COMPOSICIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Simvastatina 20 mg, 40mg

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones: SIMVASTATINA LA SANTÉ está indicada como coadyuvante en el manejo de las dislipidemias, y en la prevención de enfermedad cardiovascular.

• Prevención de la enfermedad coronaria.

• Hipercolesterolemia.

• Hiperlipidemia.

• Profilaxis del infarto de miocardio.

• Profilaxis del accidente cerebro vascular.

La terapia con agentes reductores de lípidos debe ser considerada en aquellos individuos con riesgo incrementado de eventos clínicos relacionados con ateroesclerosis u otros factores de riesgo. Los agentes hipolipemiantes deben ser usados conjuntamente con una dieta con restricción de grasa saturada y colesterol cuando la respuesta a la dieta y otras medidas no-farmacológicas ha sido inadecuada.

1. Enfermedad cardíaca coronaria: En pacientes con enfermedad cardíaca coronaria e hipercolesterolemia, simvastatina está indicada para:

- Reducir el riesgo de mortalidad total al reducir la muerte por coronariopatía.

- Reducir el riesgo de infarto del miocardio no-fatal.

- Reducir el riesgo en la realización de procedimientos de revascularización miocárdica.

- Reducir el riesgo de infarto o ataque isquémico transitorio.

2. Hiperlipidemia

- Simvastatina está indicada para reducir el colesterol total, el colesterol-LDL, la ApoB, y los TG y para incrementar el colesterol-HDL en pacientes con hipercolesterolemia (heterocigoto familiar y no familiar) y dislipidemia mixta (Fredrickson Tipos IIa y IIb).

- Simvastatina está indicada para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia (hiperlipidemia deFredrickson Tipo III).

- Simvastatina también está indicada para reducir el colesterol total y el colesterol-LDL con hipercolesterolemia familiar homocigótica como una terapia adjunta a otros tratamientos reductores de lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL) o si dichos tratamientos no están disponibles.

3. Pacientes adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigoto: Simvastatina está indicada como una terapia adjunta a la dieta para reducir el colesterol total, y el colesterol LDL y los niveles de Apo B en niños adolescentes y niñas en quienes ha trascurrido un año luego de la menarquia, que tienen mínimo entre 10 y 12 años, presentan hipercolesterolemia familiar, y si luego de una terapia nutricional se encuentra los siguientes hallazgos:

• Colesterol LDL permanece mayor o igual a 190 mg/dL, o

• Colesterol LDL permanece mayor o igual a 160 mg/dL y

- Existe una historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura (ECP), o

- Si están presentes en el adolescente dos o más factores

de riesgo diferentes al LDL.

La meta mínima de tratamiento en pacientes adolescentes

y pediátricos es la de alcanzar una media de C-LDL < 130 mg/dL. La edad óptima en la cual se inicia la terapia reductora del colesterol para disminuir el riesgo de ECC sintomática en el adulto no ha sido determinada. Situaciones especiales: Categoría X para su uso en el embarazo. La ateroesclerosis es un proceso crónico y la descontinuación de los fármacos reductores de lípidos durante el embarazo va a tener un pequeño efecto en el resultado de la terapia a largo plazo para hipercolesterolemia primaria. Además, el colesterol y otros productos de la vía de biosíntesis del colesterol son componentes esenciales del desarrollo fetal, incluyendo la síntesis de esteroides y membranas celulares. Debido a la habilidad de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa de disminuir la síntesis de colesterol y posiblemente otros productos de la vía de biosíntesis del colesterol, simvastatina está contraindicada durante el embarazo y la lactancia. La simvastatina debe ser administrada en mujeres de edad fértil únicamente cuando estas pacientes no estén planeando concebir. No se ha establecido su seguridad y efectividad en niños, por lo tanto no está recomendado usarlo en este grupo de pacientes. En estudios clínicos controlados, la administración de este fármaco no se asoció a un aumento en la frecuencia de efectos adversos clínicos o de laboratorio en personas de edad avanzada.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Farmacocinética: Simvastatina es un agente reductor de lípidos sanguíneos, es un derivado sintético de un producto de fermentación del Aspergillus terreus. Luego de la ingestión oral, simvastatina, que es una lactona inactiva, se hidroliza a la forma de β-hidroxiácido. Luego de una dosis oral de simvastatina, el 13% de la dosis se excreta por la orina y un 60% a través de las heces, lo que representa los equivalentes del fármaco absorbido excretados en la bilis, así como el fármaco que no fue absorbido. Las concentraciones plasmáticas máximas, tanto de los inhibidores activos como de los totales, se obtienen a las 4 horas de administradas la dosis, y disminuyen rápidamente a un 10% del pico a las 12 horas luego de la dosis. La absorción de simvastatina es de aproximadamente el 85% de la dosis oral.

