COMPOSICIÓN:

Composición cualitativa y cuantitativa
Cada TABLETA RECUBIERTA contiene:
Valsartán 160 mg
Hidroclorotiazida 12,5 mg
Amlodipino besilato 6,9 mg
equivalente a Amlodipino 5 mg
Excipientes: Celulosa microcristalina (PH 102), crospovidona (Kollidon KCl), almidón glicolato de sodio (Primojel), dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200), lauril sulfato de sodio, estearato de magnesio.
Recubrimiento: Opadry White OY-S 7322, alcohol potable 96%.
Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas.

PRINCIPIO ACTIVO (S) / GRUPO FARMACOLÓGICO:

Grupo terapéutico: Sinergismo antihipertensivo: Antagonista selectivo no peptídico de los receptores de angiotensina-II (ARA-II) + Calcioantagonista + Diurético tiazídico (perdedor de potasio).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones

Adultos: La asociación triple de valsartán + hidroclorotiazida + amlodipino está indicada en el tratamiento de la hipertensión arterial cuando no se la ha controlado mediante monoterapia ni doble terapia.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Farmacodinamia

Valsartán:

- Es antagonista no peptídico selectivo de los receptores de angiotensina II (ARA-II).

- Bloquea la unión de la angiotensina II a su receptor AT1 [los receptores AT1 se encuentran en los tejidos como el músculo liso vascular y la glándula adrenal].

- Bloquea el efecto vasoconstrictor (promoviendo vasodilatación) y disminuye el efecto secretor de la aldosterona producidos por la angiotensina II y, en consecuencia, disminuye la reabsorción de sodio y aumenta la excreción de potasio.

- El bloqueo del receptor AT1 incrementa la concentración y actividad de la renina plasmática (ARP) y, de manera subsecuente, incrementa la concentración plasmática de angiotensina II porque se inhibe la retroalimentación negativa de la angiotensina II en la secreción de renina. No obstante, esto no contrarresta el descenso de la presión arterial.

Hidroclorotiazida:

Efecto antihipertensivo: Los diuréticos tiazídicos:

- Disminuyen la presión arterial inicialmente mediante la disminución de los volúmenes plasmático y extracelular; también disminuyen el gasto cardíaco que, eventualmente, retorna a la normalidad.

- Disminuyen la resistencia periférica (por vasodilatación arteriolar directa).

Efecto diurético: Los diuréticos tiazídicos aumentan el efecto antihipertensivo:

- En la corteza renal hay un receptor de alta afinidad por los diuréticos tiazídicos.

- Los diuréticos tiazídicos aumentan la excreción de sodio (Na+) y agua porque inhiben la resorción de sodio en la porción inicial del túbulo contorneado distal –TCD–, que es su lugar de unión principal, en el cual, inhiben el transporte de Na+ / Cl- [quizá por antagonismo competitivo con el sitio de unión del cloro (Cl-) que participa en los mecanismos de resorción de electrólitos]. Esta inhibición del transporte de Na+ / Cl-:

- Aumenta la excreción de sodio (y cloro) y, consecuentemente, de agua.

- La disminución indirecta del volumen plasmático aumenta la producción de aldosterona que incrementa la eliminación de potasio (K+) e hidrógeno (H+).

Amlodipino:

- Bloquea a los ionóforos lentos del ión calcio en el músculo liso vascular (efecto relajante directo) y en el miocárdico.

- Reduce la carga isquémica total porque:

Disminuye la resistencia periférica total (post carga).

En la angina vasoespástica, posiblemente dilata las arterias y arteriolas coronarias en los pacientes con espasmo inducido por tabaquismo excesivo.

Farmacocinética

Valsartán:

Absorción: Rápida y variable en el tracto gastrointestinal.Los alimentos disminuyen el área bajo la curva (AUC) de concentración plasmática-tiempo, y el pico plasmático.Biodisponibilidad absoluta: De las cápsulas es de aproximadamente de 25% (rango: 10% a 35%).

Ligadura a las proteínas plasmáticas: 95% (94% a 97%), especialmente a la albúmina.

Volumen de distribución (VD) en estado estable: aproximadamente 17 litros.

Tiempo de concentración plasmática máxima (Tmáx): 2 a 4 h.

En hepatopatía leve a moderada: 3,5 a 4 h.

En nefropatía moderada a severa: 2 a 3 h.

Vida media de eliminación (t½): aproximadamente 6 h (rango: 5 a 9 h).

En insuficiencia renal: 6,6 h.

Biotransformación: No se ha establecido cuáles son las enzimas metabolizadoras del valsartán y se desconoce si es biotransformado por las enzimas del citocromo P450.El metabolito primario inactivo (valeril 4-hidroxi-valsartán) tiene una afinidad por el receptor AT1, de aproximadamente 1 a 2 centésimas comparado con el valsartán. Aproximadamente 20% de una dosis de valsartán se elimina en forma de metabolitos.

Eliminación:

Renal: 13%.

Fecal (biliar): 83%.

Hemodiálisis: El valsartán no es hemodializable. Hidroclorotiazida:

Absorción: Rápida en el tracto gastrointestinal.

Biodisponibilidad absoluta: 60% a 80%.

El incremento del área bajo la curva (AUC) media es lineal y proporcional a la dosis en el intervalo terapéutico.

Distribución: Atraviesa la placenta y se distribuye en la leche materna. Posiblemente se une de manera preferencial a los eritrocitos.

Tiempo de concentración plasmática máxima (Tmáx): Aproximadamente 2 h.

Vida media de eliminación (t½): 5,6 a 14,8 h.

Biotransformación: La hidroclorotiazida casi no se metaboliza.

Eliminación:

Renal (filtración glomerular y secreción tubular): Más del 95% de la dosis absorbida se elimina intacta. Aproximadamente 4% de su metabolito hidrolizado (2-amino-4-cloro-m-bencenodisulfonamida).

Hemodiálisis: La hidroclorotiazida es hemodializable. Amlodipino:

Absorción: Lenta y casi completa desde el tracto gastrointestinal.

Los alimentos no la afectan.

Biodisponibilidad: 60% a 65%.

Ligadura a las proteínas plasmáticas: 95% a 98%. Volumen de distribución (VolD): 21 litros / kg.

Tiempo de concentración plasmática máxima (Tmáx): 6 a 9 h con una dosis.

Vida media de eliminación (t½): 35 h (promedio) en voluntarios sanos.

En hipertensos: Puede prolongarse a 48 h (promedio). En personas de edad avanzada: 65 h.

En disfunción hepática: 60 h. No se altera en la insuficiencia renal.

Biotransformación: Mínimo metabolismo presistémico.El metabolismo hepático es lento pero extenso y produce metabolitos que no tienen actividad farmacológica significativa.

Eliminación:

Renal: 59% a 62% (5% inalterado).

Biliar/fecal: 20% a 25%.

Diálisis: El amlodipino no es hemodializable.

CONTRAINDICACIONES

Valsartán:

- Gestación y lactancia.

- Insuficiencia cardíaca congestiva severa.

El tratamiento con antagonistas de los receptores de angiotensina II [ARA-II] en estos pacientes, que podrían ser susceptibles a los cambios del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se lo ha asociado con oliguria, azotemia e insuficiencia renal aguda.

- Estenosis valvular aórtica.

Hay riesgo teórico de que disminuya la perfusión coronaria porque no se produce suficiente post-carga.

- Deshidratación.

Depleción de sodio o de volumen causados por excesiva sudoración, vómito, diarrea, uso prolongado de diuréticos, diálisis o restricción dietética de sal.

- Hiponatremia e hipovolemia: podría aumentar el riesgo de hipotensión sintomática.

- Hiperpotasemia.

- Insuficiencia hepática, obstrucción biliar, colestasis.

- Insuficiencia renal.

- Estenosis arterial renal (unilateral o bilateral).

- No asociar el valsartán u otro ARA-II con diuréticos ahorradores de potasio (riesgo de hiperpotasemia), IECA (inhibidores de la convertasa) ni aliskireno (inhibidor de la renina).

- Hipersensibilidad al valsartán.

Hidroclorotiazida:

- Diabetes mellitus (puede alterarse el requerimiento de hipoglucemiantes orales).

- Lactancia.

- Insuficiencia renal severa o anuria, disfunción hepática.

- Hipopotasemia, hiponatremia, hipercalcemia, hipomagnesemia.

- Hiperuricemia y gota.

- Hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia.

- Lupus eritematoso sistémico.

- Pancreatitis.

- No administrar ARA-II de manera concurrente con diuréticos ahorradores de potasio (riesgo de hiperpotasemia).

- Hipersensibilidad a las tiazidas y otras sulfonamidas.

Amlodipino

- Gestación y lactancia.

- Insuficiencia cardíaca, bradicardia extrema, hipotensión severa, estenosis aórtica severa.

- Hepatopatía.

- Hipersensibilidad a los bloqueadores de los canales de calcio.

REACCIONES ADVERSAS:

Valsartán:

- