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PLM-Logos
Bandera Ecuador
STIVARGA Comprimidos recubiertos
Marca

STIVARGA

Sustancias

REGORAFENIB

Forma Farmacéutica y Formulación

Comprimidos recubiertos

Presentación

Caja , 1 Frasco(s) , 28 Tabletas

Caja , 3 Frasco(s) , 28 Tabletas

Caja , 3 Frasco(s) , 28 Comprimidos

COMPOSICIÓN:

Composición cualitativa y cuantitativa

Cada
COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene 40 mg de Regorafenib.

Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:
Celulosa Microcristalina, Croscarmelosa sódica, Estearato de Magnesio, Povidona, Sílice Coloidal Anhidro.

Recubrimiento: Óxido de Hierro Rojo, Óxido de Hierro Amarillo, Lecitina (derivada de la Soya), Macrogol, Alcohol Polivinílico parcialmente hidrolizado, Talco, Dióxido de Titanio.

Forma farmacéutica: Comprimido recubierto.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones: STIVARGA está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CRC) que previamente recibieron, o que no sean candidatos a recibir: quimioterapia basada en fluoropirimidina o terapias moleculares contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y, si presentan el gen KRAS no mutado, con agentes contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

STIVARGA está indicado para el tratamiento de pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) que fueron tratados previamente con 2 inhibidores de la tirosina cinasa.

CONTRAINDICACIONES:

No hay contraindicación para el uso de STIVARGA.

REACCIONES ADVERSAS:

Eventos adversos

Resumen del perfil de seguridad:
El perfil de seguridad general de STIVARGA se basa en datos de más de 1,200 pacientes tratados en ensayos clínicos, incluidos 500 en un estudio clínico de fase III controlado con placebo en pacientes con cáncer colorrectal (CRC) metastásico y 132 pacientes con tumores estromales gastrointestinales (GIST).

Las reacciones adversas al fármaco observadas con mayor frecuencia (≥ 30%) en pacientes que recibieron STIVARGA son astenia/fatiga, reacción cutánea de manos y pies, diarrea, disminución del apetito y de la ingesta de alimentos, hipertensión, disfonía e infección. Las reacciones adversas al fármaco más graves en los pacientes que recibieron STIVARGA son lesión hepática grave, hemorragia y perforación gastrointestinal. Lista tabulada de reacciones adversas: Las reacciones adversas al fármaco informadas en ensayos clínicos en pacientes tratados con STIVARGA se presentan en la Tabla 3. Están clasificadas según la clase de sistema u órgano. Se utiliza el término más apropiado del MedDRA para describir una determinada reacción y sus sinónimos y afecciones relacionadas. Las reacciones adversas al fármaco se agrupan de acuerdo con su frecuencia. Los grupos de frecuencia se definen según la siguiente convención: muy frecuentes: > 1/10; frecuentes: > 1/100 a < 1/10; poco frecuentes: ≥ 1/1,000 a >1/100; raros: > 1/10,000 a < 1/1,000.

Dentro de cada grupo de frecuencia, los eventos adversos se presentan en orden de gravedad decreciente.

Tabla 3: Reacciones adversas al fármaco informadas en ensayos clínicos en pacientes tratados con Stivarga

Clase de sistema u

órgano

(MedDRA)

Muy

frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raros

Infecciones e infestaciones.

Infección

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidos quistes y pólipos).

Queratoacantoma /carcinoma cutáneo de células escamosas.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático.

Trombocitopenia.

Anemia.

Leucopenia.

Trastornos del sistema inmunológico.

Reacciones de

Hipersensibilidad.

Trastornos endocrinos.

Hipotiroidismo.

Trastornos del metabolismo y la nutrición.

Disminución del apetito y de la ingesta de

alimentos.

Hipocalemia.

Hipofosfatemia.

Hipocalcemia.

Hiponatremia.

Hipomagnesemia.

Hiperuricemia.

Trastornos del sistema nervioso.

Cefalea.

Temblores.

Síndrome de leucoencefalopatíaposterior reversible (RPLS).

Trastornos cardíacos.

Infarto de miocardio.

Isquemia de

miocardio.

Trastornos vasculares.

Hemorragia*.

Hipertensión.

Crisis hipertensiva.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos.

Disfonía.

Trastornos gastrointestinales.

Diarrea.

Estomatitis.

Vómitos.

Náuseas.

Trastornos del

gusto.

Boca seca.

Reflujo gastroesofágico.

Gastroenteritis.

Perforación

gastrointestinal*.

Fístula gastrointestinal.

Trastornos hepatobiliares.

Hiperbilirrubinemia.

Aumento de las

transaminasas.

Lesión hepática

grave*#.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Reacción cutánea de manos y

pies**.

Erupción.

Alopecia.

Piel seca.

Erupción exfoliativa.

Trastorno de las

uñas.

Eritema multiforme.

Síndrome de Stevens-Johnson.

Necrólisis epidérmica tóxica.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo.

Rigidez musculoesquelética.

Trastornos renales y urinarios.

Proteinuria.

Trastornos generales y afecciones en el lugar de administración.

Astenia/fatiga.

Dolor.

Fiebre.

Inflamación de la mucosa.

Investigaciones.

Pérdida de peso.

Aumento de la amilasa.

Aumento de la lipasa.

Índice internacional

normalizado anormal.

* Se han informado casos mortales.

** Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar en la terminología del MedDRA.

# De acuerdo con los criterios de la lesión hepática inducida por medicamentos (DILI) del grupo

de trabajo internacional de expertos en DILI.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas Hemorragia: En dos estudios clínicos de fase III controlados con placebo, la incidencia general de hemorragia fue del 19.3% en pacientes tratados con STIVARGA. La mayoría de los casos de sangrado en pacientes tratados con STIVARGA fueron de gravedad leve a moderada (Grados 1 y 2: 16.9%), más notablemente epistaxis (7.6%). Los eventos mortales en pacientes tratados con STIVARGA fueron poco frecuentes (0.6%) e involucraron los aparatos respiratorio, gastrointestinal y genitourinario.

Infección: En dos ensayos de fase III controlados con placebo, se observaron infecciones con más frecuencia en los pacientes tratados con STIVARGA en comparación con los pacientes que recibieron placebo (todos los grados: 31.0% comparado con 14.4%). La mayoría de las infecciones en los pacientes tratados con STIVARGA fueron de gravedad de leve a moderada (Grados 1 y 2: 22.9%) e incluyeron infecciones del aparato urinario (6.8%), así como también infecciones mucocutáneas e infecciones sistémicas por hongos (2.4%). No se observó ninguna diferencia en los desenlaces mortales asociados con la infección entre los grupos de tratamiento (0.6% en el grupo de STIVARGA en comparación con el 0.6% en el grupo de placebo).

Reacción de la piel de manos y pies: Los países que tienen aprobada solo la indicación CRC deben seleccionar la información relevante CRC de este párrafo, es decir, eliminar el texto resaltado en amarillo. Los países que tienen aprobada únicamente la indicación GIST deben seleccionar el GIST información relevante de este párrafo.En los dos ensayos clínicos de fase III controlados con placebo, las reacciones cutáneas de manos y pies (HFSR) se observaron con más frecuencia en pacientes tratados con STIVARGA en comparación con los pacientes que recibían placebo (todos los grados: 45.2% frente a 7.1%, CRC y 66.7% frente a 15.2%, GIST). En ambos estudios clínicos, la mayoría de los casos de HFSR en pacientes tratados con STIVARGA se presentaron durante el primer ciclo de tratamiento y fueron de gravedad leve a moderada (Grados 1 y 2: 28.6%, CRC y 44.7%, GIST). La incidencia de HFSR de Grado 3 fue del 16.6% (CRC) y 22.0% (GIST). En ambos ensayos clínicos, se observó una mayor incidencia de HFSR en pacientes asiáticos tratados con STIVARGA (todos los grados: 78.4%, CRC y 88.2%, GIST y Grado 3: 28.4%, CRC y 23.5%, GIST) (consulte también la sección “Dosis y método de administración”, – subsección “Información adicional sobre poblaciones especiales”).

Hipertensión: Los países que tienen aprobada solo la indicación CRC deben seleccionar la información relevante CRC de este párrafo, es decir, eliminar el texto resaltado en amarillo. Los países que tienen aprobada únicamente la indicación GIST deben seleccionar el GIST información relevante de este párrafo. En el ensayo de fase III controlado con placebo en pacientes con CRC metastásico, la incidencia general de hipertensión fue del 30.4% en pacientes tratados con STIVARGA en comparación con el 7.9% de los pacientes que reciben placebo. En el estudio clínico de fase III controlado con placebo en pacientes con GIST, la incidencia general de hipertensión fue del 59.1% en pacientes tratados con STIVARGA en comparación con el 27.3% de los pacientes que reciben placebo. En ambos estudios, la mayoría de los casos de hipertensión en pacientes tratados con STIVARGA se presentaron durante el primer ciclo de tratamiento y fueron de gravedad leve a moderada (Grados 1 y 2: 22.8 %, CRC y 31.1%, GIST). La incidencia de hipertensión de Grado 3 fue del 7.6% (CRC) y del 27.3% (GIST). Se informó un caso de hipertensión de Grado 4 en el ensayo GIST.

Lesión hepática grave: En la mayoría de los casos de lesión hepática grave, la disfunción hepática tuvo una aparición dentro de los primeros dos meses de tratamiento, y se caracterizó por un patrón hepatocelular de lesión con elevaciones de transaminasa >20xULN, seguida de un aumento de la bilirrubina. En los ensayos clínicos, se observó una mayor incidencia de lesión hepática grave con desenlace mortal en pacientes japoneses (~1.5%) tratados con STIVARGA en comparación con los pacientes que no eran japoneses (<0.1%).

Alteraciones en los análisis de laboratorio: Las alteraciones de laboratorio emergentes del tratamiento observadas en los ensayos de fase III controlados con placebo se muestran en la Tabla 4 y en la Tabla 5: (consulte también la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

Tabla 4: Alteraciones en los análisis de laboratorio emergentes del tratamiento informadas en el estudio clínico de fase III controlado con placebo en pacientes con CRC metastásico (CORRECT)

Parámetro de laboratorio

(en % de muestras

investigadas)

STIVARGA más el BSC§

(N=500)

Placebo más el BSC§

(N=253)

Todos

los

grados*

Grado

3*

Grado

4*

Todos

los

grados*

Grado

3*

Grado

4*

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Disminución de la hemoglobina

78.5

4.7

0.6

66.3

2.8

0

Disminución del recuento plaquetario

40.5

2.4

0.4

16.8

0.4

0

Disminución del recuento de neutrófilos

2.8

0.6

0

0

0

0

Disminución del recuento de linfocitos

54.1

9.3

0

34.4

3.2

0

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Disminución del calcio

59.3

1.0

0.2

18.3

1.2

0

Disminución del potasio

25.7

4.3

0

8.3

0.4

0

Disminución del fosfato

57.4

30.5

0.6

11.1

3.6

0

Trastornos hepatobiliares

Aumento de la bilirrubina

44.6

9.6

2.6

17.1

5.2

3.2

Aumento de la AST

65.0

5.3

0.6

45.6

4.4

0.8

Aumento de la ALT

45.2

4.9

0.6

29.8

2.8

0.4

Trastornos renales y urinarios

Proteinuria

59.7

0.4

0

34.1

0.4

0

Investigaciones

Aumento del Índice internacional normalizado (INR)**

23.7

4.2

-

16.6

1.6

-

Aumento de la lipasa

46.0

9.4

2.0

18.7

2.8

1.6.

Aumento de la amilasa

25.5

2.2

0.4

16.7

2.0

0.4

§ Mejor atención de apoyo.

* Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE), Versión 3.0.

** Índice internacional normalizado.

- No hay Grado 4 denotado en CTCAE, Versión 3.0.

En comparación con el ensayo clínico de fase III global en pacientes con CRC (CORRECT), en el que se inscribieron principalmente pacientes caucásicos (~80%), se observó una mayor incidencia de aumentos en las enzimas hepáticas en pacientes tratados con STIVARGA en el ensayo clínico de fase III en pacientes asiáticos con CRC (CONCUR), en el que se inscribieron principalmente pacientes de Asia Oriental (>90%):

Tabla 4a: Anomalías en la prueba de enzimas hepáticas emergentes del tratamiento informadas en el ensayo clínico de fase III controlado con placebo en pacientes asiáticos con CRC metastásico (CONCUR)

Parámetro de laboratorio,

(en % de muestras

investigadas)

STIVARGA más el BSC§

(N=136)

Placebo más el BSC§

(N=68)

Todos

los

grados*

Grado

3*

Grado

4*

Todos

los

grados*

Grado

3*

Grado

4*

Aumento de la bilirrubina

66.7

7.4

4.4

32.8

4.5

0.0

Aumento de la AST

69.6

10.4

0.7

47.8

3.0

0.0

Aumento de la ALT

54.1

8.9

0.0

29.9

1.5

0.0

§ Mejor atención de apoyo.

* Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE), Versión 4.0

Tabla 5: Alteraciones en los análisis de laboratorio emergentes del tratamiento informadas en el estudio clínico de fase III controlado con placebo (fase a doble ciego)

en pacientes con GIST (GRID)

Parámetro de laboratorio

(en % de muestras

investigadas)

Stivarga más el BSC§

(N=132)

Placebo más el BSC§

(N=66)

Todos

los

grados*

Grado

3*

Grado

4*

Todos

los

grados*

Grado

3*

Grado

4*

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Disminución de la hemoglobina

75.0

3.0

0

72.7

1.5

0

Disminución del recuento plaquetario

12.9

0.8

0

1.5

0

1.5

Disminución del recuento de neutrófilos

15.9

2.3

0

12.1

3.0

0

Disminución del recuento de linfocitos

29.5

7.6

0

24.2

3.0

0

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Disminución del calcio

16.7

1.5

0

4.5

0

0

Disminución del potasio

20.5

3.0

0

3.0

0

0

Disminución del fosfato

54.5

19.7

1.5

3.1

1.5

0

Trastornos hepatobiliares

Aumento de la bilirrubina

33.3

3.0

0.8

12.1

1.5

0

Aumento de la AST

58.3

3.0

0.8

47.0

3.0

0

Aumento de la ALT

39.4

3.8

0.8

39.4

1.5

0

Trastornos renales y urinarios

Proteinuria

38.5

1.5

-

39.0

1.7

-

Investigaciones

Aumento del Índice internacional normalizado (INR)**

9.3

1.6

-

12.5

4.7

-

Aumento de la lipasa

14.4

0

0.8

4.6

0

0

§ Mejor atención de apoyo.

* Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE), Versión 4.0.

** Índice internacional normalizado. No hay Grado 4 denotado en CTCAE, Versión 4.0.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores/inductores del CYP3A4: Los datos in vitro indican que el Regorafenib es metabolizado tanto por el citocromo CYP3A4 como por la Uridin Disfosfato Glucuronosiltransferasa UGT1A9.

La administración de ketoconazol (400 mg durante 18 días), un inhibidor potente del CYP3A4, con una dosis única de Regorafenib (160 mg el día 5) resultó en un aumento en la exposición media del Regorafenib (ABC) de aproximadamente un 33%, y una disminución en la exposición media de los metabolitos activos, M-2 (N-óxido) y M-5 (N-óxido y N-desmetil) de aproximadamente un 90%. Se recomienda evitar el uso concomitante de inhibidores fuertes de la actividad de CYP3A4 (p. ej., Claritromicina, jugo de toronja, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telitromicina y Voriconazol) ya que no se ha estudiado su influencia en la exposición en estado estable de Regorafenib y sus metabolitos (M-2 y M-5).

La administración de Rifampicina (600 mg durante 9 días), un inductor potente del CYP3A4, con una dosis única de Regorafenib (160 mg el día 7) resultó en una disminución de la exposición media del Regorafenib (ABC) de aproximadamente un 50%, un aumento de 3 a 4 veces la exposición media del metabolito activo M-5, y ningún cambio en la exposición del metabolito activo M-2. Otros inductores potentes de la actividad del CYP3A4 (p. ej., Fenitoína, Carbamazepina, Fenobarbital) también pueden aumentar el metabolismo de Regorafenib. Dado que una reducción de las concentraciones plasmáticas de Regorafenib puede provocar una disminución de la eficacia, deben evitarse los inductores potentes del CYP3A4 o debe considerarse la posibilidad de elegir un medicamento concomitante alternativo sin potencial para inducir el CYP3A4 o con un potencial mínimo de hacerlo.Sustratos de la UGT1A1 y la UGT1A9: Los datos in vitro indican que Regorafenib así como su metabolito activo M-2 inhibe la glucuronidación mediada por uridin difosfato glucuronosiltransferasas UGT1A1 y UGT1A9, mientras que el M-5 solo inhibe UGT1A1 en concentraciones que se obtienen in vivo en estado estable. La administración de Regorafenib con una pausa de 5 días antes de la administración de Irinotecán produjo un incremento de aproximadamente el 44% en la exposición media (ABC) de SN-38, un sustrato de la UGT1A1 y un metabolito activo del irinotecán. También se observó un aumento en el ABC de irinotecán de aproximadamente 28%. Esto indica que la administración concomitante de Regorafenib puede aumentar la exposición sistémica a los sustratos de UGT1A1 y UGT1A9.

Proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y sustratos de glucoproteína-P: Los datos in vitro indican que Regorafenib, M-2 y M-5 son inhibidores de la BCRP y que el Regorafenib y M-2 son inhibidores de la glucoproteína-P en concentraciones que se alcanzan in vivo en estado constante. La administración concomitante de Regorafenib puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los sustratos de BCRP concomitantes, como metotrexato, o sustratos de la glucoproteína-P, como la Digoxina.