Simvastatina se metaboliza extensamente a nivel hepático a través del primer paso, y a este nivel ejerce su acción primaria, con una excreción subsecuente de sus equivalentes a través de la bilis. Como consecuencia de la extracción hepática de la simvastatina (estimada como mayor al 60% en el hombre), la disponibilidad del fármaco hacia la circulación general es baja. En un estudio realizado en 9 sujetos saludables, se estimó que menos del 5% de la dosis de simvastatina llega a la circulación general como inhibidores activos. Tanto simvastatina como su metabolito β-hidroxiácido están fuertemente unidos (aproximadamente 95%) a las proteínas plasmáticas humanas.

Se desconoce si simvastatina atraviesa la barrera hemato encefálica o la barrera placentaria en humanos. Los metabolitos con mayor actividad, presentes en el plasma humano, son β-hidroxiácido de simvastatina y sus derivados 6´-hidroxi, 6´-hidroximetil y 6´-exometileno. Los picos plasmáticos de los inhibidores activos y totales se alcanzan entre las 1,3 y 2,4 horas después de administrada la dosis.

Farmacodinamia: La simvastatina es un inhibidor de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa). Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, el cual constituye un paso limitante de la tasa de biosíntesis de colesterol.

La participación del colesterol de la lipoproteína de baja densidad en la aterogénesis ha sido bien documentada en estudios de patología clínica, estudios epidemiológicos han establecido que los niveles plasmáticos del colesterol total, colesterol-LDL, y apolipoproteina B (Apo B) promueven la ateroesclerosis humana y constituyen factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad cardiovascular, mientras que los niveles elevados de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y su complejo de transportación, Apo A-I, se encuentran asociados con una disminución del riesgo cardiovascular.Los triglicéridos (TG) y las lipoproteínas ricas en TG y enriquecidas con colesterol, que incluyen las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), las lipoproteínas de densidad intermedia (LDI) y los remanentes pueden promover la ateroesclerosis. Los TG elevados en plasma frecuentemente se hallan asociados en una tríada con C-HDL bajo y partículas pequeñas de LDL, en asociación con factores de riesgo no lipídicos para la enfermedad cardíaca coronaria (CHD).

La simvastatina ha demostrado reducir tanto las concentraciones de C-LDL elevadas como las normales.Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se forman de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y son catabolizadas predominantemente por el receptor de LDL de alta afinidad. El mecanismo de la reducción de LDL puede incluir tanto la reducción de la concentración de colesterol de las VLDL como la inducción del receptor para LDL, lo cual conlleva a una disminución en la producción y/o aumento del catabolismo del CLDL.

La Apo B también cae sustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Como cada partícula de LDL contiene una molécula de Apo B, y debido a que los pacientes con elevaciones en las que predomina las LDL (sin elevaciones concomitantes de VLDL) se encuentran pequeñas cantidades de Apo B, se sugiere en forma importante que la simvastatina no solamente provoca la disminución del colesterol de las LDL, sino que también reduce la concentración de las partículas circulantes de LDL. Además, la simvastatina reduce las VLDL y los TG e incrementa el C-HDL. Se desconocen los efectos de la simvastatina sobre Lp (a), fibrinógeno y ciertos marcadores bioquímicos de riesgo independientes de enfermedad cardíaca coronaria.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de esta preparación.

• Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables en las transaminasas séricas.

• Embarazo y lactancia.

• Enfermedades hepáticas agudas.

REACCIONES ADVERSAS:

Efectos secundarios: Los efectos adversos que se presentan con una incidencia de 0,5% o más son los siguientes:

• Generales: Astenia.

• Gastrointestinales: Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, flatulencia, náusea.

• Sistema Nervioso/Psiquiátrico: Cefalea.

• Respiratorias: Infecciones respiratorias altas.

• Musculoesqueléticos: Mialgia.

• Dérmicos: Eczema, prurito y rash.

Los siguientes efectos secundarias adicionales han sido reportados con fármacos de este tipo. No todos estos efectos necesariamente están asociados con la terapia con simvastatina:

Abdominales / hígado / páncreas: Pancreatitis, hepatitis, ictericia colestásica, hígado graso, elevación de transaminasas, fosfatasa alcalina, gamma glutamil transpeptidasa y bilirrubinas.

