COMPOSICIÓN:

Composición cualitativa y cuantitativa

Cada GRAGEA de color blanco contiene 2.0 mg de Valerato de Estradiol.

Cada GRAGEA de color marrón claro contiene 2.0 mg de Valerato de Estradiol y 0.5 mg de Norgestrel.

Para la lista completa de excipiente(s), ver la sección “Lista de excipientes”.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones: Terapia de reemplazo hormonal (TRH) para el tratamiento de los signos y síntomas de deficiencia estrogénica debida a la menopausia natural o al hipogonadismo, castración o falla ovárica primaria en mujeres con útero intacto.

Prevención de la osteoporosis post-menopáusica. Control de los ciclos menstruales irregulares.

Tratamiento de la amenorrea primaria o secundaria.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Propiedades farmacológica

Propiedades farmacodinámicas

Propiedades farmacocinéticas

Datos preclínicos sobre seguridad

Carcinogenicidad: Los resultados de los estudios de toxicidad con administración repetida, incluyendo los estudios de tumorigenicidad con los dos principios activos, no sugieren un riesgo especial en relación con el uso en humanos. Sin embargo, se debe tener en cuenta que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores dependientes de hormonas.

Embriotoxicidad/teratogenicidad: Los estudios sobre toxicidad reproductiva con Levonorgestrel (LNG) no dieron indicios de un potencial teratogénico ni un riesgo de virilización de fetos femeninos en relación con el efecto androgénico parcial de LNG a niveles de dosis terapéuticas. No obstante, el embarazo es una contraindicación para el empleo de PROGYLUTON.

La administración de Valerato de Estradiol no produce concentraciones plasmáticas de Estradiol no fisiológicas, por tanto, no hay evidencia de un riesgo para el feto debido a este componente del preparado.

Mutagenicidad: Los estudios in vitro e in vivo con 17ß-Estradiol o con LNG (es decir, el enantiómero farmacológicamente activo del Norgestrel) no dieron indicios de un potencial mutagénico.

CONTRAINDICACIONES:

La terapia de reemplazo hormonal (TRH) no se debe iniciar en presencia de cualquiera de las condiciones expuestas a continuación. Si cualquiera de estas condiciones apareciera durante el uso de TRH, se debe suspender inmediatamente el producto.

- Embarazo y lactancia.

- Hemorragia vaginal no diagnosticada.

- Sospecha o certeza de cáncer de mama.

- Sospecha o certeza de trastornos premalignos o de neoplasias malignas, si son influidos por los esteroides sexuales.

- Presencia o antecedente de tumores hepáticos (benignos o malignos).

- Enfermedad hepática severa.

- Tromboembolismo arterial agudo (p. ej., infarto de miocardio, accidente cerebrovascular).

- Trombosis venosa profunda activa, trastornos tromboembólicos o historia documentada de estas condiciones.

- Alto riesgo de trombosis arterial o venosa.

- Hipertrigliceridemia severa.

- Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de PROGYLUTON.

REACCIONES ADVERSAS:

Los efectos secundarios más graves asociados con el uso de terapia de reemplazo hormonal se citan en la sección: “Advertencias y precauciones especiales de empleo”. Otros eventos adversos que se han comunicado en usuarias de terapia de reemplazo hormonal (datos poscomercialización), pero para los que la asociación con PROGYLUTON no ha sido confirmada ni refutada, son:

Se anota el término MedDRA (versión 8.0) más apropiado para describir determinada reacción adversa. No se anotan sinónimos ni condiciones relacionadas, aunque también deberían ser tenidos en cuenta.

En las mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema (ver la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). La TRH solo con estrógenos así como con estrógeno combinado con progestágeno se asoció con un aumento leve en el riesgo de cáncer de ovario en los estudios epidemiológicos. El riesgo puede ser más relevante con el uso a largo plazo (varios años) (consulte la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

Incompatibilidades: No procede.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de otros medicamentos en PROGYLUTON: Las interacciones pueden ocurrir con fármacos que inducen a las enzimas microsomales, lo que puede dar como resultado un aumento en la depuración de las hormonas sexuales y que puede llevar a un cambio en el perfil de sangrado uterino y a una reducción de los efectos terapéuticos.

Sustancias que incrementan la depuración de las hormonas sexuales (eficacia disminuida por la inducción enzimática), por ejemplo: Fenitoína, barbituratos, Primidona, Carbamazepina, Rifampicina y posiblemente también Oxcarbazepina, Topiramato, Felbamato, Griseofulvina y productos que contengan la hierba de San Juan.

