, las concentraciones seminales de dutasterida promediaron 3,4 ng/ml (intervalo de 0,4 a 14 ng/ml). La repartición de dutasterida del suero al semen promedió 11,5%.

Tamsulosina: La media del volumen aparente de distribución en estado estacionario del clorhidrato de tamsulosina, después de su administración intravenosa a 10 varones adultos sanos, fue de 16 l, lo cual sugiere que existe distribución en los líquidos extracelulares del organismo. El clorhidrato de tamsulosina tiene un amplio grado de fijación a proteínas plasmáticas humanas (94% a 99%), principalmente a la glucoproteína de ácido alfa-1 (AAG), con una fijación lineal a lo largo de un amplio intervalo de concentraciones (20 a 600 ng/ml).

Biotransformación:

Dutasterida: In vitro, la dutasterida se metaboliza, a través de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 humano, a 2 metabolitos monohidroxilados secundarios, pero no se metaboliza a través de las isoenzimas CYP1A2, CY2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 o CYP2D6. Después de la dosificación hasta el estado estacionario, se han detectado en el suero humano dutasterida inalterada, 3 metabolitos principales (4"-hidroxidutasterida, 1,2-dihidrodutasterida y 6-hidroxidutasterida) y 2 metabolitos secundarios (6,4"-dihidroxidutasterida y 15-hidroxidutasterida), evaluados por respuesta espectrométrica de masa.

Tamsulosina: No existe bioconversión enantiomérica de clorhidrato de tamsulosina [R(-) isómero] al S(+) isómero en seres humanos. El clorhidrato de tamsulosina se metaboliza ampliamente a través de las enzimas del citocromo P450 en el hígado, y menos de 10% de la dosis se excreta de manera inalterada en la orina. Sin embargo, no se ha establecido el perfil farmacocinético de los metabolitos en seres humanos. Los resultados de estudios realizados in vitro indican que las isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6 se encuentran implicadas en el metabolismo de la tamsulosina, con una menor participación de otras isoenzimas CYP. La inhibición de enzimas hepáticas metabolizantes de fármacos podría ocasionar un incremento en el nivel de exposición a la tamsulosina. Los metabolitos del clorhidrato de tamsulosina experimentan una amplia conjugación a glucurónido o sulfato, antes de su excreción renal.

Eliminación

Dutasterida: La dutasterida experimenta un amplio metabolismo. Después de la dosificación oral de 0,5 mg/día de dutasterida hasta alcanzar el estado estacionario en seres humanos, de 1,0% a 15,4% (media de 5,4%) de la dosis administrada se excreta como dutasterida en las heces. El resto se excreta en las heces como 4 metabolitos principales, constituyendo cada uno 39%, 21%, 7% y 7% del material relacionado con el fármaco, y como 6 metabolitos secundarios (menos de 5% cada uno). En la orina humana sólo se detectan rastros de dutasterida inalterada (menos de 0,1% de la dosis). A concentraciones terapéuticas, la vida media terminal de la dutasterida es de 3 a 5 semanas. Las concentraciones séricas permanecen detectables (mayores de 0,1 ng/ml) por un período de hasta 4 a 6 meses después de la suspensión del tratamiento. A concentraciones séricas bajas (menos de 3 ng/ml), la dutasterida se depura rápidamente por las vías de eliminación tanto dependiente como independiente de la concentración. Las dosis únicas de 5 mg, o menores, mostraron indicios de una rápida depuración y una vida media corta de 3 a 9 días. A concentraciones séricas superiores a 3 ng/ml, la dutasterida se depura lentamente (0,35 a 0,58 l/h), principalmente por eliminación lineal no saturable, con una vida media terminal de 3 a 5 semanas. A concentraciones terapéuticas, después de la dosificación repetida de 0,5 mg/día, la depuración más lenta es la que domina, y la depuración total es lineal e independiente de la concentración.

Tamsulosina: La vida media de la tamsulosina es de 5 a 7 h. Aproximadamente, 10% se excreta de manera inalterada en la orina.

Personas de edad avanzada

Dutasterida: No es necesario ajustar la dosis de dutasterida con base en la edad.

Tamsulosina: La comparación de estudios entrecruzados de la exposición general (ABC) y la vida media del clorhidrato de tamsulosina indican que la eliminación farmacocinética del clorhidrato de tamsulosina podría verse ligeramente prolongada en varones de edad avanzada, en comparación con varones voluntarios sanos y jóvenes.

Insuficiencia renal:

Dutasterida: No se anticipa ajuste alguno en la dosificación de los pacientes con insuficiencia renal.

