INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones

• Control de la glicemia en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 con o sin obesidad.

• Control de la glicemia en niños mayores de 10 años y adolescentes con diabetes tipo 2 con o sin obesidad y cuando la dieta y el ejercicio no sean suficientes para el control de la glicemia. En asociación con insulina para el tratamiento de pacientes diabéticos tipo 2 cuyo control metabólico no se logra con la terapia convencional. También se puede utilizar en combinación con otros antidiabéticos orales.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Acción farmacológica: La Metformina potencia el efecto de insulina. Se postula que la Metformina disminuye la producción de glucosa hepática y mejora la sensibilidad a la insulina por incremento de la captación periférica de glucosa en la célula y su utilización. A dosis terapéuticas, Metformina no causa hipoglicemia en individuos diabéticos o no diabéticos.

Adicionalmente, los efectos metabólicos de la Metformina incrementan las reservas de glucógeno hepático en pacientes diabéticos (pero no en pacientes no-diabéticos), reduce la oxidación de ácidos grasos y la formación de acetil coenzima A y podría disminuir la absorción de glucosa intestinal. El ingreso de glucosa y la oxidación de ácidos grasos libres se consideran efectos causados por mecanismos no mediados por la insulina.

Algunos estudios han mostrado efectos de disminución de lípidos en pacientes diabéticos y no diabéticos, mientras que otros no muestran clara evidencia que la Metformina disminuye la concentración de lípidos en pacientes diabéticos. Estos efectos pueden manifestarse como reducción de peso. Absorbida luego de 6 horas, la biodisponibilidad es 50 a 60% bajo condiciones de ayuno. La comida retarda la absorción (disminuye la concentración pico en 40%) y disminuye la extensión de la absorción (disminuye el área bajo la curva concentración vs. tiempo en 25%). Metformina no es metabolizada. Eliminación: Renal; hasta un 90% de una dosis, es eliminado sin cambios. El aclaramiento renal es 450 a 513 ml por minuto. Fecal; hasta un 30% de una dosis. En diálisis-hemodiálisis con depuración de 170 ml/ min previene la acumulación de Metformina.

CONTRAINDICACIONES:

- Hipersensibilidad conocida a la Metformina o a los excipientes.

- Alcoholismo crónico o agudo, insuficiencia hepática.

- Situaciones agudas con potencial para alterar la función renal tales como: deshidratación, infección grave, shock.

- Enfermedad que puede provocar hipoxia tisular (especialmente enfermedad aguda o empeoramiento de una enfermedad crónica) como: insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock.

- Insuficiencia cardiovascular.

- Anorexia náusea y diarrea.

- Embarazo.

- Cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (como acidosis láctica, cetoacidosis diabética), precoma diabético.

- Insuficiencia renal severa (TFG <30 mL/min).

Excepto bajo circunstancias especiales, QUEXEL® no se debería utilizar en casos de:

• Acidosis de cualquier etiología, insuficiencia renal y/o hepática, discrasia sanguínea (leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, pancitopenia, anemia hemolítica) e ictericia (previa o actual).

• Cualquier condición que necesite un control estricto de glucosa sanguínea como: quemadura severa, deshidratación, coma diabético, cetoacidosis diabética, coma hiperosmolar no cetósico, infección severa, cirugía mayor, trauma severo.

• Condiciones asociadas con hipoxemia como: insuficiencia cardiorrespiratoria, colapso cardiovascular, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto agudo de miocardio. Enfermedad hepática: severa, aguda o crónica. Acidosis láctica activa o antecedentes, alteración de la función renal o enfermedad renal.

• Exámenes médicos o diagnósticos que requieran el uso de medio de contraste iodado intravascular como: angiografía, colangiografía intravenosa, tomografía computarizada, pielografía, urografía.

• Hipersensibilidad a Metformina.

La relación riesgo-beneficio deberá ser considerada cuando se presente: Diarrea, gastroparesia, obstrucción intestinal, vómitos, otras condiciones que causan retardo en la absorción de alimentos.

Condiciones que causan hiperglicemia, como: Cambios hormonales femeninos, fiebre alta, hipercortisolismo no tratado óptimamente , estrés psicológico, hipertiroidismo no controlado óptimamente.

Condiciones que causan hipoglicemia, como: Insuficiencia adrenal no controlada óptimamente.

Condición física debilitante, malnutrición, insuficiencia pituitaria no controlada óptimamente, hipotiroidismo no controlado óptimamente.

REACCIONES ADVERSAS:

Advertencias y precauciones: Este producto no es sustituto de la insulina. No está indicado en el tratamiento del coma diabético, ni de la diabetes tipo 1. El uso terapéutico de este producto no excluye el cumplimiento de las indicaciones dietéticas e higiénicas ordenadas por su médico. Si aparecen manifestaciones de intolerancia gástrica (náuseas, vómitos) consulte a su médico. Su uso requiere chequeo periódico del lactato sanguíneo.

La metformina no provoca por sí sola hipoglucemia; no obstante, se recomienda precaución cuando se utiliza en combinación con insulina u otros antidiabéticos orales (ej. sulfonilureas o meglitinidas). Se recomienda el monitoreo regular de la hormona tiroestimulante (TSH) en pacientes con hipotiroidismo (Ver Reacciones Adversas). El tratamiento prolongado con Metformina se ha asociado con disminución del nivel de Vitamina B12 sérica, que puede ocasionar neuropatía periférica. Se recomienda controlar el nivel de Vitamina B12 (Ver Reacciones Adversas). No hay evidencia de teratogenicidad, tumorigenicidad ni mutagenicidad.

Geriatría: Los estudios realizados hasta la fecha no han demostrado problemas específicos en la población geriátrica que puedan limitar el uso de Metformina en ancianos. Sin embargo, debido a una posible intolerancia gastrointestinal se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas y ajustar gradualmente de acuerdo con la depuración renal. No se debe usar la dosis máxima. Los pacientes ancianos son más propensos a presentar deterioro de la función renal o enfermedad vascular periférica relacionada con la edad, lo cual puede requerir el ajuste de la dosis o del intervalo de dosificación, o la suspensión del tratamiento cuando sea apropiado. Usar con precaución en pacientes ancianos con alteración de la función renal o hepática, por presentar mayor riesgo a desarrollar hipoglicemia.

Acidosis láctica: La acidosis láctica, una complicación metabólica muy rara pero grave, ocurre con mayor frecuencia en el agravamiento agudo de la función renal o enfermedad cardiorrespiratoria o sepsis. La acumulación de metformina ocurre cuando empeora agudamente la función renal y aumenta el riesgo de acidosis láctica. En caso de deshidratación (diarrea o vómitos severos, fiebre o disminución de la ingesta de líquidos), se debe suspender temporalmente la metformina y se recomienda el contacto con un profesional de la salud. Los medicamentos que pueden afectar gravemente la función renal (como antihipertensivos, diuréticos y AINE) deben iniciarse con precaución en los pacientes tratados con metformina. Otros factores de riesgo para la acidosis láctica son el consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes controlada inadecuadamente, cetosis, ayuno prolongado y cualquier condición asociada con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que pueden causar acidosis láctica (ver Contraindicaciones e Interacciones).

Los pacientes y / o cuidadores deben ser informados del riesgo de acidosis láctica. En caso de síntomas sospechosos, el paciente debe dejar de tomar metformina y buscar atención médica inmediata. Los hallazgos diagnósticos de laboratorio son disminución del pH de la sangre (<7,35), aumento de los niveles plasmáticos de lactato (> 5 mmol / l) y un aumento de la brecha aniónica y la relación lactato / piruvato.

Función renal: La TFG debe evaluarse antes del inicio del tratamiento y con regularidad después, ver Posología y Administración. La metformina está contraindicada en pacientes con TFG <30 ml / min y debe interrumpirse temporalmente en presencia de afecciones que alteren la función renal, véase Contraindicaciones.

Función cardíaca: Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen más riesgo de sufrir hipoxia e insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable, la metformina puede ser usada con una monitorización regular de la función cardíaca y renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca inestable y aguda, la metformina está contraindicada, veáse contraindicaciones. Administración de agentes de contraste yodados: La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede conducir a nefropatía inducida por contraste, lo que resulta en acumulación de metformina y un mayor riesgo de acidosis láctica.

La metformina debe interrumpirse antes o en el momento del procedimiento de imagen y no debe reiniciarse hasta al menos 48 horas después, siempre que se haya reevaluado la función renal y se haya demostrado que es estable, véase Dosis y administración e Interacciones.

Cirugía: La metformina debe interrumpirse en el momento de la cirugía bajo anestesia general, espinal o epidural. La terapia puede reiniciarse no antes de las 48 horas posteriores a la cirugía o la reanudación de la nutrición oral y siempre que se haya reevaluado la función renal y se haya comprobado que es estable.

Población pediátrica: El diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 debe ser confirmado antes de iniciar el tratamiento con metformina. No se dispone de información a largo plazo sobre los efectos de la metformina en el crecimiento o en la pubertad. Por consiguiente, se recomienda un seguimiento cuidadoso de los efectos de la metformina en estos parámetros en niños tratados con metformina, especialmente en niños en edades comprendidas entre 10 y 12 años.

Niños entre 10 y 12 años de edad: Se recomienda especial precaución al prescribir metformina a niños con edades comprendidas entre 10 y 12 años.

Embarazo y lactancia: La diabetes no controlada durante el embarazo (gestacional o permanente) se asocia a un mayor riesgo de anormalidades congénitas y mortalidad perinatal. La información limitada sobre el uso de metformina en mujeres embarazadas no indica un mayor riesgo de anormalidades congénitas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo postnatal, veáse contraindicaciones. No existen estudios bien controlados en humanos. No se debe administrar la Metformina durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia a menos que a criterio médico el balance riesgo/beneficio sea favorable.

No administrar a las madres durante la lactancia ya que la Metformina pasa hacia la leche materna. De ser imprescindible su uso por no existir otra alternativa terapéutica, suspéndase definitivamente la lactancia materna.

REACCIONES ADVERSAS:

Durante el inicio del tratamiento, las reacciones adversas más frecuentes son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal o pérdida de apetito, que se resuelven espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenirlos, se recomienda tomar metformina en 2 o 3 tomas al día e incrementar la dosis lentamente. Se considera la siguiente clasificación de frecuencia de CIOMS, cuando aplique: Muy común ≥ 10 %; Común ≥ 1 % y < 10 %; Poco común ≥ 0,1% y < 1%; Rara ≥ 0,01% y < 0,1%; Muy rara <0,01%, Desconocida (no se puede estimar con los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Desconocida: Anemia hemolítica.

Exploraciones complementarias.

Desconocida: Disminución del nivel de Tirotropina en pacientes con hipotiroidismo; Hipomagnesemia por diarrea.

Trastornos del sistema nervioso

Común: Alteraciones del gusto.

Desconocida: Encefalopatía.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy raras: Reacciones cutáneas tales como eritema, prurito, urticaria.

Desconocida: Fotosensibilidad.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy raras: Acidosis láctica (veáse Precauciones). El uso de metformina durante períodos largos reduce la absorción y los niveles en suero de la vitamina B12. Se recomienda considerar esta etiología en pacientes que presenten anemia megaloblástica.

Desconocida: En la experiencia post-comercialización se han reportado casos de neuropatía periférica en pacientes con deficiencia de Vitamina B12 (Ver Precauciones). Trastornos hepatobiliares

Muy raras: Se han descrito casos aislados de alteración de las pruebas de la función hepática o hepatitis, que se resuelven al retirar el tratamiento con metformina.