La inducción enzimática puede observarse en unos pocos días de tratamiento. La inducción enzimática máxima se observa en unas semanas. Después de la suspensión del tratamiento farmacológico, dicha inducción enzimática puede mantenerse por 4 semanas.

Sustancias con efectos variables en la depuración de hormonas sexuales: Cuando se administra junto con hormonas sexuales, muchos inhibidores proteásicos de VIH/VHC o inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo no-nucleósido pueden aumentar o disminuir la concentración de estrógenos en plasma. Estos cambios pueden tener relevancia clínica en algunos casos. Sustancias que disminuyen la depuración de las hormonas sexuales (inhibidores de enzimas): Los inhibidores de CYP3A4 fuertes o moderados como fungicidas azoles (Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol), Verapamilo, macrólidos (por ejemplo, Claritromicina, Eritromicina), Diltiazem y el jugo de pomelo pueden incrementar la concentración de estrógeno o progestina, o ambos, en sangre. Las sustancias que experimentan una conjugación importante (por ejemplo, Paracetamol) pueden aumentar la biodisponibilidad del Estradiol por inhibición competitiva del sistema de conjugación durante la absorción.

Interacción con el alcohol: La ingestión aguda de alcohol durante el tratamiento con TRH puede provocar elevaciones de los niveles de Estradiol circulantes. Otros tipos de interacción

Pruebas de laboratorio: El uso de esteroides sexuales puede influir los resultados de ciertas pruebas de laboratorio.

RECOMENDACIONES:

Advertencias y precauciones especiales de empleo: Antes de iniciar el tratamiento se deben tener en cuenta todas las condiciones y factores de riesgo que se mencionan a continuación, cuando se determine la relación individual de beneficio/riesgo del tratamiento para la paciente. Durante el empleo de TRH, el tratamiento deberá interrumpirse inmediatamente en caso de que se detecte una contraindicación, así como en las siguientes situaciones:

- Cefaleas migrañosas o frecuentes e inusualmente intensas que se presentan por primera vez, o si existen otros síntomas posiblemente premonitorios de oclusión cerebrovascular.

- La recurrencia de ictericia colestásica o prurito colestásico que se presentaron por primera vez durante un embarazo o durante el uso previo de esteroides sexuales.

- Síntomas o sospecha de un evento trombótico.

En caso de que se presenten por primera vez o se deterioren las siguientes condiciones o factores de riesgo, se debe realizar nuevamente el análisis individual de la relación beneficio/riesgo, teniendo en cuenta la posible necesidad de suspender la terapia.

La posibilidad de un aumento del riesgo sinérgico de trombosis debe considerarse en las mujeres que tienen una combinación de factores de riesgo o presentan una mayor severidad de un factor de riesgo individual. Este aumento del riesgo puede ser mayor que un simple riesgo acumulado de los factores. La TRH no debe prescribirse en caso de una evaluación negativa de la relación riesgo/beneficio.

Tromboembolismo venoso: Tanto los estudios aleatorizados controlados como los epidemiológicos han sugerido un riesgo relativo (RR) incrementado de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Por lo tanto, se debería sopesar cuidadosamente el beneficio/riesgo junto con la paciente cuando se prescribe TRH a mujeres con un factor de riesgo de TEV. Generalmente, los factores de riesgo de TEV reconocidos incluyen historia personal, historia familiar (la ocurrencia de TEV en un pariente directo a una edad relativamente temprana puede indicar predisposición genética) y obesidad severa. El riesgo de TEV también aumenta con la edad. No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas en el TEV. El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente con la inmovilización prolongada, cirugía electiva mayor o postraumática o traumatismo mayor. Dependiendo de la naturaleza del episodio y de la duración de la inmovilización, se debe considerar una interrupción temporal de la TRH.

Tromboembolismo arterial: En dos amplios ensayos clínicos con estrógenos conjugados (EEC) y acetato de medroxiprogesterona (AMP) de manera continua y combinada, se observó un posible aumento del riesgo de enfermedad cardíaca coronaria (ECC) en el primer año de uso y posteriormente ausencia de beneficio. Un amplio ensayo clínico con EEC solos mostró una reducción potencial en las tasas de ECC en mujeres con edades comprendidas entre los 50 y 59 años y ausencia de beneficio global en la totalidad de la población de estudio. Como resultado secundario, en dos grandes ensayos clínicos con EEC solos o combinados con AMP se halló un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular del 30-40%. Es incierto si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH o vías de administración distintas a la oral.