Sustratos selectivos de las isoformas del CYP: Los datos in vitro indican que el Regorafenib es un inhibidor competitivo de los citocromos CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 en concentraciones que se alcanzan in vivo en estado estable (concentración plasmática pico de 8.1 micromolar). La potencia inhibitoria in vitro hacia el CYP3A4 y CYP2C19 fue menos pronunciada. Se llevó a cabo un estudio clínico de sustrato por sonda para evaluar el efecto de 14 días de dosis con 160 mg de Regorafenib en la farmacocinética de los sustratos por sonda de CYP2C8 (Rosiglitazona), CYP2C9 (S-warfarina), CYP 2C19 (Omeprazol) y CYP3A4 (Midazolam). Los datos farmacocinéticos indican que el Regorafenib puede administrarse concomitantemente con sustratos de CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 y CYP2C19 sin una interacción medicamentosa clínicamente significativa (consulte también la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

RECOMENDACIONES:

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efectos hepáticos:
Con frecuencia, se han observado alteraciones en las pruebas de la función hepática (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST] y bilirrubina) en pacientes tratados con STIVARGA. Se han informado alteraciones en la prueba de la función hepática (Grado 3 a 4) y disfunción hepática con manifestaciones clínicas (incluidos desenlaces mortales) en una pequeña proporción de pacientes (consulte la sección “Eventos adversos”).

Se recomienda realizar pruebas de la función hepática (ALT, AST y bilirrubina) antes del inicio del tratamiento con STIVARGA y monitorear atentamente (al menos cada dos semanas) durante los primeros 2 meses de tratamiento. En adelante, el monitoreo periódico debe continuar al menos una vez por mes y según resulte indicado desde el punto de vista clínico. El Regorafenib es un inhibidor de uridin difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 (consulte la sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). Puede aparecer hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) leve en pacientes con síndrome de Gilbert. Para los pacientes en los que se observó un empeoramiento en la prueba de la función hepática considerado relacionado con el tratamiento con STIVARGA (es decir, donde no es evidente ninguna causa alternativa, como una colestasis post-hepática o la progresión de la enfermedad), debe seguirse la modificación de la dosis y el asesoramiento sobre monitoreo en la Tabla 2 (consulte la sección “Dosis y método de administración”, subsección “Modificación de la dosis”). Se recomienda el monitoreo atento de la seguridad general en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (consulte también las secciones “Dosis y método de administración”, subsección “Pacientes con insuficiencia hepática”). No se recomienda el uso de STIVARGA en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) ya que no se ha estudiado STIVARGA en esta población y la exposición podría aumentar en estos pacientes.

Hemorragia: STIVARGA se ha sido asociado con un aumento de la incidencia de eventos hemorrágicos, algunos de los cuales fueron mortales (consulte la sección “Eventos adversos”). Los hemogramas y los parámetros de coagulación deben ser monitoreados en pacientes con afecciones que los predisponen al sangrado y en los que son tratados con anticoagulantes (p. ej., Warfarina) u otros medicamentos concomitantes que aumentan el riesgo de sangrado. En caso de sangrado grave que necesite intervención médica urgente, debe considerarse la suspensión permanente de STIVARGA.

Isquemia e infarto cardíacos: STIVARGA se ha asociado con un aumento de la incidencia de isquemia e infarto de miocardio (consulte la sección “Eventos adversos”). Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca isquémica deben ser monitoreados para detectar signos y síntomas clínicos de isquemia de miocardio. En pacientes que presentan isquemia y/o infartos cardíacos, se recomienda la interrupción de STIVARGA hasta su resolución. La decisión de reiniciar la terapia con STIVARGA debe tomarse en función de una cuidadosa consideración de los beneficios y riesgos potenciales del paciente individual. STIVARGA debe ser suspendido permanentemente si no hay resolución.

No se observó ninguna diferencia entre STIVARGA y el placebo en la incidencia de arritmias cardíacas o insuficiencia cardíaca clínicamente relevantes.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible: Se ha informado síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS) asociado con el tratamiento con STIVARGA (consulte la sección “Eventos adversos”). Los signos y los síntomas del RPLS incluyen convulsiones, cefalea, alteración del estado mental, trastorno visual o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada. Un diagnóstico de RPLS requiere confirmación por diagnóstico por imágenes del cerebro. En pacientes que presentan RPLS, se recomienda la suspensión de STIVARGA, junto con el control de la hipertensión y el tratamiento médico de apoyo de otros síntomas. No se conoce la seguridad de recomenzar la terapia con STIVARGA en pacientes que anteriormente experimentaron RPLS.

Perforación y fístula gastrointestinales: Se han informado perforación gastrointestinal (incluidos desenlaces fatales) y fístulas en pacientes tratados con STIVARGA (consulte la sección “Eventos adversos”). Se sabe que estos eventos también son complicaciones comunes relacionadas con la enfermedad en los pacientes con neoplasias intraabdominales. Se recomienda la interrupción de STIVARGA en pacientes que presentan perforación gastrointestinal o fístula. Se desconoce si es seguro reiniciar la terapia con STIVARGA después de una perforación gastrointestinal o fístula.

Hipertensión arterial: STIVARGA ha sido asociado con un aumento en la incidencia de la hipertensión arterial (consulte la sección “Eventos adversos”). Se debe controlar la presión arterial antes del comienzo del tratamiento con STIVARGA. Se recomienda monitorear la presión arterial y tratar la hipertensión conforme a la práctica médica estándar. En casos de hipertensión grave o persistente a pesar del tratamiento médico adecuado, STIVARGA debe interrumpirse temporalmente y/o se debe reducir la dosis a criterio del médico tratante (consulte la sección “Dosis y método de administración”, subsección “Modificación de la dosis”). En caso de crisis hipertensiva, debe suspenderse la administración de STIVARGA.

Complicaciones de la cicatrización de heridas: No se han realizado estudios formales sobre el efecto de STIVARGA en la cicatrización de heridas. Sin embargo, debido a que los medicamentos con propiedades antiangiogénicas pueden suprimir la cicatrización de heridas o interferir en ellas, se recomienda la interrupción temporal de STIVARGA por razones de precaución en pacientes que se realizarán procedimientos quirúrgicos mayores. La experiencia clínica es limitada en cuanto al momento de reiniciar la terapia después de una intervención quirúrgica mayor. Por lo tanto, la decisión de reanudar la terapia con STIVARGA después de una intervención quirúrgica mayor debe fundarse en el criterio clínico respecto de la cicatrización adecuada de la herida.Toxicidad dermatológica: La reacción cutánea de manos y pies (HFSR/síndrome de eritrodisestesia palmoplantar) y la erupción representan las reacciones adversas dermatológicas a medicamentos observadas con mayor frecuencia con STIVARGA (consulte la sección “Eventos adversos”). Las medidas para la prevención de la HFSR incluyen control de los callos y uso de almohadillas para los zapatos, y guantes para evitar ejercer presión en las palmas de las manos y las plantas de los pies. El tratamiento de la HFSR puede incluir el uso de cremas queratolíticas (p. ej., cremas a base de urea, ácido salicílico o ácido alfa hidroxil aplicadas con moderación solo en las áreas afectadas) y cremas humectantes (aplicadas en forma abundante) para el alivio sintomático. Se deben considerar la reducción de la dosis y/o la interrupción temporal de STIVARGA o, en casos graves o persistentes, la suspensión permanente de STIVARGA (consulte la sección “Dosis y método de administración”, subsección “Modificación de la dosis”).

Alteraciones bioquímicas y metabólicas en los análisis de laboratorio: STIVARGA ha sido asociado con un aumento de la incidencia de alteraciones electrolíticas (incluidas hipofosfatemia, hipocalcemia, hiponatremia e hipocalemia) y alteraciones metabólicas (incluidos aumentos en la hormona estimulante de la tiroides, la lipasa y la amilasa). Las alteraciones, por lo general, son de gravedad leve a moderada, no están asociadas con manifestaciones clínicas y no requieren interrupciones o reducciones de la dosis. Se recomienda monitorear los parámetros bioquímicos y metabólicos durante el tratamiento con STIVARGA e implementar una terapia de reemplazo adecuada de acuerdo con la práctica clínica estándar, si fuera necesario. Se deben considerar la interrupción o la reducción de la dosis o la suspensión permanente de STIVARGA en caso de alteraciones significativas persistentes o recurrentes (consulte la sección “Dosis y método de administración”, subsección “Modificación de la dosis”).

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo:
No existen datos sobre el uso de Regorafenib en mujeres embarazadas. En función de su mecanismo de acción, se sospecha que el Regorafenib causa lesiones fetales cuando se administra durante el embarazo. Los estudios en animales han demostrado que hay toxicidad reproductiva (consulte la sección “Datos preclínicos sobre seguridad”).

No debe utilizarse STIVARGA durante el embarazo, a menos que sea sumamente necesario y después de una consideración minuciosa de los beneficios para la madre y el riesgo para el feto.

Lactancia: Se desconoce si el Regorafenib o sus metabolitos se excretan en la leche humana. En ratas, Regorafenib o los metabolitos se excretan en la leche. No puede descartarse el riesgo para el niño en período de lactancia. El Regorafenib podría dañar el crecimiento y el desarrollo del lactante. Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con STIVARGA.

Fertilidad: No existen datos sobre el efecto de STIVARGA en la fertilidad humana. Los resultados de los estudios en animales indican que el Regorafenib puede alterar la fertilidad masculina y femenina.

Mujeres con capacidad de concebir/anticoncepción: Se debe informar a las mujeres con capacidad de concebir que Regorafenib puede causar daño al feto.

Las mujeres con capacidad de concebir y los hombres deben asegurarse de usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta 8 semanas después de finalizado el tratamiento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis y método de administración

Método de administración:
Para uso oral.

Posología: La dosis recomendada es de 160 mg de Regorafenib (4 comprimidos de STIVARGA cada uno con 40 mg de Regorafenib), administrado por vía oral una vez por día durante 3 semanas de terapia seguidas de 1 semana sin terapia para completar un ciclo de 4 semanas.

STIVARGA debe tomarse a la misma hora todos los días. Los comprimidos deben tragarse enteros con agua después de una comida ligera. Si se omite una dosis de STIVARGA, debe tomarse el mismo día tan pronto como el paciente lo recuerde. El paciente no debe tomar dos dosis el mismo día para compensar una dosis omitida. El tratamiento debe continuar mientras se observe un beneficio o hasta que ocurra una toxicidad inaceptable (consulte la sección “Advertencias especiales y precauciones de uso”).

Modificación de la dosis: Es posible que se requieran interrupciones y/o reducciones de la dosis en función de la seguridad y la tolerabilidad individuales. Las modificaciones de la dosis se aplicarán en pasos de 40 mg (un comprimido). La dosis diaria más baja recomendada es de 80 mg. La dosis diaria máxima es de 160 mg. Para modificaciones de la dosis y medidas recomendadas en caso de una reacción cutánea de manos y pies (HFSR)/síndrome de eritrodisestesia palmoplantar) consulte la Tabla 1.

Tabla 1: Modificaciones de la dosis y medidas recomendadas para la HSFR

Grado de toxicidad cutánea

Aparición

Modificación de la dosis y medidas recomendadas.

Grado 1

Cualquiera

Mantener el nivel de la dosis e, inmediatamente, implementar medidas de apoyo para un alivio sintomático.

Grado 2

1.º aparición

Disminuir la dosis en 40 mg (un comprimido) e, inmediatamente, implementar medidas de apoyo.

Si no aparece ninguna mejora a pesar de la reducción de la dosis, interrumpir la terapia durante al menos 7 días, hasta que la toxicidad se resuelva a un Grado de 0 a 1.

Se permite volver a aumentar la dosis en forma escalonada a criterio del médico tratante.

Ninguna mejoría en el término de 7 días o 2ª aparición.

Interrumpir la terapia hasta que la toxicidad se resuelva a un Grado de 0 a 1.

Al reanudar el tratamiento, disminuir la dosis en 40 mg (un comprimido).

Se permite volver a aumentar la dosis en forma escalonada a criterio del médico tratante.

3ª aparición.

Interrumpir la terapia hasta que la toxicidad se resuelva a un Grado de 0 a 1.

Al reanudar el tratamiento, disminuir la dosis en 40 mg (un comprimido).

Se permite volver a aumentar la dosis en forma escalonada a discreción del médico tratante.

4ª aparición.

Suspender el tratamiento.

Grado 3

1ª aparición.

Implementar medidas de apoyo inmediatamente. Interrumpir la terapia durante al menos 7 días, hasta que la toxicidad se resuelva a un Grado de 0 a 1.

Al reanudar el tratamiento, disminuir la dosis en 40 mg (un comprimido).

Se permite volver a aumentar la dosis en forma escalonada a discreción del médico tratante.

2ª aparición.

Implementar medidas de apoyo inmediatamente. Interrumpir la

terapia durante al menos 7 días, hasta que la toxicidad se

resuelva a un Grado de 0 a 1.

Al reanudar el tratamiento, disminuir la dosis en 40 mg (un

comprimido).

3ª aparición.

Suspender el tratamiento.