Tamsulosina: No requieren ajuste alguno en su dosificación de clorhidrato de tamsulosina en cápsulas. Sin embargo, no se han realizado estudios en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (CLcr < 10 ml/min/1,73 m2).

Insuficiencia hepática

Dutasterida: No se ha estudiado el efecto que produce la presencia de insuficiencia hepática en el perfil farmacocinético de la dutasterida. Como la dutasterida experimenta un amplio metabolismo, es posible que el nivel de exposición a este fármaco sea mayor en aquellos pacientes con insuficiencia hepática.

Tamsulosina: Los pacientes que padecen insuficiencia hepática moderada no requieren ajuste alguno en su dosificación de clorhidrato de tamsulosina. El clorhidrato de tamsulosina no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática severa.

CONTRAINDICACIONES:

TAMSINA® DUO está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la dutasterida, a otros inhibidores de la 5 alfa reductasa, al clorhidrato de tamsulosina o a cualquier componente de la preparación. El uso de TAMSINA® DUO está contraindicado en mujeres y niños. Pacientes con historial médico de hipotensión. Pacientes con insuficiencia hepática grave.

REACCIONES ADVERSAS:

Reacciones secundarias y adversas

No se han realizado estudios clínicos con la combinación; sin embargo, a partir del estudio CombAT, una comparación de dutasterida 0,5 mg y tamsulosina 0,4 mg, administrados 1 vez al día durante 4 años de manera concomitante o como monoterapias, existe información disponible sobre la administración concomitante. También se presenta información sobre los perfiles de eventos adversos de los componentes individuales (dutasterida y tamsulosina).

Coadministración de dutasterida y tamsulosina: Durante el estudio CombAT, se han reportado los siguientes eventos adversos relacionados con el fármaco. Ver Tabla.

Monoterapia con dutasterida: Además de los eventos adversos reportados a partir de los datos de estudios clínicos, a continuación se enlistan, por clase de sistema de órganos y frecuencia de incidencia, las reacciones adversas posteriores a la comercialización. Trastornos del sistema inmunitario: Muy raros: Reacciones alérgicas, incluyendo exantema, prurito, urticaria, edema localizado y angioedema.

Alteraciones psiquiátricas: Muy raro: estado de ánimo depresivo.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Raros: Alopecia (pérdida de vello corporal primariamente), Hipertricosis.

Alteraciones del aparato reproductor y de la mama: Muy raros: Dolor testicular e hinchazón testicular. Monoterapia con tamsulosina: Ocasionalmente, se pueden presentar mareos o vértigos, especialmente al pasar de la posición horizontal a la de sentado o parado, y eyaculación anormal (ausencia o disminución de la eyaculación o eyaculación retrógrada), astenia (debilidad), dolor de espalda, diarrea, rinitis.

Menos frecuentemente, dolor en el pecho, disminución del libido (deseo sexual), sensación de inestabilidad, cefalea, palpitaciones o reacciones de hipersensibilidad.

Durante la vigilancia posterior a la comercialización, los reportes de Síndrome Intraoperatorio de Iris Flácido (IFIS), una variante del síndrome de pupila pequeña, durante la cirugía de cataratas, han sido asociados con la terapia con bloqueadores adrenérgicos alfa-1, incluyendo tamsulosina.

Efectos en la capacidad de conducir y operar maquinaria: No se han realizado estudios para investigar el efecto que produce TAMSINA® DUO en la capacidad de desempeñar tareas que requieren discernimiento y habilidades motoras y cognoscitivas. Sin embargo, se les debe informar a los pacientes sobre la posible ocurrencia de síntomas relacionados con hipotensión ortostática, como mareos, cuando toman TAMSINA® DUO.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

No se han realizado estudios sobre interacciones medicamentosas con la combinación. Las siguientes declaraciones reflejan la información disponible sobre los componentes individuales.

Dutasterida: Se metaboliza a través de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 humano. Por lo tanto, las concentraciones sanguíneas de dutasterida podrían aumentar en presencia de inhibidores de la CYP3A4. Los datos mostraron una disminución en la depuración de dutasterida cuando ésta se coadministró con los inhibidores de CYP3A4, verapamilo (37%) y diltiazem (44%). En contraste, no se observó reducción alguna en la depuración cuando se coadministró amlodipino, otro antagonista del canal de calcio, con dutasterida. Es improbable que la disminución en la depuración y el aumento subsiguiente en la exposición a la dutasterida, en presencia de inhibidores de la CYP3A4, sean clínicamente significativos, debido al amplio margen de seguridad (los pacientes han recibido hasta 10 veces la dosis recomendada, durante períodos de hasta 6 meses); por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis. Estudios demuestran que la dutasterida no desplaza a la warfarina, acenocumarol, fenprocumón, diazepam o fenitoína, de la proteína plasmática, ni estos compuestos modelos desplazan a la dutasterida. Entre los compuestos que han sido analizados en cuanto a interacciones medicamentosas en el ser humano se incluyen la tamsulosina, terazosina, warfarina, digoxina y colestiramina, y no se han observado interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente significativas.

