COMPOSICIÓN:

Fórmula
Cada COMPRIMIDO contiene
Pregabalina 75,000 mg
Tramadol clorhidrato 37,500 mg
Excipientes: Lactosa, Almidón de maíz, Povidona, Croscarmelosa sódica, Dióxido de silicio coloidal, Talco, Estearato de magnesio, Alcohol etílico.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones: La combinación de Pregabalina + Tramadol está indicada en el tratamiento del dolor neuropático periférico y central en adultos.

Acción terapéutica: Pregabalina: Otro antiepiléptico. Clasificación ATC: N03AX16. Tramadol: Otro opioide. Clasificación ATC: N02AX02

MECANISMO DE ACCIÓN:

Características farmacológicas/propiedades

Acción farmacológica: La Pregabalina se une a una subunidad auxiliar (proteína α2-ℽ) de los canales de calcio dependientes del voltaje en el Sistema Nervioso Central, logrando efectos antiepilépticos y analgésicos.

Tramadol es un analgésico de acción central. Es un agonista puro, no selectivo sobre los receptores opioides µ, δ,κ con mayor afinidad por los receptores µ. Otros mecanismos que contribuyen a su efecto analgésico son la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina así como la intensificación de la liberación de serotonina.El hecho de que estos analgésicos actúen en distintos lugares o mediante diferentes mecanismos de acción, permite utilizar dosis menores de cada uno de ellos, siendo posible conseguir una analgesia similar a la vez que se pueden disminuir los efectos indeseables (intensidad e incidencia).

Por este motivo, la combinación de estos dos fármacos, eficaces individualmente en el tratamiento del dolor neuropático, resulta en mayores ventajas en cuanto a los perfiles de eficacia y seguridad que la administración de las drogas por separado.

Experiencia clínica: En estudios comparativos realizados con Pregabalina + Tramadol versus la administración conjunta de Pregabalina y Tramadol no se observó interacción farmacocinética de Tramadol sobre Pregabalina ni de Pregabalina sobre Tramadol luego de la administración conjunta de dosis única de ambos ingredientes farmacéuticos activos en voluntarios humanos sanos. También la biodisponibilidad de la formulación de Pregabalina + Tramadol resultó comparable y equivalente a la biodisponibilidad de Pregabalina comprimidos 100 mg y Tramadol cápsulas 50 mg administrados en forma conjunta.

Estudios clínicos sobre pacientes con patología reumática en los que se comparó Pregabalina + Tramadol con la administración aislada de Pregabalina y de Tramadol demostraron que el tratamiento combinado con Pregabalina y Tramadol a dosis fija produjo una reducción del dolor neuropático, medida por la Escala Visual Analógica (EVA), de mayor magnitud que la observada por la administración de Pregabalina o Tramadol aislados, con similar perfil de seguridad. También pudo observarse que las dosis promedio de Pregabalina y Tramadol utilizadas fueron menores cuando se administraron los activos combinados respecto a las utilizadas en los tratamientos con Pregabalina y Tramadol individuales.

Farmacocinética

Pregabalina: La Pregabalina se absorbe rápidamente cuando se administra en ayunas, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas una hora tras la administración tanto de dosis única como de dosis múltiples. La biodisponibilidad oral de Pregabalina se estima que es ≥90% y es independiente de la dosis. Tras la administración repetida, el estado estacionario se alcanza en las 24 a 48 horas posteriores. La administración de Pregabalina junto con alimentos no tiene ningún efecto clínicamente significativo sobre el grado de absorción de Pregabalina. El volumen de distribución aparente de la Pregabalina tras la administración oral es de aproximadamente 0,56 l/kg y no se une a las proteínas plasmáticas. La Pregabalina se elimina del sistema circulatorio principalmente mediante excreción renal como fármaco inalterado. La semivida media de eliminación de Pregabalina es de 6,3 horas. El aclaramiento plasmático y el aclaramiento renal de Pregabalina son directamente proporcionales al aclaramiento de creatinina.Tramadol: Tramadol se absorbe rápida y casi totalmente después de la administración oral. La biodisponibilidad de una dosis oral de 50-100 mg está comprendida entre 70-90%. Tras la administración oral repetida cada 6 horas de 50-100 mg de Tramadol, se alcanza el estado de equilibrio aproximadamente después de 36 horas y la biodisponibilidad aumenta, sobrepasando el 90%. La concentración plasmática máxima de Tramadol después de una dosis oral de 100 mg es alrededor de 300 ng/ml y se alcanza aproximadamente después de dos horas de la administración. La vida media de la fase de distribución presenta un t½α de aproximadamente 0,8 horas. El volumen de distribución es de 3-4 l/kg. Tramadol posee una elevada afinidad tisular. La unión de Tramadol a las proteínas plasmáticas humanas es aproximadamente del 20% y esta unión parece ser independiente de la concentración (hasta 10 µg/ml). Tramadol atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria. Tramadol y su derivado Odesmetilado se detectan en cantidades muy pequeñas en la leche materna (0,1% y 0,02% respectivamente de la dosis administrada). La metabolización de Tramadol tiene lugar principalmente mediante Odesmetilación y N-desmetilación así como por la conjugación de los derivados O-desmetilados con ácido glucurónico. Únicamente Odesmetiltramadol es farmacológicamente activo. Hasta ahora se han identificado 11 metabolitos en la orina. La inhibición de uno o de ambos tipos de isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6, implicados en la biotransformación de Tramadol, puede afectar a la concentración plasmática de Tramadol o de su metabolito activo. Tramadol y sus metabolitos se eliminan casi completamente por vía renal. La eliminación urinaria acumulada es del 90% de la radiactividad total de la dosis administrada. En caso de disfunción renal y hepática la vida media puede estar ligeramente prolongada. Independientemente del modo de administración, la vida media de eliminación t1/2ß es aproximadamente 6 h.