Enfermedad de la vesícula biliar: Se sabe que los estrógenos incrementan la litogenicidad de la bilis. Algunas mujeres están predispuestas a padecer enfermedades de la vesícula biliar durante el tratamiento con estrógenos.

Demencia: Hay evidencia limitada, obtenida a partir de ensayos clínicos con preparados que contienen EEC, que indica que el tratamiento hormonal puede aumentar el riesgo de demencia probable si se inicia en mujeres con edades de 65 años o mayores. El riesgo puede estar disminuido si el tratamiento se inicia en la menopausia precoz, como se ha observado en otros estudios. Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH.

Tumores

Cáncer de mama: Estudios clínicos y observacionales han reportado un riesgo aumentado de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que toman TRH durante varios años. Las estimaciones de los riesgos relativos globales de un diagnóstico de cáncer de mama, expuestas en más de 50 estudios epidemiológicos, oscilan en la mayoría de ellos entre valores de 1 y 2. El riesgo relativo aumenta con la duración del tratamiento y puede ser menor o posiblemente neutro con productos que sólo contienen estrógenos. Dos amplios ensayos clínicos aleatorizados con EEC solos o en combinación continua con AMP mostraron estimaciones del riesgo de 0.77 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.59-1.01) ó de 1.24 (IC del 95%: 1.01-1.54) después de 6 años de empleo de TRH. Se desconoce si el aumento del riesgo también se extiende a otros preparados de TRH.

El exceso de riesgo desaparece al término de unos pocos años después de suspender la TRH.

La TRH aumenta la densidad de las imágenes mamográficas, lo cual puede afectar adversamente la detección radiológica del cáncer de mama en algunos casos. Cáncer de ovario: Un metanálisis de 52 estudios epidemiológicos informó que el riesgo general de recibir un diagnóstico de cáncer de ovario aumenta un poco para los pacientes que recibieron TRH en comparación con mujeres que nunca recibieron TRH (estudios potenciales: RR 1.20, IC del 95%: 1.15-1.26; todos los estudios combinados: RR 1.14, IC del 95% :1.10-1.19). En las mujeres que reciben TRH actualmente, el riesgo del cáncer de ovario aumentó más (RR 1.43, IC del 95%: 1.31-1.56). Estas asociaciones no se mostraron en todos los estudios que incluyeron ensayos controlados aleatorizados, por ejemplo, la Iniciativa para la salud de la mujer (Women’s Health Initiative, WHI). Además, no se mostró de forma consistente un efecto en la duración de la exposición, pero el riesgo puede ser más relevante en el uso a largo plazo (varios años).

Cáncer endometrial: La exposición prolongada a los estrógenos sin oposición aumenta el riesgo de desarrollar hiperplasia o carcinoma endometrial.

Tumor hepático: En casos raros se han observado tumores hepáticos benignos, e incluso más raramente malignos, después del empleo de sustancias hormonales, como las contenidas en los productos de TRH. En casos aislados, estos tumores han ocasionado hemorragia intraabdominal potencialmente mortal.

Otras afecciones: No se ha establecido una asociación general entre la TRH y el desarrollo de hipertensión arterial de relevancia clínica. Se han comunicado pequeños aumentos de la presión arterial en mujeres que toman TRH. Son raros los incrementos con relevancia clínica. No obstante, si en casos individuales se presenta una hipertensión arterial sostenida clínicamente significativa durante el empleo de la TRH, puede considerarse suspender la TRH. Los trastornos no severos de la función hepática, incluyendo hiperbilirrubinemias como el síndrome de Dubin-Johnson o el síndrome de Rotor, deben ser estrechamente vigilados y la función hepática debe controlarse periódicamente. En caso de deterioro de los marcadores de función hepática debe suspenderse la TRH. Las mujeres con niveles de triglicéridos moderadamente elevados requieren una vigilancia especial. La TRH en estas mujeres puede estar asociada a un aumento adicional de los niveles de triglicéridos, lo que comporta riesgo de pancreatitis aguda. Aunque la TRH puede tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y sobre la tolerancia a la glucosa, no es necesario, en general, alterar el régimen terapéutico en diabéticas que empleen TRH. Sin embargo, las mujeres diabéticas deben ser observadas cuidadosamente mientras estén tomando TRH. Algunas pacientes pueden presentar manifestaciones indeseables de estimulación estrogénica por la TRH, como hemorragia uterina anormal. Hemorragia uterina anormal, frecuente o persistente durante el tratamiento, es una indicación para realizar una evaluación endometrial. Si el tratamiento de ciclos menstruales irregulares no es satisfactorio, se deben excluir enfermedades orgánicas mediante medidas diagnósticas adecuadas. Los fibroides uterinos (miomas) pueden aumentar de tamaño bajo la influencia de los estrógenos. Si esto se observara, debe interrumpirse el tratamiento. Si durante el tratamiento se reactiva una endometriosis se recomienda suspender el tratamiento.Se requiere estrecha supervisión médica (incluyendo la determinación periódica de los niveles de prolactina) si la paciente tiene un prolactinoma. En ocasiones puede aparecer cloasma, especialmente en las mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras tomen TRH.