Tamsulosina: Existe un riesgo teórico de incrementar los efectos hipotensores al administrar clorhidrato de tamsulosina de manera concomitante con fármacos que son capaces de reducir la presión arterial, incluyendo agentes anestésicos inhibidores PDE5 y otros bloqueadores adrenérgicos alfa-1. TAMSINA® DUO no debe utilizarse en combinación con otros bloqueadores adrenérgicos alfa-1. La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina y ketoconazol (un potente inhibidor de CYP3A4) resultó en un aumento de la Cmáx y AUC de clorhidrato de tamsulosina por un factor de 2,2 y 2,8 respectivamente. La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina y paroxetina (un potente inhibidor de CYP2D6) resultó en un aumento de la Cmáx y AUC de clorhidrato de tamsulosina por un factor de 1,3 y 1,6 respectivamente. Se espera un aumento similar en la exposición en metabolizadores pobres de CYP2D6 comparados con metabolizadores extensos cuando se coadministra con inhibidores potentes de CYP3A4. La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina (0,4 mg) y cimetidina (400 mg cada 6 horas durante 6 días) produjo una reducción en la depuración (26%) y un incremento en el ABC (44%) del clorhidrato de tamsulosina. Se debe tener precaución al utilizar TAMSINA® DUO en combinación con cimetidina. Se debe tener precaución al administrar concomitantemente warfarina y clorhidrato de tamsulosina.

RECOMENDACIONES:

Advertencias y precauciones generales

Advertencias

Cáncer de próstata: Se recomienda que hombres tomando TAMSINA® DUO deben ser evaluados regularmente para el riesgo de cáncer de próstata incluyendo determinación de PSA.

La concentración de PSA es un elemento importante del proceso de screening para detectar cáncer de próstata. TAMSINA® DUO ocasiona una disminución en las concentraciones séricas promedio de PSA, de aproximadamente, 50% después de 6 meses de tratamiento. Los pacientes que reciben tratamiento con TAMSINA® DUO deberán tener un nuevo nivel basal de PSA establecido después de 6 meses de tratamiento con TAMSINA® DUO. A partir de entonces, se recomienda vigilar periódicamente los niveles de PSA. Cualquier incremento confirmado a partir del nivel más bajo de PSA mientras se esté bajo tratamiento con TAMSINA® DUO podría evidenciar la presencia de cáncer de próstata o una falta de cumplimiento de la terapia con TAMSINA® DUO, y debe evaluarse cuidadosamente, aún si esos valores siguen estando en el intervalo normal en hombres que no toman algún inhibidor de la 5-ARI. En la interpretación de un valor de PSA de un paciente que esté tomando TAMSINA® DUO, deben buscarse los valores previos de PSA para comparación. El tratamiento con TAMSINA® DUO no interfiere con el uso del PSA como una herramienta para ayudar en el diagnóstico de cáncer de próstata, luego de haber establecido un nuevo nivel basal de PSA en el paciente. Las concentraciones séricas totales de PSA regresan a los valores basales dentro de los 6 meses posteriores a la suspensión del tratamiento. El cociente de PSA libre sobre total, permanece constante aún bajo la influencia de TAMSINA® DUO. Si los médicos eligen utilizar el porcentaje de PSA libre como auxiliar en la detección del cáncer de próstata en varones sometidos a terapia con TAMSINA® DUO, no es necesario ajustar su valor. Los pacientes con BPH deben someterse a una exploración digital rectal, así como a otras evaluaciones de cáncer de próstata, antes de iniciar la terapia con TAMSINA® DUO y periódicamente a partir de entonces.

Cáncer de mama: Estudios epidemiológicos no demostraron aumento en el riesgo de desarrollar cáncer de mama en hombres con el uso de 5-ARIs. Los médicos prescriptores deben instruir a sus pacientes para que reporten tempranamente cualquier cambio en su tejido mamario tales como tumoraciones o descarga a través del pezón.

Hipotensión: Al igual que con otros bloqueadores adrenérgicos alfa-1, se puede presentar hipotensión ortostática en pacientes tratados con tamsulosina, la cual en raras ocasiones puede producir síncope. Se aconseja precaución cuando agentes bloqueadores alfa adrenérgicos, incluyendo la tamsulosina, se co-administran con inhibidores de la PDE5. Tanto los bloqueadores alfa adrenérgicos como los inhibidores de la PDE5 son vasodilatadores que pueden disminuir la presión arterial. El uso concomitante de estas 2 clases de fármacos puede potencialmente causar hipotensión sintomática. A los pacientes que comiencen un tratamiento con TAMSINA® DUO, se les debe advertir que se sienten o se recuesten a los primeros signos de hipotensión ortostática (mareos y vértigo), hasta que los síntomas se hayan resuelto. Síndrome intraoperatorio de iris flácido: Se han observado casos de Síndrome Intraoperatorio de Iris Flácido (IFIS, del inglés Intraoperative Floppy Iris Syndrome; una variante del síndrome de pupila pequeña) durante la cirugía de cataratas en algunos pacientes tratados con bloqueadores adrenérgicos alfa-1, incluyendo tamsulosina. El IFIS podría aumentar el riesgo de complicaciones oculares durante y después de procedimientos operatorios. Durante la evaluación preoperatoria, los cirujanos de cataratas y los equipos de oftalmología deberán considerar si los pacientes programados para cirugía de cataratas están siendo o han sido tratados con TAMSINA® DUO, a fin de garantizar que se tomen las medidas adecuadas para tratar el IFIS, en caso de que se presente durante la cirugía. Se considera anecdóticamente útil la suspensión del tratamiento con tamsulosina 1 a 2 semanas antes de la cirugía de cataratas, pero aún no se establece el beneficio ni la duración de la suspensión de la terapia, antes de la cirugía de cataratas. Inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6: La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej.: ketoconazol), o en menor grado con inhibidores potentes de CYP2D6 (p. ej.: paroxetina) puede aumentar la exposición a tamsulosina. Por lo tanto, el clorhidrato de tamsulosina no se recomienda en pacientes tomando un inhibidor potente de CYP3A4 y debe usarse con precaución en pacientes tomando un inhibidor moderado de CYP3A4 (p. ej.: eritromicina), un inhibidor potente o moderado de CYP2D6, una combinación de ambos inhibidores CYP3A4 y CYP2D6, o en pacientes conocidos por ser pobres metabolizadores de CYP2D6.

Insuficiencia hepática: El efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de dutasterida no ha sido estudiado. Debido a que dutasterida es extensamente metabolizado y tiene una vida media de 3 a 5 semanas, debe tenerse precaución en la administración de TAMSINA® DUO a pacientes con enfermedad hepática.

Precauciones

Embarazo y lactancia: No se han realizado estudios para investigar el efecto que produce la combinación en el embarazo, la lactancia y la fertilidad. Las siguientes declaraciones reflejan la información disponible sobre los componentes individuales.

Fertilidad

Dutasterida: Se desconoce la significancia clínica del efecto que produce la dutasterida en las características seminales vinculadas con la fertilidad de cada paciente. Tamsulosina: No se han evaluado los efectos del clorhidrato de tamsulosina en el recuento o la función de los espermatozoides.

Embarazo: El uso de TAMSINA® DUO está contraindicado en mujeres.

Dutasterida: La dutasterida no ha sido estudiada en mujeres porque los datos preclínicos sugieren que la supresión de los niveles circulantes de dihidrotestosterona es capaz de inhibir el desarrollo de los órganos genitales externos en fetos masculinos de mujeres expuestas a dutasterida. Como se han encontrado pequeñas cantidades de dutasterida en el semen de sujetos que recibían dutasterida, se recomienda que el paciente evite la exposición de su compañera al semen mediante la utilización de un preservativo

Tamsulosina: La administración de clorhidrato de tamsulosina a ratas y conejas preñadas, a una dosis superior a la terapéutica, no mostró indicios de daño fetal. Lactancia: El uso de TAMSINA® DUO está contraindicado en mujeres. Se desconoce si la dutasterida o la tamsulosina se excretan en la leche materna.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Varones adultos (incluyendo personas de edad avanzada): La dosis recomendada de TAMSINA® DUO consiste en 1 cápsula (0,5 mg/0,4 mg) administrada vía oral aproximadamente, 30 minutos después de la misma comida, cada día. Las cápsulas deben deglutirse enteras, sin masticarse ni abrirse. El contacto con el contenido de la cápsula dura de dutasterida podría ocasionar irritación de la mucosa bucofaríngea.

PRESENTACIÓN:

TAMSINA® DUO: Caja por 30 cápsulas.

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