En pacientes mayores de 75 años, este valor puede aumentar aproximadamente 1,4 veces.

CONTRAINDICACIONES:

- Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

- Situaciones de intoxicaciones agudas originadas por alcohol, hipnóticos, analgésicos, opioides u otros psicótropos.

- Pacientes en tratamiento con inhibidores de la MAO o que los hayan tomado durante los últimos 14 días.

- Pacientes con epilepsia que no esté controlada con tratamiento.

REACCIONES ADVERSAS:

Las reacciones adversas serán descriptas para cada droga por separado. Las frecuencias se definen de la siguiente forma: Muy frecuentes: ≥ 1/10; Frecuentes: ≥ 1/100, <1/10; Poco frecuentes: ≥1/1000, <1/100; Raras: ≥1/10 000, <1/1000; Muy raras: <1/10 000; Frecuencia no conocida: no puede estimarse a partir de los datos disponibles. Las reacciones adversas asociadas al uso de Pregabalina comunicadas con más frecuencia fueron mareos y somnolencia.

Las reacciones adversas más frecuentes reportadas con Tramadol son náuseas y mareos, las cuales se presentan en más del 10% de los pacientes.

Puede originarse dependencia al Tramadol. Los síntomas de abstinencia al Tramadol son similares a los que aparecen con la privación de opiáceos: agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hipercinesia, temblor y síntomas gastrointestinales.

En algunos pacientes se han observado síntomas de retirada tras la interrupción del tratamiento con Pregabalina y con Tramadol tanto a corto como a largo plazo. Se han mencionado las siguientes reacciones en el caso de la Pregabalina: insomnio, dolor de cabeza, náuseas, ansiedad, diarrea, síndrome gripal, convulsiones, nerviosismo, depresión, dolor, hiperhidrosis y mareos. Los síntomas observados con Tramadol son: ataques de pánico, ansiedad intensa, alucinaciones, parestesias, acúfenos y síntomas inusuales del sistema nervioso central (es decir, estado de confusión, delirios, despersonalización, desrealización y paranoia).

Se debe informar al paciente sobre esto al inicio del tratamiento.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de Pregabalina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas puede ser reducida o moderada. Pregabalina puede causar mareos y somnolencia por lo que puede afectar la capacidad de conducir o para utilizar máquinas.

Los analgésicos opioides pueden disminuir la capacidad mental y/o física necesaria para realizar tareas potencialmente peligrosas (p.ej. conducir un coche o utilizar máquinas), especialmente al inicio del tratamiento, tras un aumento de la dosis, tras un cambio de formulación y/o al administrarlo conjuntamente con otros medicamentos. Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si sienten somnolencia, mareo o alteraciones visuales mientras toman la combinación de Pregabalina + Tramadol, o hasta que se compruebe que la capacidad para realizar estas actividades no queda afectada. Esto es aún más probable con la administración conjunta de alcohol y otros psicótropos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones: Dado que la Pregabalina se excreta principalmente inalterada en orina, experimenta un metabolismo insignificante en humanos (<2% de la dosis recuperada en orina en forma de metabolitos), no inhibe el metabolismo de fármacos in vitro y no se une a proteínas plasmáticas, no es probable que produzca interacciones farmacocinéticas o sea susceptible a las mismas. Tras la administración concomitante o previa de cimetidina (inhibidor enzimático) no son esperables interacciones clínicamente relevantes con Tramadol (según los resultados de los estudios farmacocinéticos). La administración simultánea o previa de carbamazepina (inductor enzimático) puede disminuir el efecto analgésico o reducir la duración de la acción del Tramadol.