Se ha informado que las siguientes entidades ocurren o empeoran con el uso de TRH. Aunque la evidencia de una asociación con el empleo de TRH no es concluyente, las mujeres con estas entidades y tratadas con TRH deben ser vigiladas estrechamente.

Epilepsia.

Enfermedad benigna de las mamas.

Asma.

Migraña.

Porfiria.

Otosclerosis.

Lupus eritematoso sistémico.

Corea menor.

En las mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema.

Embarazo y lactancia: La TRH no está indicada durante el embarazo o la lactancia. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con PROGYLUTON, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente. Pequeñas cantidades de hormonas sexuales se pueden eliminar en la leche humana.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y forma de administración

Forma de administración: Vía oral.

Pauta posológica

¿Cómo comenzar PROGYLUTON?

Si la paciente aún está menstruando, el tratamiento debe comenzar en el quinto día del ciclo (primer día de la hemorragia menstrual = primer día del ciclo). Las pacientes con amenorrea, con períodos muy infrecuentes o post-menopáusicas pueden iniciar el tratamiento en cualquier momento, siempre que se haya descartado un embarazo (ver la sección “Embarazo y lactancia”). Posología: Se tomará un comprimido de color blanco al día durante los primeros 11 días, seguido de un comprimido de color marrón claro al día durante 10 días.

Después de los 21 días de toma de comprimidos, habrá un intervalo de 7 días libre de toma de comprimidos. Administración: Cada envase cubre 21 días de tratamiento. Transcurrido el intervalo de 7 días libre de comprimidos se deberá empezar un nuevo envase de PROGYLUTON, el mismo día de la semana que el anterior.

Los comprimidos deben tragarse enteros, con un poco de líquido. Es preferible tomar los comprimidos a la misma hora todos los días.

Comprimidos olvidados: Si se olvida la toma de un comprimido, éste debe tomarse lo antes posible. Si pasan más de 24 horas, no es necesario tomar un comprimido adicional. Si se olvidan varios comprimidos, puede producirse un sangrado vaginal por deprivación. La hemorragia se produce normalmente durante el intervalo de 7 días libre de comprimidos, en el plazo de unos días después de tomar el último comprimido.

Información adicional sobre poblaciones especiales (sólo implementar si la información no está ya reflejada en algún lugar de su prospecto local).

Niñas y adolescentes: PROGYLUTON no está indicado para su uso en niñas y adolescentes.

Pacientes geriátricas: No hay datos que sugieran la necesidad de ajustar la dosis en las pacientes de edad avanzada. Para mujeres de 65 años o mayores, ver la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”.

Pacientes con insuficiencia hepática: PROGYLUTON no se ha estudiado específicamente en pacientes con insuficiencia hepática. PROGYLUTON está contraindicado en mujeres con enfermedades hepáticas severas (ver sección “Contraindicaciones”).

Pacientes con insuficiencia renal: PROGYLUTON no se ha estudiado específicamente en pacientes con insuficiencia renal. Los datos disponibles no sugieren la necesidad de ajustar la dosis en esta población de pacientes.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis: Los estudios de toxicidad aguda no indicaron la existencia de un riesgo de efectos adversos agudos en caso de la ingestión inadvertida de un múltiplo de la dosis terapéutica diaria. La sobredosis puede causar náuseas y vómitos, y algunas mujeres pueden tener hemorragia por privación.

PRESENTACIÓN:

Naturaleza y contenido del envase: Conforme a la documentación TRD/CMC.

Instrucciones de uso y manipulación: Ninguna.

Bayer S. A.

Para mayor información, comuníquese con la

Dirección Médica de Bayer S. A.

Luxemburgo N34-359 y Av. Portugal esquina.

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farmacovigilancia.ecuador@bayer.com

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RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Precauciones especiales de conservación: Conforme a la documentación TRD/CMC.

Período de validez: Conforme a la documentación TRD/CMC.