Generales: Alopecia, calambres.

Endocrino: Ginecomastia.

Sistema nervioso: Pérdida de la libido, disfunción de ciertos nervios craneales, tremor, mareo, vértigo, pérdida de la memoria, neuropatía periférica, trastornos psiquiátricos, insomnio, depresión.

Órganos de los sentidos: Catarata (hasta la fecha no existe evidencia del incremento de la opacidad del cristalino con el uso de simvastatina), oftalmoplejía.

Urogenital: Disfunción eréctil.

Reacciones de hipersensibilidad: Se ha reportado un síndrome de hipersensibilidad raro, que ha incluido alguna de las siguientes formas: anafilaxia, angioedema, síndrome tipo lupus, polimialgia reumática, vasculitis, trombocitopenia, polimialgia reumática, vasculitis, púrpura trombocitopénica, leucopenia, anemia hemolítica, eosinofilia, artralgia, artritis, fotosensibilidad, fiebre, escalofríos, disnea, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, aumento en la velocidad de eritrosedimentación, artritis, artralgia, urticaria, fotosensibilidad, etc.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones: A NIVEL DE CYP3A4: Simvastatina es metabolizada por el citocromo CYP3A4 pero no tiene un efecto inhibidor sobre esta enzima; por ello no se anticipa que afecte los niveles plasmáticos de otros medicamentos metabolizados por CYP3A4. Sin embargo, simvastatina en sí es un sustrato para CYP3A4. Los inhibidores potentes de CYP3A4 pueden aumentar el riesgo de miopatía porque aumentan los niveles plasmáticos de la reductasa de HMG CoA (que tiene una actividad inhibitoria) durante la terapia con simvastatina. Estos incluyen: itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, nefazadona, ciclosporina, grandes cantidades de jugo de toronja (más de un litro diario). Los inhibidores potentes de CYP3A4 aumentan el riesgo de miopatía al reducir la eliminación de la simvastatina.

Fármacos reductores del colesterol: El riesgo de miopatía también se incrementa por los fármacos reductores del colesterol que no son inhibidores potentes de CYP3A4, pero que pueden producir miopatía cuando se los da solos. Entre ellos tenemos los fibratos como el gemfibrozilo y la nicacina o ácido nicotínico (más de un gramo al día).

Otros:

Amiodarona, verapamilo: El riesgo de miopatía/rabdomiolisis está incrementado por administración concomitante de amiodarona o veparamilo.

Propranolol: En voluntarios masculinos saludables se ha observado una disminución significativa de la concentración máxima, pero no hay cambio del área bajo la curva (ABC) para simvastatina total e inhibidores activos con la administración concomitante de una dosis única de simvastatina y propranolol. No está claro el significado clínico de este hallazgo.

Digoxina: La administración concomitante produce una ligera elevación menor a 0,3 ng/mL en las concentraciones plasmáticas de digoxina. Los pacientes que toman digoxina deben ser monitorizados apropiadamente cuando se inicia tratamiento con simvastatina.

Derivados cumarínicos: En estudios clínicos, uno con voluntarios normales y otro con pacientes hipercolesterolémicos, simvastatina 20-40 mg/día potencializó modestamente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, reportado con INR aumentó desde 1,7 a 1,8 y de 2,6 a 3,4 en los voluntarios y pacientes de los estudios, respectivamente. En pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos, debe determinarse el tiempo de protrombina antes de iniciar la simvastatina y durante el tratamiento debe monitorizarse lo suficientemente frecuente como para asegurarse de que no haya alteraciones significativas en el tiempo de protrombina. Una vez que se ha documentado, el tiempo de protrombina puede ser monitorizado a los intervalos usualmente recomendados para estos pacientes. Si se cambia la dosis de simvastatina o se la descontinúa debe repetirse el mismo procedimiento.

RECOMENDACIONES:

Precauciones:

1. Simvastatina y otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa ocasionalmente causan:

- Miopatía, la cual se manifiesta por dolor muscular o debilidad asociada con elevación importante de la creatina-kinasa (CK) (más de 10 veces mayor al límite superior normal).

- Rabdomiolisis con o sin insuficiencia renal secundaria.

- Mioglobinuria ha sido reportada raramente.

Los pacientes que inician terapia con simvastatina deben reportar la presencia de dolores musculares inexplicables, así como alteraciones de la sensibilidad o debilidad. Un nivel de CK diez veces por encima del límite superior normal en pacientes con síntomas musculares inexplicables indica miopatía y se debe proceder a suspender la administración de simvastatina.

2. Miopatía causada por interacción con fármacos: La incidencia y la severidad de la miopatía se incrementan con la administración concomitante de los inhibidores de la HMG CoA reductasa conjuntamente con medicamentos que puedan causar miopatía cuando se administran solos (ver interacciones con fármacos).

3. Se han observado, en estudios clínicos, aumentos persistentes (de más de 3 veces sobre el límite superior normal) en las transaminasas séricas, que se han presentado en unos pocos pacientes que recibían simvastatina. Cuando la terapia se descontinúa o se interrumpe, los niveles de las transaminasas usualmente caen lentamente con respecto a niveles de pretratamiento. Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de que se inicie la terapia con simvastatina y durante el tratamiento cada 6 meses durante el primer año de tratamiento o hasta un año luego de la última elevación de la dosis. Si el paciente se encuentra recibiendo una dosis de 80 mg debe realizarse exámenes cada 3 meses. El medicamento debe usarse con cuidado en pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol o que tienen antecedentes de enfermedad hepática.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología: Se debe indicar al paciente una dieta estándar para reducir el colesterol antes de recibir simvastatina y debe continuar en esta dieta durante el tratamiento con simvastatina. La dosis debe individualizarse de acuerdo a los niveles de colesterol LDL, la meta recomendada de tratamiento y la respuesta del paciente. El rango de dosis es de 5-80 mg/día. La dosis de inicio recomendada es de 20 mg una vez al día en la noche. Los pacientes que requieren una mayor reducción del colesterol-LDL (más de 45%) pueden comenzar con 40 mg/día. Deben realizarse ajustes de la dosis con intervalos de 4 semanas o más.Hipercolesterolemia familiar homocigota: Basados en los resultados de estudios clínicos, la dosis para estos pacientes es de 40 mg/día en la noche u 80 mg/día divididos en 3 dosis de 20 mg, 20 mg y en la noche 40 mg. Se debe utilizar la simvastatina como una terapia adjunta a otros tratamientos reductores del colesterol (por ejemplo, aféresis de LDL) en estos pacientes, si dichos tratamientos no se encuentran disponibles.

Adolescentes de 10 a 17 años con hipercolesterolemia Familiar heterocigota: La dosis usual recomendada es 10 mg una vez al día administrada durante la noche. La dosis recomendada se encuentra en el rango de 10-40 mg/día; la dosis máxima recomendada es de 40 mg/día. Las dosis deben ser individualizadas de acuerdo con la meta del tratamiento.Se debe realizar los ajustes del tratamiento a intervalos de 4 semanas o más.

En pacientes que toman ciclosporina concomitantemente con simvastatina la terapia debe comenzar con 5 mg/día y no debe exceder los 10 mg/día.

En pacientes que toman amiodarona o veparamilo concomitantemente con simvastatina, la dosis no debe exceder los 20 mg/día.

En pacientes que emplean concomitantemente otras terapias reductoras de lípidos, si el paciente está utilizando simvastatina conjuntamente con gemfibrozil u otras fibratos o dosis reductoras de lípidos de niacina mayores o iguales a 1 g/día, la dosis de simvastatina no debe exceder los 10 mg/día.

Pacientes con insuficiencia renal: Debido a que la simvastatina no es sometida a una excreción renal significativa, la modificación de la dosis no debe ser necesaria en pacientes con insuficiencia renal moderada.Sin embargo, se debe tener precaución cuando se administra la simvastatina en pacientes con insuficiencia renal severa, estos pacientes deben comenzar con 5 mg/día y deben ser cuidadosamente monitorizados.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis, toxicidad y tratamiento: Se ha observado letalidad significativa en ratones luego de una dosis oral única de 9 g/m2. No se observó evidencia de letalidad en ratas o perros tratados con dosis de 30 a 100 g/m2, respectivamente. No se han observado signos de diagnóstico específico en roedores. A estas dosis, las únicas reacciones observadas en perros fueron emesis y heces mucoides. Unos pocos casos de sobredosis con simvastatina han sido reportados, ningún paciente presentó ningún síntoma específico y todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. La dosis máxima tomada fue de 450 mg. Hasta que exista mayor experiencia no se puede recomendar ningún tratamiento específico para la sobredosis de simvastatina.

PRESENTACIÓN:

Tabletas 20 mg x 10 (Reg. San. GE-20-10-07).

Tabletas 40 mg x 10 (Reg. San. GE-9-09-07).

LABORATORIOS LA SANTÉ