Medicamentos que influyen en el SNC: La Pregabalina puede potenciar los efectos del etanol y del lorazepam. En ensayos clínicos controlados, dosis múltiples orales de Pregabalina administrada junto con oxicodona, lorazepam o etanol no produjeron efectos clínicamente relevantes sobre la respiración. Durante la experiencia post-comercialización se han notificado casos de insuficiencia respiratoria y coma en pacientes en tratamiento con Pregabalina y otros medicamentos depresores del SNC. Pregabalina parece tener un efecto aditivo en la alteración de la función cognitiva y motora causada por oxicodona.Además, la administración concomitante de Tramadol con otros medicamentos depresores del sistema nervioso central, incluyendo alcohol, puede potenciar los efectos sobre el sistema nervioso central.

Tramadol no debe combinarse con inhibidores de la MAO. Se han observado interacciones con peligro para la vida y que afectan al sistema nervioso central, a la función respiratoria y cardiovascular, en pacientes tratados con inhibidores de la MAO en los últimos 14 días previos a la utilización del opioide petidina. No se puede descartar que se produzcan las mismas interacciones con inhibidores de la MAO, durante el tratamiento con Tramadol. Tramadol puede provocar convulsiones e incrementar el potencial de originar convulsiones de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina/norepinefrina, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y otros medicamentos que reducen el umbral convulsivo (tales como bupropión, mirtazapina, tetrahidrocannabinol).

El uso concomitante de Tramadol y medicamentos serotoninérgicos tales como, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN), inhibidores de la MAO, antidepresivos tricíclicos y mirtazapina puede causar toxicidad por serotonina. Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden ser por ejemplo:

- Clonus espontáneo.

- Clonus ocular inducible con agitación y diaforesis.

- Temblor e hiperreflexia.

- Hipertonía y temperatura corporal por encima de 38º C y clonus ocular inducible.

La retirada de los medicamentos serotoninérgicos produce una rápida mejoría. El tratamiento depende de la naturaleza y gravedad de los síntomas.

Debe tenerse precaución durante el tratamiento concomitante con Tramadol y derivados cumarínicos (por ejemplo warfarina) ya que se han notificado casos de aumento del RIN (Razón Internacional Normalizada) con hemorragias mayores y equimosis.

Otros medicamentos conocidos como inhibidores de la CYP34A, tales como ketoconazol, eritromicina, ritonavir, quinidina, paroxetina, fluoxetina, sertralina, amitriptilina e isoniacida podrían inhibir el metabolismo de Tramadol (N-desmetilación) y probablemente también el metabolismo del metabolito activo O-desmetilado. No se ha estudiado la importancia clínica de este tipo de interacción.

En un número limitado de estudios, la administración pre o posoperatoria del antiemético ondansetrón (antagonista 5-HT3) aumentó el requerimiento de Tramadol en pacientes con dolor posoperatorio.

RECOMENDACIONES:

Advertencias: Tramadol puede administrarse, únicamente con especial precaución en pacientes con dependencia a opioides, con traumatismo craneoencefálico, shock, nivel de conciencia disminuido de origen desconocido, trastornos en el centro respiratorio o de la función respiratoria, o con presión intracraneal elevada.

Depresión respiratoria: Debe administrarse con especial precaución en pacientes con depresión respiratoria, si se administran concomitantemente fármacos depresores del Sistema Nervioso Central (SNC), o si la dosis administrada es marcadamente superior a la recomendada, ya que no puede excluirse que se produzca depresión respiratoria.Reacciones de hipersensibilidad: Durante el período post-comercialización se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo casos de angioedema. Si aparecen síntomas de angioedema, como son tumefacción facial, perioral o de las vías respiratorias superiores, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con Pregabalina.

En pacientes especialmente sensibles a opioides, el medicamento sólo debe administrarse con precaución.

Mareos, somnolencia, pérdida de conocimiento, confusión y deterioro mental: El tratamiento con Pregabalina se ha asociado a mareos y somnolencia, lo cual podría incrementar los casos de lesiones accidentales (caídas) en la población anciana. Asimismo se han notificado, durante el período postcomercialización, casos de pérdida de conocimiento, confusión y deterioro mental. Por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes que tengan precaución hasta que se familiaricen con los potenciales efectos del medicamento.

Efectos relacionados con la visión: En ensayos clínicos controlados, una mayor proporción de pacientes tratados con Pregabalina, en comparación con aquellos tratados con placebo, notificó visión borrosa que en la mayoría de los casos se resolvió al discontinuar con el tratamiento. En los ensayos clínicos en los que se llevaron a cabo pruebas oftalmológicas, la incidencia de disminución de la agudeza visual y alteración del campo visual fue mayor en pacientes tratados con Pregabalina que en aquéllos tratados con placebo; la incidencia de cambios fundoscópicos fue mayor en pacientes tratados con placebo.

Durante el período post-comercialización también se han notificado reacciones adversas visuales incluyendo: pérdida de visión, visión borrosa u otros cambios de agudeza visual, muchos de los cuales fueron transitorios. La suspensión del tratamiento con Pregabalina puede resolver o mejorar estos síntomas visuales.

Insuficiencia renal: Se han notificado casos de insuficiencia renal, de los cuales algunos revirtieron con la interrupción del tratamiento con Pregabalina. Síntomas de retirada: En algunos pacientes se han observado síntomas de retirada tras la interrupción del tratamiento con Pregabalina tanto a corto como a largo plazo. Se han mencionado los siguientes acontecimientos: insomnio, dolor de cabeza, náuseas, ansiedad, diarrea, síndrome gripal, nerviosismo, depresión, dolor, convulsiones, hiperhidrosis y mareos. Se debe informar al paciente sobre estos síntomas al inicio del tratamiento.Con respecto a la interrupción del tratamiento de Pregabalina a largo plazo, los datos sugieren que la incidencia y gravedad de los síntomas de retirada pueden estar relacionadas con la dosis.

Riesgo de convulsiones: Durante el tratamiento con Pregabalina, o al poco tiempo de interrumpir el tratamiento con Pregabalina, pueden aparecer convulsiones, incluyendo estatus epiléptico y convulsiones de tipo gran mal. Se han comunicado convulsiones en pacientes tratados con Tramadol en los niveles de dosificación recomendados. Este riesgo puede aumentar si se excede el límite superior de la dosis diaria recomendada (400 mg).Adicionalmente, Tramadol puede incrementar el riesgo de que el paciente presente crisis epilépticas si está recibiendo otra medicación que reduzca el umbral convulsivo. Por este motivo, Pregabalina + Tramadol sólo debe ser usado en pacientes epilépticos o susceptibles a sufrir crisis epilépticas, si los beneficios superan los riesgos.

Insuficiencia cardíaca congestiva: Durante la experiencia post-comercialización se han notificado casos de insuficiencia cardíaca congestiva en algunos pacientes en tratamiento con Pregabalina. Estas reacciones se observan sobre todo en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) con función cardiovascular comprometida. Pregabalina debe utilizarse con precaución en este tipo de pacientes. Estas reacciones pueden revertir tras la suspensión del tratamiento.

Tratamiento del dolor neuropático central debido a lesión de la médula espinal: En el tratamiento del dolor neuropático central debido a lesión de la médula espinal se incrementó la incidencia de reacciones adversas en general, reacciones adversas a nivel del SNC y especialmente somnolencia. Esto puede atribuirse a un efecto aditivo debido a los medicamentos concomitantes (ej. agentes antiespasmódicos) necesarios para esta patología. Este hecho debe tenerse en cuenta cuando se prescriba Pregabalina en estos casos.

Pensamientos y comportamientos suicidas: Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos en distintas indicaciones. Un metanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo, aleatorizados, con fármacos antiepilépticos, ha mostrado también un pequeño aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas.

Se desconoce el mecanismo por el que se produce este riesgo, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un incremento del riesgo con Pregabalina. Por tanto, los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de pensamientos y comportamientos suicidas, y debe considerarse el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten a su médico si aparecen pensamientos y comportamientos suicidas.

Disminución de la funcionalidad del tracto gastrointestinal inferior: Durante el período post-comercialización se han notificado casos relacionados con la disminución de la funcionalidad del tracto gastrointestinal inferior (ej. obstrucción intestinal, íleo paralítico, constipación) al administrarse Pregabalina conjuntamente con medicamentos con potencial para producir estreñimiento, como el Tramadol. Por este motivo, debe considerarse la utilización de medidas para evitar la constipación (especialmente en mujeres y pacientes de edad avanzada).

Dependencia y tolerancia: Tramadol tiene un potencial de dependencia bajo. Un tratamiento a largo plazo puede inducir tolerancia así como dependencia psíquica y física.Potencial de abuso: Se han notificado casos de abuso con Pregabalina y con Tramadol. En los pacientes con tendencia al abuso o a la dependencia de medicamentos, Pregabalina + Tramadol sólo debería ser administrado durante períodos cortos y bajo estricto control médico. Además, los pacientes deben ser monitorizados para detectar síntomas de abuso.

Encefalopatía: Se han notificado casos de encefalopatía, mayoritariamente en pacientes con enfermedades subyacentes que podrían haber provocado la encefalopatía.Precauciones

Pacientes diabéticos: De acuerdo a la práctica clínica actual, ciertos pacientes diabéticos que ganen peso durante el tratamiento con Pregabalina, pueden precisar un ajuste de los medicamentos hipoglucemiantes. Pacientes con porfiria: Tramadol debe ser usado con precaución en pacientes con porfiria aguda debido a que en las pruebas in vitro han mostrado un riesgo de acumulación de porfirina hepática, lo que podría desencadenar una crisis porfírica.

Embarazo: No existen datos suficientes sobre la utilización de Pregabalina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo en seres humanos.

Estudios con Tramadol en animales revelaron a muy altas dosis, efectos en el desarrollo de los órganos, osificación y mortalidad neonatal. No se observaron efectos teratogénicos. Tramadol atraviesa la barrera placentaria.No existen datos suficientes sobre la utilización de Tramadol en mujeres embarazadas. Tramadol, cuando se administra antes o durante el parto, no afecta la contractilidad uterina. En el neonato puede inducir alteraciones de la frecuencia respiratoria que en general no tienen relevancia clínica. El uso crónico durante el embarazo puede dar lugar a síndrome de abstinencia neonatal. Por estos motivos, la combinación de Pregabalina + Tramadol no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario (si el beneficio para la madre es claramente superior al riesgo potencial para el feto).

Lactancia: Se desconoce si Pregabalina se excreta en la leche materna humana; sin embargo, está presente en la leche de las ratas. Durante el período de la lactancia, aproximadamente un 0,1% de la dosis materna de Tramadol se secreta a la leche. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento con Pregabalina + Tramadol.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

La posología y duración del tratamiento dependerán del criterio médico y los objetivos del tratamiento en el manejo del dolor.

La dosis debe ajustarse a la intensidad del dolor y a la sensibilidad individual de cada paciente. Se debe utilizar la dosis efectiva más baja para la analgesia.

El tratamiento con Pregabalina + Tramadol se puede comenzar con 150 mg de Pregabalina y 75 mg de Tramadol (2 comprimidos) por día. En función de la respuesta y tolerabilidad individual de cada paciente, la dosis se puede incrementar en intervalos de 3 a 7 días, y si fuese necesario, hasta una dosis máxima de 600 mg al día de Pregabalina y 300 mg Tramadol (8 comprimidos). Las dosis pueden dividirse en 2 o 3 tomas al día. Los comprimidos se deben tomar con suficiente líquido y con o sin comidas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosificación

Síntomas: Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia cuando se produjo una sobredosis por Pregabalina, incluyeron somnolencia, estado de confusión, agitación e inquietud. En raras ocasiones, se han notificado casos de coma. En el caso de Tramadol, es de esperar síntomas similares al de otros analgésicos de efecto central (opioides). En particular, este cuadro incluye miosis, vómitos, colapso cardiovascular, alteración del nivel de consciencia, coma, convulsiones y depresión respiratoria o incluso parada respiratoria.

Tratamiento: Se deben observar las normas generales para casos de emergencia consistentes en mantener despejadas las vías respiratorias (¡aspiración!), mantener la respiración y circulación según el cuadro sintomatológico. En caso de depresión respiratoria causada por el Tramadol, se debe utilizar como antídoto naloxona. En caso de convulsiones, debería administrarse diazepam IV.

Sólo se recomienda dentro de las 2 horas siguientes a la ingesta de la combinación de Pregabalina + Tramadol, la descontaminación gastrointestinal con carbón activado o lavado gástrico. La descontaminación gastrointestinal más tardía podría ser útil en caso de intoxicación por cantidades excepcionalmente altas.

Mediante hemodiálisis o hemofiltración se eliminan cantidades mínimas de Pregabalina y Tramadol séricos. Por lo tanto, la hemodiálisis o la hemofiltración no pueden ser el único tratamiento de la intoxicación aguda.

ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIÓN, CONCURRIR AL HOSPITAL MÁS CERCANO.

PRESENTACIÓN:

Caja conteniendo 10, 20 y 30 comprimidos.

MEDICAMENTA

Casilla 17-21-027

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Conservación: Almacenar a una temperatura no mayor de 30ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

TODO MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.