Para modificaciones de la dosis y medidas recomendadas en caso de empeoramiento en la prueba de la función hepática considerado relacionado con el tratamiento con STIVARGA consulte la Tabla 2 (consulte también la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

Tabla 2: Modificaciones de la dosis y medidas recomendadas en caso de alteraciones en la prueba de la función hepática relacionadas con el medicamento

Elevaciones

observadas

de ALT y/o AST

Aparición

Modificación de la dosis y medidas recomendadas

≤ 5 veces el límite

superior normal (ULN)

(máximo Grado 2).

Cualquier aparición.

Continuar con el tratamiento con Stivarga.

Monitorear la función hepática semanalmente hasta que las transaminasas regresen a < 3 veces el ULN (Grado 1) o al valor inicial.

> 5 veces el ULN hasta

≤ 20 veces el ULN

(Grado 3).

1ª aparición.

Interrumpir el tratamiento con Stivarga.

Monitorear las transaminasas semanalmente hasta que regresen a < 3 veces el ULN o al valor inicial.

Reiniciar: Si el beneficio potencial supera el riesgo de hepatotoxicidad, reiniciar el tratamiento con Stivarga, reducir la dosis en 40 mg (un comprimido) y monitorear la función hepática semanalmente durante al menos 4 semanas.

Repetición de la aparición.

Suspender el tratamiento con Stivarga de manera permanente.

> 20 veces el ULN (Grado 4).

Cualquier aparición.

Suspender el tratamiento con Stivarga de manera permanente.

> 3 veces el ULN

(Grado 2 o mayor) con

bilirrubina

concomitante > 2 veces

el ULN.

Cualquier aparición.

Suspender el tratamiento con Stivarga de manera permanente.

Monitorear la función hepática semanalmente hasta que se resuelva o regrese al valor inicial.

Excepción: los pacientes con síndrome de Gilbert que presentan transaminasas elevadas deben ser tratados según las recomendaciones descritas anteriormente para la elevación de ALT y/o AST respectiva observada.

Información adicional sobre poblaciones especiales Pacientes con insuficiencia hepática: El Regorafenib se elimina principalmente por vía hepática. No se observaron diferencias clínicamente importantes entre los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B) en comparación con los pacientes con función hepática normal. No se requiere ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Se recomienda el monitoreo atento de la seguridad general en estos pacientes (consulte también las secciones “Advertencias y precauciones especiales de empleo” No se recomienda el uso de STIVARGA en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), ya que no se ha estudiado a STIVARGA en esta población.Pacientes con insuficiencia renal: En los estudios clínicos, no se observaron diferencias relevantes en la exposición, la seguridad o la eficacia entre pacientes con insuficiencia renal leve y pacientes con función renal normal. Los datos farmacocinéticos limitados no indican diferencia en la exposición en pacientes con insuficiencia renal moderada No se dispone de datos clínicos para pacientes con insuficiencia renal grave.

Diferencias étnicas: Se observó mayor incidencia de reacción cutánea de manos y pies (HFSR), anomalías graves en la prueba de la función hepática y disfunción hepática en pacientes asiáticos (particularmente en japoneses) tratados con STIVARGA en comparación con pacientes caucásicos. Los pacientes asiáticos tratados con STIVARGA en estudios clínicos provenían principalmente de Asia Oriental (~90 %).

Instrucciones de uso/manejo: debe desecharse cualquier medicamento no utilizado o material de desecho, de conformidad con los requisitos locales.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis: La dosis más alta de STIVARGA estudiada clínicamente es de 220 mg por día. Las reacciones adversas al medicamento observadas con mayor frecuencia a esta dosis fueron eventos dermatológicos, disfonía, diarrea, inflamación de la mucosa, boca seca, disminución del apetito, hipertensión y fatiga. No existe un antídoto específico para la sobredosis de STIVARGA. En caso de que se sospeche una sobredosis, debe interrumpirse inmediatamente la administración de STIVARGA, un profesional médico debe implementar el mejor cuidado de apoyo, y el paciente debe quedar en observación hasta su estabilización clínica.

Poblaciones especiales: En caso de que la información obligatoria resumida en esta sección ya esté incluida en las secciones 4.2 a 4.9, no es necesaria duplicarla.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Precauciones especiales de conservación: Almacene en el empaque original, a fin de protegerlo contra la humedad. Mantenga el desecante en el frasco.

Vida útil: Mantenga el frasco cerrado herméticamente después de abrirlo por primera vez. Se ha demostrado que, una vez abierto el frasco, el medicamento se mantiene estable durante 7 semanas. Después de ese momento, el medicamento debe descartarse.

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