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Bandera Ecuador
PRADAXA Cápsulas
Marca

PRADAXA

Sustancias

DABIGATRÁN

Forma Farmacéutica y Formulación

Cápsulas

Presentación

Frasco, Cápsulas, 150 Miligramos

COMPOSICIÓN:

1 CÁPSULA contiene 86,48 mg, 126,83 mg o 172,95 mg de beta-alanino, N-[[2-[[[4(hexiloxi)carbonil]amino]iminometil] fenil]amino]metil]-1-metil-1Hbenzimidazol- 5-il]carbonil]-N-2-piridinil-,etil éster, metano-sulfonato, como la sal del ácido metano sulfónico (correspondiente a la forma base de dabigatrán etexilato 75 mg, 110 mg o 150 mg).

Excipientes: Agua purificada, goma arábiga, ácido tartárico grueso, ácido tartárico pulverizado, ácido tartárico cristalino, etanol (al96%), hipromelosa, dimeticona, talco, alcohol isopropílico, hidroxipropilcelulosa, cápsula de hpmc, tamaño 2 (impreso con tinta negra color con s-1-27797

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones

pTEVp:
Prevención de eventos tromboembólicos venosos en pacientes que han sido sometidos a una cirugía ortopédica mayor.

pACVFA: Prevención del accidente cerebrovascular, y la embolia sistémica y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular.

TVP y/o EP aguda: Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) aguda y prevención de la muerte relacionada.

TVP y/o EP recurrente: Prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) recurrente y la muerte relacionada.


MECANISMO DE ACCIÓN:

Propiedades farmacológicas

Para todas las indicaciones

Grupo farmacoterapéutico:
Inhibidor directo de la trombina para administración por vía oral.

Código ATC: B01AE07 – dabigatrán etexilato.

Modo de acción: El dabigatrán etexilato es un profármaco conformado por una molécula pequeña que no presenta actividad farmacológica. Luego de la administración por vía oral, el dabigatrán etexilato es rápidamente absorbido y convertido en dabigatrán mediante un mecanismo de hidrólisis catalizado por esterasas en el plasma y en el hígado. El dabigatrán es un inhibidor directo potente, competitivo y reversible de la trombina y constituye el principal principio activo en el plasma.

Farmacodinamia: Dado que la trombina (serina proteasa) hace posible la conversión del fibrinógeno en fibrina durante la cascada de coagulación, su inhibición impide la formación de trombos. El dabigatrán también inhibe la trombina libre, la trombina unida a fibrina y la agregación plaquetaria inducida por la trombina. Los estudios en animales in vivo y ex vivo han demostrado la eficacia antitrombótica y la actividad anticoagulante del dabigatrán tras la administración intravenosa y del dabigatrán etexilato luego de la administración por vía oral en diversos modelos animales de trombosis.

Existe una estrecha correlación entre la concentración plasmática del dabigatrán y la magnitud del efecto anticoagulante.

Dabigatrán prolonga el aPTT, el ECT y el TT.

Farmacocinética

Absorción:
Luego de la administración por vía oral de dabigatrán etexilato en voluntarios sanos, el perfil farmacocinético de dabigatrán en el plasma se caracteriza por una rápida elevación de las concentraciones plasmáticas con un máximo de concentración (Cmáx) alcanzado dentro de un lapso de 0,5 a 2,0 horas tras la administración. Los valores de Cmáx y el área bajo la curva (AUC) de la concentración plasmática en función del tiempo fueron proporcionales a la dosis.

La biodisponibilidad absoluta de dabigatrán luego de la administración oral de dabigatrán etexilato como cápsulas de HPMC fue de aproximadamente un 6,5 %.

La ingesta de alimentos no afecta la biodisponibilidad de dabigatrán etexilato, pero se traduce en una prolongación de 2 horas en el tiempo hasta las concentraciones plasmáticas máximas.

La biodisponibilidad oral puede verse incrementada por un factor de aproximadamente 1,4 (+37 %) en comparación con la formulación en cápsulas de referencia cuando los gránulos se toman sin la cubierta de cápsula de HPMC. Por ello, la integridad de las cápsulas de HPMC debe preservarse en todas las instancias del uso clínico a fin de evitar un incremento no intencional de la biodisponibilidad de dabigatrán etexilato. Por lo tanto, se debe indicar a los pacientes que no deben abrir las cápsulas y que no deben tomar los gránulos solos (p. ej., espolvoreados sobre las comidas o mezclados con las bebidas). (ver “Posología y administración”). Un estudio destinado a evaluar la absorción posoperatoria de dabigatrán etexilato, administrado 1-3 horas después de la cirugía, demostró una absorción relativamente lenta en comparación con aquella de los voluntarios sanos, lo cual indica un perfil de concentración plasmática en el tiempo uniforme, sin valores elevados de concentración plasmática máxima. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 6 horas de la administración, o a las 7 a 9 horas luego de una cirugía (Estudio BISTRO Ib). Cabe destacar, sin embargo, que existen otros factores que inciden sobre dicho parámetro, como la anestesia, la paresia gastrointestinal y los efectos quirúrgicos, que harán que una proporción de pacientes experimente un retardo en la absorción que es independiente de la formulación oral del fármaco. Aunque este estudio no predijo si el deterioro en la absorción persistirá con las dosis subsiguientes, se demostró en un estudio posterior que la presencia de una absorción lenta y retardada sólo se observa el día de la cirugía. En los días subsiguientes, la absorción de dabigatrán es rápida, con concentraciones plasmáticas máximas alcanzadas 2 horas después de la administración del fármaco.

Distribución: Se observó un grado bajo de unión de dabigatrán a las proteínas plasmáticas humanas (34-35 %), el cual fue independiente de la concentración. El volumen de distribución de dabigatrán, el cual es de 60-70 L, superó el volumen total de agua del organismo, lo que indica una distribución tisular moderada del dabigatrán.Biotransformación: Luego de la administración por vía oral, el dabigatrán etexilato se convierte en forma rápida y completa en dabigatrán, que es la forma activa en el plasma. La escisión del profármaco dabigatrán etexilato a través de un mecanismo de hidrólisis catalizado por esterasas y la consecuente conversión del profármaco en el principio activo dabigatrán es la reacción metabólica predominante. El dabigatrán experimenta conjugación, con la consecuente formación de acilglucurónidos farmacológicamente activos. Existen cuatro isómeros posicionales, 1-O, 2-O, 3-O y 4-Oacilglucurónido, cada uno de los cuales representa menos del 10 % del dabigatrán total en plasma.

Sólo se detectaron trazas de otros metabolitos mediante métodos analíticos de alta sensibilidad. El dabigatrán se elimina principalmente inalterado en la orina, a una velocidad de aproximadamente 100 ml/min, valor éste que se corresponde con la tasa de filtración glomerular.Eliminación: Después de la Cmáx, las concentraciones plasmáticas de dabigatrán presentaron una disminución biexponencial con una vida media terminal promedio de aproximadamente 11 horas en sujetos sanos de edad avanzada. Después de múltiples dosis, se observó una vida media terminal de alrededor de 12-14 horas. La vida media era independiente de la dosis. Sin embargo, la vida media se prolonga en caso de deterioro de la función renal, tal como se muestra a continuación, en la Tabla 13. El metabolismo y la excreción de dabigatrán se estudiaron luego de la administración de una dosis intravenosa única de dabigatrán radiomarcado en sujetos sanos de sexo masculino. Tras una dosis intravenosa, la radioactividad derivada de dabigatrán se eliminó principalmente en la orina (85 %). La excreción fecal representó el 6 % de la dosis administrada. La recuperación de la radioactividad total se ubicó en el rango del 88 % al 94 % de la dosis administrada a las 168 horas posdosis.

Tabla 13. Vida media de dabigatrán total en los sujetos sanos y en los sujetos con deterioro de la función renal

Tasa de filtración glomerular (ClCr)

Media geométrica (gCV %; rango) de la vida media

[ml/min]

[h]

> 80

13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)

>50 - ≤ 80

15,3 (42,7 %;11,7-34,1)

> 30 - ≤ 50

18,4 (18,5 %;13,3-23,0)

≤ 30

27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)

PK (farmacocinética) en poblaciones específicas Insuficiencia renal: La exposición (AUC) de dabigatrán luego de la administración por vía oral de dabigatrán etexilato en un estudio de Fase I fue aproximadamente 3 veces más alta en los voluntarios con insuficiencia renal moderada (ClCr 30-50 ml/min) que en aquellos sin insuficiencia renal. En un número reducido de voluntarios con insuficiencia renal grave (ClCr 10-30 ml/min), la exposición (AUC) a dabigatrán fue aproximadamente 6 veces mayor y la vida media fue aproximadamente 2 veces más prolongada que los valores observados en una población sin insuficiencia renal (ver “Posología y administración” y “Contraindicaciones”). La depuración del dabigatrán mediante hemodiálisis se investigó en pacientes con nefropatía en estadio final sin fibrilación auricular. La diálisis se llevó a cabo con una velocidad de flujo del dializante de 700 ml/min, una duración de cuatro horas y una velocidad de flujo sanguíneo de 200 ml/min o bien de 350-390 ml/min. Esto permitió una eliminación del 50 % o del 60 % de las concentraciones de dabigatrán libre o total, respectivamente. La cantidad de fármaco eliminado mediante diálisis es proporcional a la velocidad del flujo sanguíneo. La actividad anticoagulante de dabigatrán se redujo conforme menores fueron las concentraciones plasmáticas y la relación farmacocinética/farmacodinamia no se vio afectada por este procedimiento.Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: La mediana de ClCr en el estudio RE-LY fue 68,4 ml/min. Casi la mitad (45,8 %) de los pacientes del estudio RE-LY tenía un valor de ClCr > 50 y < 80 ml/min. Los pacientes con insuficiencia renal moderada (ClCr 30-50 ml/min) tuvieron en promedio concentraciones plasmáticas de dabigatrán 2,29 veces y 1,81 veces más altas antes y después de la dosis, respectivamente, en comparación con los pacientes sin insuficiencia renal (ClCr ≥ 80 ml/min).

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) aguda y prevención de la muerte relacionada: La mediana de ClCr en el estudio RE-COVER fue 100,3 ml/min. El 21,7 % de los pacientes tenía insuficiencia renal leve (ClCr > 50 - < 80 ml/min) y el 4,5 % de los pacientes tenía insuficiencia renal moderada (ClCr entre 30 y 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal leve y moderada tuvieron concentraciones valle en estado de equilibrio de dabigatrán que fueron en promedio 1,7 y 3,4 veces más altas en comparación con los pacientes con ClCr > 80 ml/min. Se observaron valores similares para la ClCr en el estudio RE-COVER II.

Prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) recurrente y la muerte relacionada: La mediana de ClCr en el estudio RE-MEDY y en el estudio RE-SONATE fue 99,0 ml/min y 99,7 ml/min respectivamente. El 22,9 % y el 22,5 % de los pacientes tenía valores de ClCr > 50 -< 80 ml/min, y el 4,1 % y el 4,8 % tenía valores de ClCr de 30-50 ml/min en el estudio RE-MEDY y en el estudio RE-SONATE.

Pacientes de edad avanzada

Para todas las indicaciones:
Estudios de farmacocinética específicos realizados en pacientes de edad avanzada en estudios de Fase I indicaron un aumento de 1,4 a 1,6 veces (+ 40 al 60 %) en el valor de AUC y de más de 1,25 veces (+25 %) en los valores de Cmáx en comparación con los sujetos jóvenes. Los valores de AUCτ,ss y Cmáx,ss en los sujetos de edad avanzada (> 65 años) de ambos sexos fueron aproximadamente 1,9 y 1,6 veces más altos en las mujeres de edad avanzada en comparación con las jóvenes; dichos valores fueron 2,2 y 2,0 veces más altos, respectivamente, para los hombres de edad avanzada que para los sujetos de sexo masculino de 18-40 años de edad. El aumento observado en la exposición a dabigatrán se correlacionó con la reducción en la depuración de creatinina relacionada con la edad. El efecto de la edad sobre la exposición a dabigatrán se confirmó en el estudio RE-LY, con una concentración valle aproximadamente 1,3 veces (+31 %) más alta para los sujetos ≥ 75 años y aproximadamente un 22 % más baja en los sujetos < 65 años en comparación con sujetos de entre 65 y 75 años de edad.

Insuficiencia hepática

Para todas las indicaciones:
No se observó cambio alguno en la exposición a dabigatrán en un total de 12 sujetos en un estudio de Fase I realizado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Categoría B de Child Pugh) en comparación con 12 controles.

Prevención de los eventos de tromboembolia venosa en pacientes sometidos a una cirugía ortopédica mayor: Se excluyó de los estudios clínicos a los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa (Clase B y C de Child-Pugh) o con una enfermedad hepática con una repercusión prevista en la sobrevida del paciente o con enzimas hepáticas elevadas en valores ≥ 2 veces el límite superior del rango normal (LSN).

Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: Se excluyó de los estudios clínicos a los pacientes con enfermedad hepática activa, lo cual comprende, sin carácter taxativo, la elevación persistente de las enzimas hepáticas a valores ≥ 2 veces el límite superior del rango normal (LSN) o la presencia de hepatitis A, B o C.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) aguda y prevención de la muerte relacionada: Se excluyó de los estudios clínicos a los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa (Clase B y C de Child-Pugh) o con una enfermedad hepática con una repercusión prevista en la sobrevida del paciente o con enzimas hepáticas elevadas en valores ≥ 2 veces el límite superior del rango normal (LSN).

Prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) recurrente y la muerte relacionada: Se excluyó de los estudios clínicos a los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa (Clase B y C de Child-Pugh) o con una enfermedad hepática con una repercusión prevista en la sobrevida del paciente o con enzimas hepáticas elevadas en valores ≥ 2 veces el límite superior del rango normal (LSN).

Peso corporal

Para todas las indicaciones:
Las concentraciones valle de dabigatrán fueron aproximadamente 20 % más bajas en los pacientes con un peso corporal (PC) > 100 kg en comparación con los pacientes con un PC de 50-100 kg. La mayoría (80,8 %) de los sujetos pertenecía a la categoría de ≥ 50 kg y < 100 kg, sin que se detectara ninguna diferencia clara en relación con este parámetro. Existen disponibles datos limitados de pacientes de ≤ 50 kg. Sexo

Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular:
En los pacientes con fibrilación auricular, las mujeres tuvieron en promedio valores 1,3 veces (+30 %) más altos en las concentraciones valle y en las concentraciones posdosis. Este hallazgo careció de relevancia clínica.

Prevención de los eventos de tromboembolia venosa en pacientes sometidos a una cirugía ortopédica mayor: La exposición al fármaco en los estudios de prevención primaria de la TEV fue aproximadamente 1,4 a 1,5 veces más alta (+40 % a 50 %) en las pacientes de sexo femenino. Este hallazgo careció de relevancia clínica.

Origen étnico

Para todas las indicaciones:
La farmacocinética de dabigatrán se estudió en voluntarios caucásicos y japoneses tras la administración de dosis únicas y múltiples. El origen étnico no afectó la farmacocinética de dabigatrán en forma clínicamente relevante. Se dispone de datos farmacocinéticos limitados obtenidos en pacientes de raza negra, los cuales no sugieren diferencia relevante alguna.

Interacciones medicamentosas (estudios)

Para todas las indicaciones:
Los estudios de interacción in vitro no indicaron ninguna inhibición ni inducción del citocromo P450. Esto ha sido confirmado en estudios in vivo realizados en voluntarios sanos, los cuales no revelaron ninguna interacción entre el tratamiento con dabigatrán etexilato y los siguientes fármacos: atorvastatina (CYP3A4) y diclofenac (CYP2C9).

Atorvastatina: Cuando dabigatrán etexilato se coadministró con atorvastatina, un sustrato del CYP3A4, la exposición de atorvastatina, los metabolitos de atorvastatina y de dabigatrán no se modificaron, lo cual indica la ausencia de cualquier tipo de interacción.

Diclofenaco: Cuando dabigatrán etexilato se coadministró con diclofenac, un sustrato del CYP2C9, la farmacocinética de ambos fármacos se mantuvo sin cambios, lo cual indica la ausencia de interacción entre dabigatrán etexilato y diclofenac.

Interacciones con inhibidores/inductores de la P-gp: El profármaco dabigatrán etexilato, pero no así el dabigatrán, es un sustrato del transportador de eflujo denominado glucoproteína P (P-gp). Por lo tanto, se investigó la coadministración con inhibidores e inductores de dicho transportador.

Coadministración con inhibidores de la P-gp

Amiodarona:
Cuando dabigatrán etexilato se administró con una dosis única oral de 600 mg de amiodarona, la magnitud y la velocidad de absorción de la amiodarona y su metabolito activo DEA se mantuvieron básicamente inalteradas. Los valores de AUC y Cmáx de dabigatrán se incrementaron por un factor de aproximadamente 1,6 y 1,5 (+60 % y 50 %), respectivamente.

Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: En el estudio de farmacocinética poblacional del estudio RE-LY, no se observó ningún cambio importante en los niveles valle de dabigatrán en los pacientes que recibieron amiodarona (ver “Interacciones”).

Para todas las indicaciones

Dronedarona:
Cuando dabigatrán etexilato y dronedarona se administraron en forma simultánea, los valores de AUC0-∞ y Cmáx de dabigatrán total se incrementaron por un factor de aproximadamente 2,4 y 2,3 (+136 % y 125 %), respectivamente, tras la administración de dosis múltiples de 400 mg de dronedarona dos veces al día, y por un factor de aproximadamente 2,1 y 1,9 (+114 % y 87 %), respectivamente, tras la administración de una dosis única de 400 mg. La vida media terminal y la depuración renal de dabigatrán no se vieron afectadas por la dronedarona. Cuando se administraron dosis únicas y dosis múltiples de dronedarona 2 horas después de la administración de dabigatrán etexilato, los valores de AUC0-∞ del dabigatrán se incrementaron por un factor de 1,3 y de 1,6, respectivamente.

Verapamilo: Cuando dabigatrán etexilato se coadministró junto con verapamilo oral, los valores de AUC y Cmáx de dabigatrán aumentaron de manera dependiente del momento de administración y de la formulación de verapamilo utilizada. La mayor elevación de la exposición a dabigatrán se observó con la primera dosis de una formulación de liberación inmediata de verapamilo administrada una hora antes de la toma de dabigatrán etexilato (aumento de Cmáx por un factor de aproximadamente 2,8 (+180 %) y del AUC por un factor de aproximadamente 2,5 (+150 %)). Este efecto disminuyó progresivamente con la administración de una formulación de liberación prolongada (aumento de Cmáx por un factor de aproximadamente 1,9 (+90 %) y del AUC por un factor de aproximadamente 1,7 (+70 %)) o bien con la administración de dosis múltiples de verapamilo (aumento de Cmáx por un factor de aproximadamente 1,6 (+60 %) y del AUC por un factor de aproximadamente 1,5 (+50 %)). Esto puede explicarse por la inducción de la Pgp en los intestinos producida por el tratamiento crónico con verapamilo.

No se observaron interacciones significativas cuando el verapamilo se administró 2 horas después de dabigatrán etexilato (aumento de la Cmáx de aproximadamente un 10 % y del AUC de aproximadamente un 20 %). Esto se explica por la absorción completa de dabigatrán que se observa al cabo de 2 horas (ver “Posología y administración”).No existen datos disponibles respecto de la aplicación parenteral de verapamilo; sobre la base del mecanismo de interacción, no es dable esperar interacción significativa alguna.

Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: En el estudio de farmacocinética poblacional del estudio RE-LY, no se produjo ningún cambio importante en los valores valle de dabigatrán en los pacientes que recibieron verapamilo (ver “Interacciones”).

Para todas las indicaciones

Ketoconazol:
El ketoconazol administrado por vía sistémica se tradujo en incrementos en los valores de AUC0-∞ y Cmáx de dabigatrán total por un factor de alrededor de 2,4 (+138 % y 135 %), respectivamente, luego de una dosis única de 400 mg, y por un factor de aproximadamente 2,5 (+153 % y 149 %), respectivamente, tras la administración de dosis múltiples de ketoconazol de 400 mg una vez al día. El tiempo hasta la concentración máxima, la vida media terminal y la media del tiempo de residencia no se vieron afectados por el ketoconazol.

Claritromicina: Cuando se administró claritromicina en dosis de 500 mg dos veces al día junto con dabigatrán etexilato, no se observó ninguna interacción farmacocinética que fuera clínicamente relevante (incrementos en los valores de Cmáx de aproximadamente un 15 % y del AUC de aproximadamente un 19 %). Quinidina: La quinidina se administró en dosis de 200 mg cada 2 horas hasta alcanzar una dosis total de 1000 mg. El dabigatrán etexilato se administró dos veces al día durante 3 días consecutivos, y al tercer día se administró con o sin quinidina. Los valores de AUCτ,ss y Cmáx,ss de dabigatrán experimentaron un incremento promedio de 1,5 veces (+53 % y 56 %), respectivamente, con la administración concomitante de quinidina.

Ticagrelor: Cuando una dosis única de 75 mg de dabigatrán etexilato se coadministró en forma simultánea con una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor, los valores de AUC y Cmáx de dabigatrán se incrementaron por un factor de 1,73 y de 1,95 (+73 % y 95 %), respectivamente. Tras la administración de dosis múltiples de ticagrelor de 90 mg dos veces al día, el aumento en la exposición a dabigatrán se redujo a un factor de 1,56 y 1,46 (+56 % y 46 %) para Cmáx y AUC, respectivamente. La administración concomitante de una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor y de 110 mg de dabigatrán etexilato (en estado de equilibrio dinámico) incrementó el AUCτ,ss y la Cmáx,ss de dabigatrán por un factor de 1,49 y 1,65 (+49 % y 65 %), respectivamente, en comparación con dabigatrán etexilato administrado solo. Cuando se administró una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor 2 horas después de la administración de 110 mg de dabigatrán etexilato (en estado de equilibrio), el aumento del AUCτ,ss y de la Cmáx,ss de dabigatrán se redujo a un factor de 1,27 y 1,23 (+27 % y 23 %), respectivamente, en comparación con dabigatrán etexilato administrado solo. La administración concomitante de 90 mg de ticagrelor dos veces al día (dosis de mantenimiento) con 110 mg de dabigatrán etexilato incrementó los valores ajustados de AUCτ,ss y Cmáx,ss de dabigatrán por un factor de 1,26 y 1,29, respectivamente, en comparación con dabigatrán etexilato administrado solo.

Coadministración con sustratos de la P-gp

Digoxina:
Cuando el dabigatrán etexilato se coadministró con digoxina, un sustrato de la P-gp, no se observaron interacciones farmacocinéticas. Ni el dabigatrán ni el profármaco dabigatrán etexilato son inhibidores clínicamente relevantes de la P-gp.

Coadministración con inductores de la P-gp

Rifampicina:
La administración previa del fármaco inductor rifampicina en una dosis de 600 mg una vez al día durante 7 días, redujo la concentración máxima y la exposición total de dabigatrán total a razón de un 65,5 % y un 67 %, respectivamente. El efecto inductor se redujo, lo cual dio como resultado una exposición a dabigatrán cerca de la referencia para el día 7 luego de la interrupción del tratamiento con rifampicina. No se observó ningún otro incremento de la biodisponibilidad durante un lapso adicional de 7 días.

Coadministración con inhibidores plaquetarios Ácido acetilsalicílico (AAS): El efecto de la administración concomitante de dabigatrán etexilato y el ácido acetilsalicílico (AAS) sobre el riesgo de sangrados, se estudió en pacientes con fibrilación auricular en un estudio de Fase II en el cual se aplicó un régimen aleatorizado de coadministración de AAS. Sobre la base del análisis de regresión logística, la coadministración de AAS y dabigatrán etexilato en dosis de 150 mg dos veces al día puede aumentar el riesgo de cualquier tipo de sangrado del 12 % a un 18 % y a un 24 % con 81 mg y 325 mg de AAS, respectivamente. A partir de los datos recopilados en el estudio de Fase III RE-LY, se observó que la administración conjunta de AAS o clopidogrel con dabigatrán etexilato en dosis de 110 ó 150 mg dos veces al día puede aumentar el riesgo de un sangrado grave. Sin embargo, el aumento de la tasa de eventos de sangrado producido por la coadministración con AAS o clopidogrel también se observó con la warfarina.

AINE: Se ha comprobado que los AINE administrados para la analgesia perioperatoria a corto plazo no están asociados con un mayor riesgo de sangrado cuando se administran en forma conjunta con dabigatrán etexilato. Existe evidencia limitada con respecto al uso de AINES comunes con vidas medias inferiores a 12 horas durante el tratamiento con dabigatrán etexilato; dicha evidencia no sugirió ningún riesgo de sangrado adicional.

Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: Los AINE incrementaron el riesgo de sangrado en el estudio RE-LY en todos los grupos de tratamiento.

Para todas las indicaciones

Clopidogrel:
En un estudio de Fase I realizado en voluntarios sanos jóvenes de sexo masculino, la administración concomitante de dabigatrán etexilato y clopidogrel no condujo a una prolongación adicional de los tiempos de sangrado capilar (TSC) en comparación con la monoterapia de clopidogrel. Asimismo, los valores de AUCτ,ss y de Cmáx,ss de dabigatrán y los valores de coagulación como una medida del efecto de dabigatrán, el aPTT, el ECT o el TT (anti-FIIa), o bien la inhibición de la agregación plaquetaria (IAP), como un medida del efecto de clopidogrel, se mantuvieron esencialmente sin cambios en la comparación del tratamiento combinado frente a las respectivas monoterapias. Con una dosis de carga de 300 ó 600 mg de clopidogrel, los valores de AUCτ,ss y de Cmáx,ss de dabigatrán se incrementaron por un factor de aproximadamente 1,3 a 1,4 (+30 a 40 %). (ver en los párrafos anteriores la subsección referida al AAS).

Antiplaquetarios u otros anticoagulantes: El uso concomitante de dabigatrán etexilato y antiplaquetarios o anticoagulantes de otro tipo puede aumentar el riesgo de sangrado (ver “Advertencias y precauciones especiales”).Coadministración con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: Los ISRS incrementaron el riesgo de sangrado en el estudio RE-LY en todos los grupos de tratamiento.

Coadministración con elevadores del pH gástrico: Los cambios en la exposición a dabigatrán, según lo determinado por el análisis de farmacocinética poblacional, provocados por los inhibidores de la bomba de protones (IBP) y los antiácidos no se consideraron clínicamente relevantes puesto que la magnitud de dicho efecto fue mínima (disminución fraccional de la biodisponibilidad no significativa para los antiácidos y del 14,6 % para los IBP).

Pantoprazol: Cuando dabigatrán etexilato se administró conjuntamente con pantoprazol, se observó una disminución del área bajo la curva de la concentración plasmática en función del tiempo de dabigatrán de aproximadamente un 30 %. El pantoprazol y otros inhibidores de la bomba de protones se coadministraron con dabigatrán etexilato en estudios clínicos sin observarse efecto alguno sobre el sangrado o la eficacia.Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: En el estudio de Fase III, RE-LY, la administración conjunta con IBP no se tradujo en un descenso de los niveles valle y, en promedio, sólo causó una ligera reducción de las concentraciones posdosis (-11 %). En concordancia con ello, la coadministración con IBP aparentemente no estuvo asociada con una mayor incidencia de eventos de accidente cerebrovascular o embolia sistémica, especialmente en comparación con la warfarina y, por lo tanto, la reducción de la biodisponibilidad provocada por la administración conjunta de pantoprazol aparentemente careció de relevancia clínica.

Para todas las indicaciones

Ranitidina:
La administración de ranitidina junto con dabigatrán etexilato no tuvo ningún efecto significativo sobre el grado de absorción del dabigatrán.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad conocida a dabigatrán, a dabigatrán etexilato o a alguno de los excipientes del producto.

• Insuficiencia renal severa (ClCr < 30 ml/min).

• Manifestaciones hemorrágicas, pacientes con diátesis hemorrágica o pacientes con alteración espontánea o farmacológica de la hemostasia.

• Lesiones en órganos con riesgo de sangrado clínicamente significativo, incluyendo accidente cerebrovascular hemorrágico dentro de los últimos 6 meses.

• Tratamiento sistémico concomitante con ketoconazol (ver “Interacciones”).

• Reemplazo de válvula cardíaca protésica.

REACCIONES ADVERSAS:

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinarias: No se han realizado estudios en torno a los efectos de este fármaco sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinarias.

Para todas las indicaciones:
La seguridad de PRADAXA® se evaluó en un total de 38.141 pacientes en 11 estudios clínicos; de ellos, se investigaron 23.393 pacientes tratados con PRADAXA®.

Prevención de eventos tromboembólicos venosos en pacientes que han sido sometidos a una cirugía ortopédica mayor: En los estudios de prevención primaria de la TEV luego de una cirugía ortopédica mayor, un total de 10.795 pacientes fueron tratados con al menos una dosis de dabigatrán etexilato (150 mg una vez al día, 220 mg una vez al día, enoxaparina) en 6 estudios controlados. De dichos 10.795 pacientes, 6.684 fueron tratados con una dosis de 150 ó 220 mg de dabigatrán etexilato administrada una vez al día.

Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: En el estudio RE-LY, en el cual se investigó la prevención del accidente cerebrovascular y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular, un total de 12.042 pacientes fueron tratados con dabigatrán etexilato. De dichos pacientes, 6.059 fueron tratados con 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día, mientras que 5.983 recibieron dosis de 110 mg dos veces al día.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) aguda y prevención de la muerte relacionada: En los estudios de tratamiento de la TVP/EP aguda (RE-COVER, RE-COVER II) un total de 2.553 pacientes fueron incluidos en el análisis de seguridad de dabigatrán etexilato. Todos los pacientes fueron tratados con un dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día.

Prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) recurrente y la muerte relacionada: En los estudios de prevención de la TVP/EP recurrente (RE-MEDY, RE-SONATE) un total de 2.114 pacientes fueron tratados con dabigatrán etexilato; 552 de dichos 2.114 pacientes eran pacientes que habían pasado del estudio RE-COVER (tratamiento de la TVP/EP aguda) al estudio RE-MEDY y están contabilizados en los totales de pacientes de los dos tipos de eventos de TVP/EP, agudos y recurrentes. Todos los pacientes fueron tratados con dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día.Para pTEVp: En total, aproximadamente el 9 % de los pacientes tratados por una cirugía programada de cadera o de rodilla (tratamiento a corto plazo de hasta 42 días), tuvieron reacciones adversas.

Para pACVFA el 22 % de los pacientes con fibrilación auricular tratados para la prevención del accidente cerebrovascular y de la embolia sistémica (tratamiento prolongado de hasta 3 años), tuvieron reacciones adversas.TVP y/o EP aguda: El 14 % de los pacientes que recibieron este fármaco para el tratamiento de una TVP/EP aguda (tratamiento prolongado de hasta 6 meses) tuvieron reacciones adversas.

TVP y/o EP recurrente el 15 % de los pacientes que recibieron este fármaco para la prevención de una TVP/EP recurrente (tratamiento prolongado de hasta 36 meses), tuvieron reacciones adversas.

Sangrado: El sangrado es el efecto secundario más relevante de PRADAXA®; se produjeron sangrados de diverso tipo o severidad, según la indicación, en aproximadamente el 14 % de los pacientes que recibieron tratamiento a corto plazo con este fármaco por una cirugía programada de reemplazo de cadera o de rodilla, en el tratamiento prolongado en el 16,6 % anual de los pacientes con fibrilación auricular tratados para la prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica y en el 14,4 % de los pacientes con TVP/EP aguda. En el estudio RE-MEDY, de TVP/EP recurrente, el 19,4 % de los pacientes tuvieron algún sangrado, mientras que en el estudio RE-SONATE el porcentaje de pacientes con algún sangrado fue del 10,5 %. Si bien es un evento raro en términos de frecuencia en los estudios clínicos, existe la posibilidad de que se produzcan eventos de sangrado graves o severos, los cuales, independientemente de su localización, pueden tener desenlaces incapacitantes, potencialmente fatales o incluso fatales.

Prevención de los eventos de tromboembolia venosa en pacientes que han sido sometidos a una cirugía ortopédica mayor. Las tasas de sangrado total fueron similares entre los grupos de tratamiento, sin diferencias significativas entre las mismas.

Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica, y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: Los sangrados importantes cumplían uno o varios de los siguientes criterios:

• Sangrado asociado con un descenso en los valores de hemoglobina de al menos 20 gramos por litro o bien un sangrado que requiere una transfusión de al menos 2 unidades de sangre o de concentrado de células sanguíneas.

• Sangrado sintomático en un órgano o un área críticos: sangrado intraocular, sangrado intracraneano, sangrado intraespinal o sangrado intramuscular con síndrome compartimental, sangrado retroperitoneal, sangrado intraarticular o sangrado pericárdico.

Los sangrados importantes fueron clasificados como potencialmente fatales si cumplían uno o varios de los siguientes criterios:

• Sangrado fatal; sangrado intracraneano sintomático, descenso en los valores de hemoglobina de al menos 50 gramos por litro; transfusión de al menos 4 unidades de sangre o concentrado de células sanguíneas; sangrado asociado con hipotensión que requiere del uso de agentes inotrópicos intravenosos; sangrado que requiere intervención quirúrgica.

Los sujetos aleatorizados al tratamiento con dabigatrán etexilato en una posología de 110 mg dos veces al día o 150 mg dos veces al día tuvieron un riesgo significativamente menor de eventos potencialmente fatales de sangrado, accidentes cerebrovasculares hemorrágicos y sangrados intracraneanos en comparación con la warfarina [p <0,05]. Ambas concentraciones de dabigatrán etexilato tuvieron también una tasa de sangrado total significativamente menor desde el punto de vista estadístico. Los sujetos asignados aleatoriamente a dabigatrán etexilato 110 mg dos veces al día tuvieron un riesgo significativamente menor de sangrados importantes en comparación con aquellos tratados con warfarina (cociente de riesgo de 0,81, p = 0,0027).

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) aguda y prevención de la muerte relacionada: La definición de los eventos de sangrado grave (ESG) se generó de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (International Society on Thrombosis and Haemostasis). Un evento de sangrado se calificaba como un ESG si cumplía al menos uno de los siguientes criterios:

• Sangrado fatal.

• Sangrado sintomático en una zona o un órgano críticos, como ser sangrado intracraneano, sangrado intraespinal, sangrado intraocular, sangrado retroperitoneal, sangrado intraarticular o sangrado pericárdico, o sangrado intramuscular con síndrome compartimental. Para que un sangrado en una zona o un órgano críticos se clasificara como un ESG, el mismo debía estar asociado con una presentación clínica sintomática.

• Sangrado que provoca un descenso en los niveles de hemoglobina de 20 g/L (1,24 mmol/L) o más, o que conduce a una transfusión de 2 o más unidades de sangre total o de glóbulos rojos.

En un análisis de datos combinados de los dos estudios pivote (RE-COVER y RE-COVER II) en el tratamiento de la TVP/EP aguda, los sujetos aleatorizados a dabigatrán etexilato tuvieron tasas más bajas de los siguientes eventos de sangrado, las cuales fueron estadísticamente significativas:

• Eventos de sangrado graves (razón de riesgo 0,60 (0,36; 0,99)).

• Eventos de sangrado graves o clínicamente relevantes (ESCR) (razón de riesgo 0,56 (0,45; 0,71)).

• Cualquier evento de sangrado (razón de riesgo 0,67 (0,59; 0,77)).

Todas estas tasas fueron superiores en comparación con la warfarina.

Los eventos de sangrado de ambos tratamientos se contabilizan a partir de la primera toma de dabigatrán etexilato o warfarina tras la discontinuación de la terapia parenteral (período de tratamiento oral solamente). Esto incluye todos los eventos de sangrado que se produjeron durante el tratamiento con dabigatrán. Todos los eventos de sangrado que se produjeron durante el tratamiento con warfarina están incluidos, excepto los que se produjeron durante el lapso de superposición entre la warfarina y la terapia parenteral.

Prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) recurrente y la muerte relacionada: La definición de los MBE se generó de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia. En el estudio RE-MEDY, un evento de sangrado se calificaba como un MBE si cumplía al menos uno de los siguientes criterios:

• Sangrado fatal.

• Sangrado sintomático en una zona o un órgano crítico, como podría ser sangrado intracraneano, sangrado intraespinal, sangrado intraocular, sangrado retroperitoneal, sangrado intraarticular o sangrado pericárdico, o sangrado intramuscular con síndrome compartimental. Para que un sangrado en una zona o un órgano críticos se clasificara como un ESG, el mismo debía estar asociado con una presentación clínica sintomática.

• Sangrado que provoca un descenso en los niveles de hemoglobina de 20 g/L (1,24 mmol/L) o más, o que conduce a una transfusión de 2 o más unidades de sangre total o de glóbulos rojos.

En el estudio RE-MEDY, los pacientes aleatorizados a dabigatrán etexilato tuvieron un número significativamente menor de eventos de sangrado en comparación con la warfarina en lo que respecta a las siguientes categorías: eventos de sangrado graves o eventos de sangrado clínicamente relevantes (razón de riesgo 0,55 (0,41; 0,72), p < 0,0001) y cualquier evento de sangrado (razón de riesgo 0,71 (0,61; 0,83), p < 0,0001).

En el estudio RE-SONATE, un evento de sangrado se calificaba como un ESG si cumplía al menos uno de los siguientes criterios:

• Sangrado fatal.

• Asociado con un descenso en el nivel de hemoglobina de 2 g/dl o más.

• Condujo a transfusión de ≥ 2 unidades de concentrado de células sanguíneas o sangre total.

• Se produce en una zona crítica: sangrado intracraneano, sangrado intraespinal, sangrado intraocular, sangrado pericárdico, sangrado intraarticular, sangrado intramuscular con síndrome compartimental, sangrado retroperitoneal.

En el estudio RE-SONATE, las tasas de MBE fueron bajas (2 pacientes con MBE (0,3 %) para dabigatrán etexilato versus 0 pacientes con MBE (0 %) para placebo. Las tasas de eventos hemorrágicos mayores o eventos de sangrado clínicamente relevantes fueron más altas con dabigatrán etexilato que con el placebo (5,3 % versus 2,0 %). Resumen tabulado de reacciones adversas: Las reacciones adversas de todos los estudios comparativos informadas en cualquier grupo de tratamiento, por población, se presentan en los listados que se brindan a continuación, clasificadas por el sistema de clase de órganos (SOC) y términos preferidos del MedDRA. En la Tabla 2 se presentan los efectos secundarios identificados que son aplicables a todas estas cuatro indicaciones. En la Tabla 3 se presentan los efectos secundarios identificados específicos de cada indicación.

Los reacciones adversas generalmente están asociados con la forma de acción farmacológica del dabigatrán etexilato y representan eventos asociados con el sangrado que pueden producirse en diferentes zonas anatómicas u órganos.

Prevención de eventos tromboembólicos venosos en pacientes que han sido sometidos a una cirugía ortopédica mayor: En los pacientes tratados para la prevención de la TEV tras una cirugía de reemplazo de cadera o de rodilla, las incidencias observadas de efectos secundarios de dabigatrán etexilato se ubicaron dentro del mismo rango que aquel de la enoxaparina.

Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: Las incidencias de efectos secundarios de dabigatrán etexilato observadas en los pacientes con fibrilación auricular tratados para la prevención del accidente cerebrovascular se ubicaron en el rango de la warfarina, a excepción de los trastornos gastrointestinales, los cuales se produjeron con una mayor incidencia en las ramas de tratamiento con dabigatrán etexilato.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) aguda y prevención de la muerte relacionada: La frecuencia general de efectos secundarios en los pacientes que recibieron PRADAXA® para el tratamiento de una TVP/EP aguda fue más baja para PRADAXA® en comparación con la warfarina (14,2 % versus 18,9 %).

Prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) recurrente y la muerte relacionada: La frecuencia general de eventos secundarios en los pacientes tratados para la prevención de la TVP/EP recurrente fue más baja para PRADAXA® en comparación con la warfarina (14,6 % versus 19,6 %), en tanto que en comparación con el placebo la frecuencia fue más alta (14,6 % versus 6,5 %).

Tabla 2. Efectos secundarios - Para todas las indicaciones

Reacciones adversas identificadas a partir de estudios y datos posteriores a la comercialización en:

• Programa de prevención primaria de la TEV luego de una cirugía ortopédica mayor.

• Prevención del accidente cerebrovascular tromboembólico y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular.

• Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) aguda y prevención de la muerte relacionada.

• Prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) recurrente y la muerte relacionada.

Trastornos de la sangre y el sistema linfático

Anemia, trombocitopenia

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad al fármaco, lo que incluye prurito, exantema y urticaria, broncoespasmo,

angioedema y reacción anafiláctica

Trastornos del sistema nervioso

Hemorragia intracraneana

Trastornos vasculares

Hematoma, hemorragia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Epistaxis, hemoptisis

Trastornos gastrointestinales

Hemorragia gastrointestinal, dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náuseas, úlcera gastrointestinal, incl. úlcera esofágica, gastroesofagitis, enfermedad de reflujo gastroesofágico, vómitos, disfagia

Trastornos hepatobiliares

Función hepática anormal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Hemorragia cutánea, alopecia

Trastornos musculoesqueléticos, óseos y del tejido conjuntivo

Hemartrosis

Trastornos renales y urinarios

Hemorragia urogenital

Trastornos generales y afecciones del sitio de administración

Hemorragia en el lugar de la inyección, hemorragia en el lugar del catéter

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento

Hemorragia traumática, hemorragia en el lugar de la incisión

Tabla 3. Efectos secundarios - específicos adicionales identificados, clasificados por indicación

Prevención de los eventos de tromboembolia venosa en pacientes sometidos a una cirugía ortopédica

mayor:

Trastornos vasculares

Hemorragia de herida

Trastornos generales y afecciones del sitio de administración

Secreción sanguinolenta

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento

Hematoma posprocedimiento, hemorragia posprocedimiento, anemia posoperatoria, secreción

posprocedimiento, secreción de la herida

Procedimientos médicos y quirúrgicos

Drenaje de herida, drenaje posprocedimiento

Prevención del accidente cerebrovascular, la embolia sistémica y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular:

Ninguno.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) aguda y prevención de la muerte relacionada:

Ninguno.

Prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) recurrente y la muerte relacionada:

Ninguno.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones: El uso concomitante de PRADAXA® con tratamientos que actúan sobre la hemostasia o la coagulación, incluyendo antagonistas de la vitamina K, puede incrementar significativamente el riesgo de sangrado. (ver “Advertencias y precauciones especiales”).El dabigatrán etexilato y el dabigatrán no son metabolizados por el sistema del citocromo P450 y no ejercen ningún efecto in vitro sobre las enzimas del citocromo P450 en los seres humanos. Por lo tanto, no es dable esperar que se produzcan interacciones farmacológicas relacionadas con dicho sistema con la administración de dabigatrán etexilato o dabigatrán (ver “Poblaciones especiales”).

Interacciones con la glucoproteína P

Inhibidores de la glucoproteína P:
El dabigatrán etexilato es un sustrato del transportador de eflujo P-gp. Se prevé que la administración concomitante de inhibidores potentes de la P-gp (tales como amiodarona, verapamilo, quinidina, ketoconazol sistémico, dronedarona, ticagrelor y claritromicina) conducirá a concentraciones plasmáticas incrementadas de dabigatrán. La administración concomitante de un tratamiento sistémico con ketoconazol está contraindicada.

Prevención de eventos tromboembólicos venosos en pacientes que han sido sometidos a una cirugía ortopédica mayor: Para el caso del uso concomitante de inhibidores de la P-gp y la administración de PRADAXA® en esta indicación, ver “Posología y administración” y “Poblaciones especiales”.

Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: Para el caso de los inhibidores de la P-gp antes mencionados, no se requiere ningún ajuste de dosis para PRADAXA® en esta indicación.Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) aguda y prevención de la muerte relacionada: En el caso de los inhibidores de la P-gp antes mencionados, no se requiere ningún ajuste de dosis para PRADAXA® en esta indicación.

Prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) recurrente y la muerte relacionada: En el caso de los inhibidores de la P-gp antes mencionados, no se requiere ningún ajuste de dosis para PRADAXA® en esta indicación.

Amiodarona -

Para todas las indicaciones:
La exposición a dabigatrán en los sujetos sanos se incrementó por un factor de 1,6 (+ 60 %) en presencia de amiodarona (ver “Poblaciones especiales”).

Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: En los pacientes del estudio RE-LY, las concentraciones se incrementaron un máximo de 14 % y no se observó ningún riesgo incrementado de sangrado.

Verapamilo

Para todas las indicaciones:
Cuando PRADAXA® (150 mg) se coadministró con verapamilo oral, los valores de Cmáx y AUC de dabigatrán se vieron incrementados, pero la magnitud de este cambio difiere según el momento de la administración y la formulación del verapamilo (ver “Poblaciones especiales”).

Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: En los pacientes del estudio RE-LY, las concentraciones se incrementaron un máximo de 21 % y no se observó ningún riesgo incrementado de sangrado.

Quinidina

Para todas las indicaciones:
La exposición al dabigatrán en los sujetos sanos se incrementó por un factor de 1,5 (+53 %) en presencia de quinidina (ver “Poblaciones especiales”).

Claritromicina

Para todas las indicaciones:
La exposición al dabigatrán en los sujetos sanos se incrementó a razón de aproximadamente un 19 % en presencia de claritromicina sin ninguna inquietud en términos de seguridad a nivel clínico (ver “Poblaciones especiales”).

Ketoconazol

Para todas las indicaciones:
La exposición a dabigatrán se incrementó por un factor de 2,5 (+150 %) tras la administración de dosis únicas y múltiples de ketoconazol por vía sistémica (ver “Contraindicaciones” y “Poblaciones especiales”).

Dronedarona

Para todas las indicaciones:
La exposición a dabigatrán se incrementó por un factor de 2,1 (+114 %) tras la administración de una dosis única de dronedarona y por un factor de 2,4 (+136 %) luego de la administración de dosis múltiples de dicho fármaco (ver “Poblaciones especiales”).

Ticagrelor

Para todas las indicaciones:
La exposición a dabigatrán en los sujetos sanos se incrementó por un factor de 1,46 (+46 %) en presencia de ticagrelor en estado de equilibrio dinámico o por un factor de 1,73 (+73 %) cuando se administró una dosis de carga de ticagrelor en forma simultánea con una dosis única de 75 mg de dabigatrán etexilato. La exposición en estado de equilibrio dinámico a dabigatrán en los sujetos sanos se incrementó por un factor de 1,26 (+26 %) en presencia de ticagrelor en estado de equilibrio dinámico o por un factor de 1,49 (+49 %) cuando se administró una dosis de carga de ticagrelor en forma simultánea con 110 mg de dabigatrán etexilato. El aumento de la exposición fue menos pronunciado cuando se administró la dosis de carga de ticagrelor de 180 mg dos horas después de la toma de dabigatrán (+27 %).

Sustrato de la glucoproteína P

Para todas las indicaciones

Digoxina:
En un estudio realizado con 24 sujetos sanos, cuando PRADAXA® se coadministró con digoxina, no se observó ningún cambio en relación con la digoxina y tampoco ningún cambio clínico relevante en la exposición al dabigatrán (ver “Poblaciones especiales”). Inductores de la glucoproteína P

Para todas las indicaciones:
Luego de 7 días de tratamiento con 600 mg de rifampicina administrada una vez al día, los valores de AUC0-∞ y Cmáx de dabigatrán total se redujeron en un 67 % y un 66 %, respectivamente, en comparación con el tratamiento de referencia. El uso concomitante con inductores de la P-gp (p. ej., rifampicina) reduce la exposición a dabigatrán y, por ende, debe evitarse (ver “Advertencias y precauciones especiales” y “Poblaciones especiales”).

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA:

Fabricado por: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. Kg., Ingelheim Am Rhein –Alemania.

Bajo licencia de: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim Am Rhein

Importado y Distribuido por: Boehringer Ingelheim Del Ecuador Cía. Ltda. Quito –Ecuador.

En Ecuador: Notificación de Reacciones Adversas a Medicamentos: “Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Se invita a los usuarios así como a los profesionales de la salud a notificar las sospechas de reacciones adversas al siguiente e-mail: pv_local_ecuador@boehringer-ingelheim.com; cel. +593 994870886. Mediante la notificación Ud. puede contribuir a proporcionar mayor información sobre la seguridad delmedicamento.”


RECOMENDACIONES:

Advertencias y precauciones especiales

Riesgo de hemorragia:
Tal como sucede con todos los anticoagulantes, PRADAXA® debe utilizarse con precaución en los cuadros en que exista un riesgo aumentado de sangrado. El sangrado puede producirse en cualquier lugar anatómico durante la terapia con PRADAXA®. Ante un descenso inexplicable de los valores de hemoglobina y/o hematocrito o de la presión arterial, deberá examinarse al paciente para localizar el origen del posible sangrado.Para situaciones en las que hay un sangrado no controlado o potencialmente fatal, cuando se requiere una rápida reversión de los efectos anticoagulantes de dabigatrán, está disponible el agente reversor específico (PRAXBIND®, idarucizumab) (ver las secciones “Cirugías e intervenciones”, “Fase preoperatoria” y “Sobredosis”). El tratamiento con PRADAXA® no requiere de un control de la actividad anticoagulante. La prueba de RIN no es confiable en los pacientes tratados con PRADAXA®, ya que se han informado falsos positivos de elevaciones en los valores de RIN . Por lo tanto, no deben realizarse pruebas de RIN.Existen disponibles diversas pruebas para evaluar la actividad anticoagulante, como ser la prueba del tiempo de trombina (TT), la prueba del tiempo de coagulación por ecarina (ecarin clotting time, ECT) y la prueba del tiempo parcial de tromboplastina activada (activated partial thromboplastin time, aPTT), que pueden utilizarse para detectar una actividad excesiva de dabigatrán. La actividad anticoagulante relacionada con el dabigatrán puede evaluarse mediante la prueba de ECT o la prueba de TT. En el caso de que no estuviera disponible el método de ECT o de TT, la prueba de aPTT brindará una aproximación de la actividad anticoagulante de PRADAXA®.

Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: En los pacientes con fibrilación auricular del estudio RE-LY tratados con 150 mg dos veces al día, un valor de aPTT de más de 2,0-3,0 veces el rango normal en el nivel valle estuvo asociado con un riesgo incrementado de sangrado.

Uso de fibrinolíticos para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo

Puede considerarse el uso de fibrinolíticos para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo si el paciente presenta un tiempo de trombina (TT) o un tiempo de coagulación por ecarina (ECT) o un tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT) que no supere el límite superior del rango normal (LSN) según los valores de referencia del laboratorio local. En situaciones en las que existe un riesgo incrementado de hemorragia (p. ej., un traumatismo importante o una biopsia reciente o endocarditis bacteriana) generalmente se requiere una observación estrecha del paciente (en pos de signos de sangrado o anemia).

Prevención de los eventos de tromboembolia venosa en pacientes sometidos a una cirugía ortopédica mayor: Se ha comprobado que los AINES administrados para la analgesia perioperatoria a corto plazo no están asociados con un aumento del riesgo de sangrado cuando se administran en forma conjunta con PRADAXA®. Existe evidencia clínica limitada en torno al uso de AINES comunes con vidas medias de menos de 12 horas durante el tratamiento con PRADAXA®, la cual no brinda ningún indicio de un riesgo adicional de sangrado.

Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: La administración conjunta de antiplaquetarios (incluyendo el AAS y el clopidogrel) y tratamientos con AINES aumenta el riesgo de sangrado. Específicamente, el riesgo de sangrado grave, incluyendo sangrado gastrointestinal, se incrementa con la toma concomitante de antiplaquetarios o inhibidores potentes de la P-gp en los pacientes de ≥75 años de edad. Ante una sospecha clínica de sangrado, se sugiere la implementación de las medidas apropiadas, como una prueba de detección de sangre oculta en heces, o una medición de los valores de hemoglobina para detectar un posible descenso de la hemoglobina.

Para todas las indicaciones

Interacción con inductores de la P-gp:
El uso concomitante de PRADAXA® con un inductor potente de la P-gp como es la rifampicina reduce las concentraciones plasmáticas de dabigatrán. También es dable esperar que otros inductores de la P-gp, como ser la hierba de San Juan o la carbamazepina, reduzcan las concentraciones de dabigatrán en plasma y, por lo tanto, deben coadministrarse con precaución (ver “Interacciones” y “Poblaciones especiales”).

Pacientes con síndrome antifosfolipídico: Los pacientes con síndrome antifosfolipídico (especialmente aquellos con triple positividad de anticuerpos antifosfolipídicos) tienen un riesgo incrementado de eventos tromboembólicos. Si bien la eficacia de Pradaxa está establecida para el tratamiento y la prevención del tromboembolismo venoso, no ha sido estudiada específicamente en la subpoblación de pacientes con síndrome antifosfolipídico. Por consiguiente, se recomienda considerar cuidadosamente todas las opciones de tratamiento (incluido el tratamiento estándar tal como antagonistas de la vitamina K) antes del uso de Pradaxa en pacientes con síndrome antifosfolipídico. Cirugías e intervenciones: Los pacientes bajo tratamiento con PRADAXA® que sean sometidos a una cirugía o a procedimientos invasivos tienen un riesgo incrementado de sangrado. Por lo tanto, las intervenciones quirúrgicas pueden requerir de una suspensión temporaria de PRADAXA® (ver “Farmacocinética”). Los pacientes pueden continuar bajo tratamiento con PRADAXA® durante la cardioversión. No es necesario interrumpir el tratamiento con PRADAXA® (150 mg dos veces al día) en los pacientes sometidos a ablación con catéter de la fibrilación auricular (ver “Dosis y administración”). Para el caso de cirugías de emergencia o procedimientos de urgencia en los que se requiere una rápida reversión del efecto anticoagulante, existe un agente reversor específico (PRAXBIND®, idarucizumab) capaz de revertir la acción de PRADAXA®.La reversión de la terapia con dabigatrán expone al paciente al riesgo de trombosis de su enfermedad de base.El tratamiento con PRADAXA® puede reiniciarse 24 horas después de la administración de PRAXBIND® (idarucizumab), en tanto el paciente esté clínicamente estable y se haya logrado una hemostasia adecuada. Fase preoperatoria: Antes de la realización de procedimientos invasivos o quirúrgicos, la administración de PRADAXA® puede interrumpirse temporariamente, en vista del mayor riesgo de sangrado que existe en dichos casos.

Cirugía de emergencia o procedimiento de urgencia: Existe disponible el agente reversor específico (PRAXBIND®, idarucizumab) de PRADAXA® para la rápida reversión del efecto anticoagulante (ver la sección “Cirugías e intervenciones”).

Intervención/cirugía aguda: Si se requiriera una intervención aguda, la administración de PRADAXA® debe interrumpirse temporariamente. Una intervención/cirugía por un cuadro agudo debe demorarse, de ser posible, hasta que hayan transcurrido al menos 12 horas desde la última dosis. Si la cirugía no puede postergarse, puede haber un riesgo incrementado de sangrado.

Intervención/cirugía programada: De ser posible, PRADAXA® debe discontinuarse al menos 24 horas antes de los procedimientos invasivos o quirúrgicos. En los pacientes con un riesgo incrementado de sangrado o en los casos de cirugía mayor en los que puede ser necesaria una hemostasia completa, debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con PRADAXA® 2-4 días antes de la cirugía. La depuración de dabigatrán en los pacientes con insuficiencia renal puede ser más lenta. Esto debe ser tomado en consideración antes de realizar cualquier procedimiento (ver la Tabla 1 y también la sección “Farmacocinética”). En la Tabla 1 se resumen las reglas para la suspensión de dabigatrán previo a la realización de procedimientos quirúrgicos o invasivos.

Tabla 1. Resumen de las reglas para la suspensión de dabigatrán previo a la realización de procedimientos quirúrgicos o invasivos.

Función renal (ClCr en ml/min)

Vida media estimada (horas)

Interrumpir la toma de dabigatrán antes de la cirugía programada

Riesgo elevado de sangrado o

cirugía mayor

Riesgo estándar

≥ 80

~ 13*

2 días antes

24 horas antes

≥ 50-< 80

~ 15*

2-3 días antes

1-2 días antes

≥ 30-< 50

~ 18*

4 días antes

2-3 días antes (> 48 horas)

*Para información más detallada, ver la Tabla 13 en la sección “Farmacocinética”

PRADAXA® está contraindicado en los pacientes con insuficiencia renal severa (ClCr < 30 ml/min) pero, si se diera el caso, la administración de PRADAXA® debe interrumpirse al menos 5 días antes de la cirugía mayor.Para pACVFA (para más detalles sobre la cardioversión, ver “Posología y administración”).

Para todas las indicaciones

Anestesia raquídea/anestesia epidural/punción lumbar:
Procedimientos como la anestesia raquídea pueden requerir de una función hemostática completa. El riesgo de un hematoma espinal o epidural puede resultar incrementado en los casos de punción traumática o repetitiva y también por el uso prolongado de catéteres epidurales. Tras la remoción de un catéter, debe dejarse transcurrir un intervalo de por lo menos 1 hora antes de la administración la primera dosis de PRADAXA®. Estos pacientes requieren de una observación frecuente en pos de signos y síntomas neurológicos de hematomas espinales o epidurales.

Período posprocedimiento: El tratamiento puede reanudarse una vez lograda una hemostasia completa.[sección trasladada al final de este documento; véase el Apéndice titulado “Composición”].

Uso en poblaciones específicas

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo:
No se dispone de datos clínicos sobre embarazos con exposición a este fármaco. Se desconoce cuál es el riesgo potencial para los seres humanos. Las mujeres con capacidad para procrear deben evitar el embarazo durante el tratamiento con PRADAXA®; asimismo, las mujeres embarazadas no deben ser tratadas con PRADAXA® a menos que el beneficio esperado sea mayor que el riesgo.

Lactancia: No se dispone de datos clínicos. Como medida de precaución, debe suspenderse la lactancia.

Fertilidad: No existen datos clínicos disponibles. Los estudios de reproducción en animales no indicaron ningún efecto adverso sobre la fertilidad ni sobre el desarrollo posnatal del neonato.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y administración

Posología

Adultos


Prevención primaria de la tromboembolia venosa (TEV)Prevención de la tromboembolia venosa (TEV) en pacientes que han sido sometidos a una cirugía ortopédica mayor: La dosis recomendada de PRADAXA® es 220 mg una vez al día, administrada como 2 cápsulas de 110 mg. Los pacientes con insuficiencia renal moderada están expuestos a un riesgo incrementado de sangrado. Para dichos pacientes, la dosis recomendada de PRADAXA® es 150 mg una vez al día, administrada como 2 cápsulas de 75 mg.

Prevención de la tromboembolia venosa (TEV) luego de una cirugía de reemplazo de rodilla: El tratamiento con PRADAXA® debe iniciarse por vía oral dentro de un lapso de 1-4 horas de completada la cirugía, con una cápsula sola (110 mg), y posteriormente debe continuarse con 2 cápsulas una vez al día durante un total de 10 días. Si la hemostasia no está asegurada, el inicio del tratamiento debe postergarse. Si el tratamiento no se inicia en el día de la cirugía, en ese caso deberá iniciarse con 2 cápsulas administradas una vez al día.

Prevención de la tromboembolia venosa (TEV) luego de una cirugía de reemplazo de cadera: El tratamiento con PRADAXA® debe iniciarse por vía oral dentro de un lapso de 1-4 horas de completada la cirugía, con una cápsula sola (110 mg), y posteriormente debe continuarse con 2 cápsulas una vez al día durante un total de 28-35 días. Si la hemostasia no está asegurada, el inicio del tratamiento debe postergarse. Si el tratamiento no se inicia en el día de la cirugía, en ese caso deberá iniciarse con 2 cápsulas administradas una vez al día.

Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: La dosis diaria recomendada de PRADAXA® es 300 mg administrada por vía oral como cápsulas duras de 150 mg dos veces al día. El tratamiento debe continuarse de por vida.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) aguda y prevención de la muerte relacionada: La dosis diaria recomendada de PRADAXA® es 300 mg administrada por vía oral como cápsulas duras de 150 mg dos veces al día luego del tratamiento con un anticoagulante parenteral durante un mínimo de 5 días. El tratamiento debe continuarse por un lapso de hasta 6 meses.

Prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) recurrente y la muerte relacionada: La dosis diaria recomendada de PRADAXA® es 300 mg administrada por vía oral como cápsulas duras de 150 mg dos veces al día. El tratamiento puede continuarse de por vida dependiendo del riesgo de cada caso en particular.

Niños

Prevención de eventos tromboembólicos venosos en pacientes que han sido sometidos a una cirugía ortopédica mayor:
PRADAXA® no ha sido investigado en pacientes de < 18 años de edad. El tratamiento con PRADAXA® en niños no está recomendado.

Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: PRADAXA® no ha sido investigado en pacientes de < 18 años de edad. El tratamiento con PRADAXA® en niños no está recomendado.Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) aguda y prevención de la muerte relacionada: PRADAXA® se encuentra en fase de investigación en pacientes de < 18 años. Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de este producto en los niños. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con PRADAXA® en los niños.

Prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) recurrente y la muerte relacionada: PRADAXA® se encuentra en fase de investigación en pacientes de < 18 años. Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de este producto en los niños. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con PRADAXA® en los niños.

Insuficiencia renal

Para todas las indicaciones:
La función renal debe evaluarse mediante el cálculo del clearance de creatinina (ClCr) antes del inicio del tratamiento con PRADAXA® a fin de excluir del tratamiento con este fármaco a los pacientes con insuficiencia renal severa (es decir, ClCr < 30 ml/min). No hay datos que avalen el uso en pacientes con insuficiencia renal severa (ClCr < 30 ml/min); el tratamiento con PRADAXA® en esta población no está recomendado (ver “Contraindicaciones”). La función renal debe ser evaluada durante el tratamiento en ciertas circunstancias clínicas en las que exista sospecha de que dicha función podría reducirse o deteriorarse (como ser en el caso de hipovolemia, deshidratación, y con coadministración de determinados medicamentos, etc.). El dabigatrán puede eliminarse mediante diálisis; existe experiencia clínica limitada de los estudios clínicos en torno a la utilidad de este abordaje.

Prevención de los eventos de tromboembolia venosa en pacientes sometidos a una cirugía ortopédica mayor: La posología de PRADAXA® debe reducirse a 150 mg una vez al día, administrada como 2 cápsulas de 75 mg en los pacientes con insuficiencia renal moderada (ClCr 30-50 ml/min).

Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: En los pacientes con insuficiencia renal moderada (ClCr 30-50 ml/min), la función renal debe controlarse como mínimo una vez al año. No se requiere ningún ajuste de la dosis; los pacientes deben ser tratados con una dosis diaria de 300 mg administrada por vía oral como cápsulas duras de 150 mg dos veces al día.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) aguda y prevención de la muerte relacionada: No es necesario ningún ajuste de la dosis en los pacientes con valores de función renal (ClCr) superiores a 30 ml/min. Los pacientes deben ser tratados con una dosis diaria de 300 mg administrada por vía oral como cápsulas duras de 150 mg dos veces al día.Prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) recurrente y la muerte relacionada: En los pacientes con insuficiencia renal moderada (ClCr 30-50 ml/min), la función renal debe controlarse como mínimo una vez al año. No es necesario ningún ajuste de la dosis en los pacientes con valores de función renal (ClCr) superiores a 30 ml/min. Los pacientes deben ser tratados con una dosis diaria de 300 mg administrada por vía oral como cápsulas duras de 150 mg dos veces al día.

Pacientes de edad avanzada

Prevención de los eventos de tromboembolia venosa en pacientes sometidos a una cirugía ortopédica mayor:
En vista de que la insuficiencia renal es frecuente en los pacientes de edad avanzada (> 75 años), en dichos pacientes la función renal debe evaluarse mediante el cálculo del clearance de creatinina (ClCr) antes del inicio del tratamiento con PRADAXA® a fin de excluir del tratamiento con este fármaco a los pacientes que tengan insuficiencia renal severa (es decir, ClCr < 30 ml/min). La función renal también debe ser evaluada en aquellas circunstancias clínicas en las que exista sospecha de que podría producirse un deterioro o una reducción de dicha función (como ser en el caso de hipovolemia, deshidratación, y con coadministración de determinados medicamentos, etc.). No se requiere ningún ajuste de la dosis; los pacientes deben ser tratados con una dosis diaria de 220 mg de PRADAXA® una vez al día, administrada como 2 cápsulas de 110 mg.

Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: En vista de que la insuficiencia renal es frecuente en los pacientes de edad avanzada (> 75 años), en dichos pacientes la función renal debe evaluarse mediante el cálculo del clearance de creatinina (ClCr) antes del inicio del tratamiento con PRADAXA® a fin de excluir del tratamiento con este fármaco a los pacientes que tengan insuficiencia renal severa (es decir, ClCr < 30 ml/min). En los pacientes tratados con PRADAXA®, la función renal también debe ser evaluada como mínimo una vez por año, o con una frecuencia mayor en el caso de que así lo ameriten circunstancias clínicas específicas en las que exista sospecha de que podría producirse un deterioro o una reducción de la misma (como ser en el caso de hipovolemia, deshidratación, y con coadministración de determinados medicamentos, etc.).

Los pacientes de 80 años de edad o más deben ser tratados con una dosis diaria de 220 mg administrada por vía oral como cápsulas duras de 110 mg dos veces al día. Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) aguda y prevención de la muerte relacionada: En vista de que la insuficiencia renal es frecuente en los pacientes de edad avanzada (> 75 años), en dichos pacientes la función renal debe evaluarse mediante el cálculo del clearance de creatinina (ClCr) antes del inicio del tratamiento con PRADAXA® a fin de excluir del tratamiento con este fármaco a los pacientes que tengan insuficiencia renal severa (es decir, ClCr < 30 ml/min). La función renal también debe ser evaluada en los pacientes tratados con PRADAXA® según sea necesario en aquellas circunstancias clínicas en las que exista sospecha de que podría producirse un deterioro o una reducción de dicha función (como ser en el caso de hipovolemia, deshidratación, y con coadministración de determinados medicamentos, etc.). No se requiere ningún ajuste de la dosis; los pacientes deben ser tratados con una dosis diaria de 300 mg administrada por vía oral como cápsulas duras de 150 mg dos veces al día.

Prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) recurrente y la muerte relacionada: En vista de que la insuficiencia renal es frecuente en los pacientes de edad avanzada (> 75 años), en dichos pacientes la función renal debe evaluarse mediante el cálculo del clearance de creatinina (ClCr) antes del inicio del tratamiento con PRADAXA® a fin de excluir del tratamiento con este fármaco a los pacientes que tengan insuficiencia renal severa (es decir, ClCr < 30 ml/min). En los pacientes tratados con PRADAXA®, la función renal también debe ser evaluada como mínimo una vez por año, o con una frecuencia mayor en el caso de que así lo ameriten circunstancias clínicas específicas en las que exista sospecha de que podría producirse un deterioro o una reducción de la misma (como ser en el caso de hipovolemia, deshidratación, y con coadministración de determinados medicamentos, etc.). No se requiere ningún ajuste de la dosis; los pacientes deben ser tratados con una dosis diaria de 300 mg administrada por vía oral como cápsulas duras de 150 mg dos veces al día.

Para todas las indicaciones: Los estudios de farmacocinética realizados en pacientes de edad avanzada indicaron un incremento de la exposición al fármaco en los pacientes con deterioro de la función renal a consecuencia de la edad.

Peso

Para todas las indicaciones:
No se requiere ningún ajuste de la dosis.

Uso concomitante de PRADAXA® con inhibidores potentes de glucoproteína P, como ser amiodarona, quinidina o verapamilo.

Prevención de los eventos de tromboembolia venosa en pacientes sometidos a una cirugía ortopédica mayor: La posología de PRADAXA® debe reducirse a una dosis de 150 mg administrada una vez al día como 2 cápsulas de 75 mg en los pacientes que reciban amiodarona, quinidina o verapamilo en forma concomitante con el tratamiento con PRADAXA® (ver “Interacciones”). Debe evitarse el inicio del tratamiento con verapamilo en los pacientes que han sido sometidos a una cirugía ortopédica mayor y ya están siendo tratados con PRADAXA®. También debe evitarse el inicio simultáneo del tratamiento con PRADAXA® y verapamilo.

Prevención de los eventos de tromboembolia venosa luego de una cirugía de reemplazo de rodilla o de cadera: El tratamiento con PRADAXA® debe iniciarse por vía oral dentro de un lapso de 1-4 horas de completada la cirugía, con una cápsula sola de 75 mg, y posteriormente debe continuarse con 2 cápsulas de 75 mg una vez al día durante un total de 10 días (luego de una cirugía de reemplazo de rodilla) o 28-35 días (luego de una cirugía de reemplazo de cadera). En ambas cirugías, si la hemostasia no está asegurada, el inicio del tratamiento debe postergarse. Si el tratamiento no se inicia en el día de la cirugía, en ese caso deberá iniciarse con 2 cápsulas administradas una vez al día.

Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: No se requiere ningún ajuste de la dosis; los pacientes deben ser tratados con una dosis diaria de 300 mg administrada por vía oral como cápsulas duras de 150 mg dos veces al día.Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) aguda y prevención de la muerte relacionada: No se requiere ningún ajuste de la dosis; los pacientes deben ser tratados con una dosis diaria de 300 mg administrada por vía oral como cápsulas duras de 150 mg dos veces al día.

Prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) recurrente y la muerte relacionada: No se requiere ningún ajuste de la dosis; los pacientes deben ser tratados con una dosis diaria de 300 mg administrada por vía oral como cápsulas duras de 150 mg dos veces al día.

Pacientes con riesgo de sangrado

Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular:
La presencia de los factores que se indican a continuación puede incrementar el riesgo de sangrado: p. ej., edad ≥ 75 años, insuficiencia renal moderada (ClCr 30-50 ml/min), tratamiento concomitante con inhibidores potentes de la glucoproteína P (ver “Poblaciones especiales”), antiplaquetarios o sangrado gastrointestinal previo (ver “Advertencias y precauciones especiales”). En los pacientes con uno o varios de estos factores de riesgo, puede considerarse la opción de una dosis diaria reducida de 220 mg administrada como dosis de 110 mg dos veces al día, a criterio del médico.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) aguda y prevención de la muerte relacionada: La presencia de los factores que se indican a continuación puede incrementar el riesgo de sangrado: p. ej., edad ≥ 75 años, insuficiencia renal moderada (ClCr 30-50 ml/min) o sangrado gastrointestinal previo (ver “Advertencias y precauciones especiales”). No se requieren ajustes de la dosis en los pacientes que tienen un solo factor de riesgo. Existen datos clínicos limitados en relación con los pacientes con múltiples factores de riesgo. En estos pacientes, PRADAXA® debe administrarse únicamente en los casos en que el beneficio previsto supere los riesgos de sangrado.

Prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) recurrente y la muerte relacionada: La presencia de los factores que se indican a continuación puede incrementar el riesgo de sangrado: p. ej., edad ≥ 75 años, insuficiencia renal moderada (ClCr 30-50 ml/min) o sangrado gastrointestinal previo (ver “Advertencias y precauciones especiales”). No se requieren ajustes de la dosis en los pacientes que tienen un solo factor de riesgo. Existen datos clínicos limitados en relación con los pacientes con múltiples factores de riesgo. En estos pacientes, PRADAXA® debe administrarse únicamente en los casos en que el beneficio previsto supere los riesgos de sangrado.

Cambio del tratamiento con PRADAXA® a anticoagulantes parenterales

Prevención de los eventos de tromboembolia venosa en pacientes sometidos a una cirugía ortopédica mayor: Debe dejarse transcurrir un lapso de 24 horas luego de la última dosis antes de cambiar del tratamiento con PRADAXA® a un anticoagulante parenteral.

Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: Debe dejarse transcurrir un lapso de 12 horas luego de la última dosis antes de cambiar del tratamiento con PRADAXA® a un anticoagulante parenteral.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) aguda y prevención de la muerte relacionada: Debe dejarse transcurrir un lapso de 12 horas luego de la última dosis antes de cambiar del tratamiento con PRADAXA® a un anticoagulante parenteral.

Prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) recurrente y la muerte relacionada: Debe dejarse transcurrir un lapso de 12 horas luego de la última dosis antes de cambiar del tratamiento con PRADAXA® a un anticoagulante parenteral.

Cambio del tratamiento con un anticoagulante parenteral a PRADAXA®

Para todas las indicaciones

PRADAXA® debe administrarse 0-2 horas antes del momento que estaba designado para la administración de la dosis siguiente de la terapia alternativa o bien en el momento de la interrupción en el caso de un tratamiento continuo (p. ej., heparina no fraccionada (HNF) administrada por vía intravenosa).

Cambio del tratamiento con antagonistas de la vitamina K a PRADAXA®

Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular:
Debe suspenderse el antagonista de la vitamina K. La administración de PRADAXA® puede realizarse tan pronto como el valor de RIN sea < 2,0.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) aguda y prevención de la muerte relacionada: Debe suspenderse el antagonista de la vitamina K. La administración de PRADAXA® puede realizarse tan pronto como el valor de RIN sea < 2,0.

Prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) recurrente y la muerte relacionada: Debe suspenderse el antagonista de la vitamina K. La administración de PRADAXA® puede realizarse tan pronto como el valor de RIN sea < 2,0.

Cambio del tratamiento con PRADAXA® a antagonistas de la vitamina K

Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular:
El momento del inicio de los antagonistas de la vitamina K (AVK) debe ajustarse sobre la base del valor de ClCr del paciente, según se indica a continuación:

• ClCr ≥ 50 ml/min, iniciar el tratamiento con AVK 3 días antes de interrumpir el tratamiento con dabigatrán etexilato.

• ClCr ≥ 30 - < 50 ml/min, iniciar el tratamiento con AVK 2 días antes de interrumpir el tratamiento con dabigatrán etexilato.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) aguda y prevención de la muerte relacionada: El momento del inicio de los antagonistas de la vitamina K (AVK) debe ajustarse sobre la base del valor de ClCr del paciente, según se indica a continuación:

• ClCr ≥ 50 ml/min, iniciar el tratamiento con AVK 3 días antes de interrumpir el tratamiento con dabigatrán etexilato.

• ClCr ≥ 30 - < 50 ml/min, iniciar el tratamiento con AVK 2 días antes de interrumpir el tratamiento con dabigatrán etexilato.

Prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) recurrente y la muerte relacionada: El momento del inicio de los antagonistas de la vitamina K (AVK) debe ajustarse sobre la base del valor de ClCr del paciente, según se indica a continuación:

• ClCr ≥ 50 ml/min, iniciar el tratamiento con AVK 3 días antes de interrumpir el tratamiento con dabigatrán etexilato.

• ClCr ≥ 30 - < 50 ml/min, iniciar el tratamiento con AVK 2 días antes de interrumpir el tratamiento con dabigatrán etexilato.

Cardioversión: Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: Los pacientes pueden continuar bajo tratamiento con PRADAXA® durante la cardioversión.

Ablación con catéter de la fibrilación auricular Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica, y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: La ablación con catéter puede realizarse en pacientes bajo tratamiento con 150 mg de PRADAXA® dos veces al día. No es necesario interrumpir el tratamiento con PRADAXA® (ver “Propiedades farmacológicas”).

Intervención coronaria percutánea (ICP) con colocación de stent

Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica, y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: Los pacientes con fibrilación auricular no valvular que sean sometidos a una ICP con colocación de stent pueden ser tratados con en combinación con antiplaquetarios después de haberse logrado la hemostasia (ver “Propiedades farmacológicas”).Dosis omitidas

Prevención de los eventos de tromboembolia venosa en pacientes sometidos a una cirugía ortopédica mayor: Continuar con las dosis diarias restantes de PRADAXA® a la misma hora del día siguiente.

No debe administrarse una dosis doble para compensar la dosis omitida.

Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: La dosis de PRADAXA® que haya sido omitida puede tomarse hasta 6 horas antes de la siguiente dosis programada. Dentro del lapso de 6 horas previo a la siguiente dosis programada, la dosis omitida no debe ser administrada. No debe administrarse una dosis doble para compensar la dosis omitida.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) aguda y prevención de la muerte relacionada: La dosis de PRADAXA® que haya sido omitida puede tomarse hasta 6 horas antes de la siguiente dosis programada. Dentro del lapso de 6 horas previo a la siguiente dosis programada, la dosis omitida no debe ser administrada. No debe administrarse una dosis doble para compensar la dosis omitida.

Prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y/o la embolia pulmonar (EP) recurrente y la muerte relacionada: La dosis de PRADAXA® que haya sido omitida puede tomarse hasta 6 horas antes de la siguiente dosis programada. Dentro del lapso de 6 horas previo a la siguiente dosis programada, la dosis omitida no debe ser administrada. No debe administrarse una dosis doble para compensar la dosis omitida.

PRADAXA® cápsulas duras se puede tomar junto con las comidas o alejado de ellas.

PRADAXA® debe tomarse con un vaso de agua para facilitar la llegada al estómago. En el caso de presentarse síntomas gastrointestinales, se recomienda que la toma de Pradaxa se realice junto con una de las comidas principales y/o con un inhibidor de la bomba de protones, como pantoprazol. No abrir la cápsula.

Modo de administración

Modo de empleo / manipulación

Condiciones de almacenamiento:
[Blíster para UE/Resto del mundo (no incluye EE. UU., no incluye Japón) y blíster para EE. UU.] El producto debe conservarse en el envase original para protegerlo de la humedad. Las cápsulas no deben colocarse en pastilleros ni en organizadores de dosis, a menos que las cápsulas puedan mantenerse dentro del envase original.

Modo de empleo: [Blíster para UE/Resto del mundo (no incluye EE. UU. ni Japón)]

Al retirar una cápsula dura del blíster, deben seguirse las instrucciones que se brindan a continuación:

• Corte el blíster por la línea punteada del troquelado para separar sólo una de las cápsulas del resto de la tira.

• Abra el blíster desprendiendo manualmente la lámina metalizada de la parte posterior, y retire la cápsula.

• No presione la cápsula contra la lámina metalizada para abrir el blíster.

[Blíster para EE. UU.]

Al retirar una cápsula dura del blíster, deben seguirse las instrucciones que se brindan a continuación:

• Corte el blíster por la línea punteada del troquelado para separar sólo una de las cápsulas del resto de la tira.

• Invierta el blíster de manera que el lado impreso quede hacia abajo. Localice la línea punteada del troquelado en uno de los extremos del blíster y la pequeña incisión vertical ubicada en el punto medio.

• Doble la aleta del blíster delimitada por la línea punteada presionando en la misma dirección que el lado impreso del blíster.

• Mientras sostiene doblada hacia abajo esta aleta, abra el blíster por el punto medio para retirar la cápsula.

• Para evitar que la cápsula se caiga al piso, abra el blíster sobre una mesa.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis: La sobredosis luego de la administración de PRADAXA® puede conducir a complicaciones hemorrágicas debido a las propiedades farmacodinámicas de este fármaco. Las dosis de PRADAXA® mayores a las recomendadas exponen al paciente a un riesgo incrementado de sangrado.

Tratamiento: En el caso de producirse complicaciones hemorrágicas, debe suspenderse el tratamiento y debe investigarse el origen del sangrado. En vista de que el dabigatrán se excreta predominantemente por vía renal, debe mantenerse una diuresis adecuada. Dependiendo de la situación clínica, debe instaurarse un tratamiento estándar adecuado, tal como hemostasia quirúrgica, según esté indicado y reposición del volumen sanguíneo. Para aquellas situaciones en las que se requiere una rápida reversión, está disponible el agente reversor específico (PRAXBIND®, idarucizumab) que antagoniza el efecto farmacodinámico de PRADAXA®. (Ver las secciones “Advertencias y precauciones especiales”, “Cirugías e intervenciones” y “Fase preoperatoria”). También puede considerarse el uso de sangre total fresca o plasma fresco congelado. Puede tomarse en consideración el uso de concentrados (activados o no activados) o Factor recombinante VIIa. Existe cierta evidencia experimental que avala el rol de estos agentes en la reversión del efecto anticoagulante del dabigatrán, pero su utilidad en el contexto clínico aún no ha sido demostrada sistemáticamente. También debe considerarse la administración de concentrados de plaquetas en los cuadros de trombocitopenia o en los casos en que se hayan utilizado antiplaquetarios de acción prolongada. Todos los tratamientos sintomáticos deben ser instaurados a criterio del médico tratante. Dado que su grado de unión a las proteínas es bajo, el dabigatrán puede ser eliminado mediante diálisis; sin embargo, existe experiencia clínica limitada en torno al uso de la diálisis en este contexto (ver “PK en poblaciones específicas”)

PRESENTACIÓN:

Caja x 1,3 blísters x 10 cápsulas c/u + folleto.

PRADAXA 75 mg Reg. San. 28864-05-09.

PRADAXA 110 mg Reg. San. 28863-05-09.

PRADAXA 150 mg Reg. San. 30190-05-12.

Versión 21

Mayor información disponible a

solicitud del cuerpo médico.

Boehringer-Ingelheim

del Ecuador Cía. Ltda.

Quito

Av. Shyris N-344 y Av. Eloy Alfaro.

Edificio Parque Central, Piso 15

Teléfono: 593 2 397990

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Condiciones de almacenamiento

[Blíster]

El producto debe conservarse en el envase original para protegerlo de la humedad.

Las cápsulas no deben colocarse en pastilleros ni en organizadores de dosis, a menos que las cápsulas puedan mantenerse dentro del envase original.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Venta bajo receta médica.

Producto de uso delicado. Adminístrese por prescripción y bajo vigilancia médica.

Manténgase fuera del alcance de los niños.

Consérvese a una temperatura no mayor a 30°C.