Trastornos gastrointestinales

Muy común: Trastornos gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito. Estos efectos indeseables ocurren con mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento y se resuelven espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenirlos, se recomienda tomar metformina en 2 o 3 dosis diarias durante o después de las comidas. Un aumento lento de la dosis también puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.

Reacciones que necesitan atención médica

Rara: Anemia megaloblástica, hipoglicemia, acidosis láctica.

Reacciones que requieren atención médica solamente si persisten u ocasionan molestias

Anorexia (pérdida del apetito), diarrea, dispepsia (dolor de estómago), flatulencia, cefalea, sabor metálico, náusea, vómitos, pérdida de peso.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La metformina en monoterapia no provoca hipoglucemia y por tanto no produce efectos en la capacidad para conducir o utilizar máquinas. No obstante, se debe advertir al paciente de los riesgos de aparición de hipoglucemia cuando la metformina se utiliza en combinación con otros antidiabéticos (ej. sulfonilureas, insulina o meglitinidas).

Incompatibilidades. Ninguna conocida hasta la fecha.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones: Fenilbutazona, betabloqueantes, cloranfenicol, dicumarol, fenobarbital, furosemida, alcohol, cimetidina, amilorida, nifedipino, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim y vancomicina.

La Metformina disminuye la absorción de la Vitamina B12.

Medicamentos que causan hiperglicemia: anticonceptivos orales que contengan estrógenos, corticosteroides, diuréticos tiazidícos, estrógenos, isoniazida, niacina, fenotiazinas especialmente clorpromazina, fenitoína, agentes simpaticomiméticos, hormonas tiroideas.

Medicamentos que causan hipoglicemia: Clofibrato, inhibidores de la mono-amino-oxidasa (MAO), probenecid, propranolol, rifabutina, rifampicina, salicilatos, sulfonamidas, sulfonilureas.

Uso concomitante no recomendado

Alcohol: La intoxicación alcohólica se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, particularmente en casos de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática.

Agentes de contraste yodados: La metformina debe interrumpirse antes o durante el procedimiento de imágenes y no debe reiniciarse hasta al menos 48 horas después, siempre que se haya reevaluado la función renal y se haya comprobado que es estable, consulte Dosis y Administración y Precauciones.

Combinaciones que requieren precauciones de uso Medicamentos con actividad hiperglucémica intrínseca (ej. glucocorticoides (vías sistémica y local) y simpaticomiméticos): Puede requerirse realizar un control más frecuente de la glucosa en sangre, especialmente al principio del tratamiento. Si es necesario, ajustar la posología de la metformina durante la terapia con el respectivo medicamento y tras su suspensión. Medicamentos que afectan la función renal: Algunos medicamentos pueden afectar negativamente a la función renal, lo que puede aumentar el riesgo de acidosis láctica, p. ej. AINEs, incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II y diuréticos, especialmente diuréticos de Asa. Al iniciar o usar estos productos en combinación con metformina, es necesario un estrecho control de la función renal.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT): La metformina es sustrato de los transportadores OCT1 y OCT2. La co-administración de metformina con:

- Inhibidores de OCT1 (como verapamilo) puede reducir la eficacia de metformina.

- Inductores de OCT1 (como rifampicina) puede incrementar la absorción gastrointestinal y la eficacia de metformina.

- Inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) puede disminuir la eliminación de metformina y esto puede provocar un aumento de la concentración plasmática de metformina.

- Inhibidores de OCT1 y OCT2 (como crizotinib, olaparib) puede alterar la eficacia y la eliminación renal de metformina.

Por lo tanto, se recomienda precaución, especialmente en pacientes con insuficiencia renal, cuando estos medicamentos se administran conjuntamente con metformina, ya que la concentración plasmática de metformina puede aumentar. Si es necesario, puede considerarse un ajuste de dosis de metformina, ya que los inhibidores/inductores de OCT pueden alterar la eficacia de metformina. La Metformina puede disminuir el efecto anticoagulante del Fenprocumon, por lo que se recomienda monitoreo estricto del INR. La Levotiroxina puede reducir el efecto hipoglicémico de la Metformina. Se recomienda control del nivel de glucosa, especialmente al iniciar o descontinuar la terapia con hormona tiroidea. De ser necesario, ajustar la dosis de Metformina.

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA:

Metformina GCDS v.1 - LRC 23/May/2017.

Revisión julio 2017.

SANOFI-AVENTIS

Av. De los Shyris N° 3727 y Naciones Unidas

Edificio Silva Nuñez, Piso 7

PBX: 593 (2) 299 4300, opción 7

Fax: 593 (2) 299 4349

Casilla 17-210-0244

Quito- Ecuador

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis y administración: Agente antihiperglicémico.

Adultos: 1 tableta tres veces al día.

Dosis máxima: 2550 mg diarios, vía oral.

- Como monoterapia: Inicial, 500 mg vía oral dos veces al día, tomado con el desayuno o la cena. La dosis diaria podría ser incrementada por 500 mg a un intervalo semanal si es necesario. Una dosis alternativa es 850 mg al día, tomado con el desayuno. La dosis diaria podría ser incrementada por 850mg a intervalos de 14 días.

- Mantenimiento: 500 a 850 mg vía oral, dos o tres veces al día tomado con las comidas.

- En combinación con una sulfonilurea: la dosis deberá ser ajustada hasta alcanzar el grado deseado de control glicémico.

- En combinación con insulina: Inicialmente 500 mg o 850 mg, al día vía oral. La dosis podría ser incrementada por 500 mg a intervalos semanales según lo necesitado.

Nota: La dosis actual de insulina deberá ser continuada al inicio de la terapia con Metformina. Sin embargo, la dosis de insulina deberá ser disminuida en 10 a 25% cuando las concentración de glucosa plasmática en ayunas sea menor a 120 mg/ dL (6,7 mmol/ L). Límite de dosis en adultos: 2550 mg al día.

Pediatría

- Niños mayores de 10 años y adolescentes: 500 a 1000 mg dos veces al día, por vía oral. Se recomienda iniciar con 500 mg dos veces al día, administrado con las comidas. El aumento de dosis, 500 mg cada semana, se debe hacer hasta un máximo de 2000 mg al día, dado en dosis divididas.

- Niños hasta 10 años de edad: La seguridad y eficacia no han sido establecidos.

Geriatría. Para algunos individuos sensibles, podría ser necesaria una dosis inicial disminuida. Dosis máximas no son aconsejadas para uso en los ancianos.

Una TFG debe evaluarse antes del inicio del tratamiento con productos que contengan metformina y al menos una vez al año. En pacientes con un riesgo aumentado de progresión de la insuficiencia renal y en los ancianos, la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia, p. ej. cada 3-6 meses.

Modo de uso: Metformina deberá ser administrada con las comidas para reducir los síntomas gastrointestinales. Ingerir la tableta entera, sin masticar ni chupar.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis: No se ha observado hipoglucemia con dosis de clorhidrato de metformina de hasta 85 g, aunque se ha producido acidosis láctica en tales circunstancias. Una sobredosis alta de metformina o riesgos concomitantes pueden conducir a acidosis láctica. La acidosis láctica es una emergencia médica y debe ser tratada en el hospital. El método más efectivo para eliminar el lactato y la metformina es la hemodiálisis. Se puede presentar pancreatitis por sobredosis de Metformina.

PRESENTACIÓN:

Presentaciones: Caja con 10, 30 o 60 tabletas recubiertas.No todas las presentaciones están disponibles en todos los países.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Almacenamiento: Conserve a temperatura no mayor a 30°C en lugar seco y protegido de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños.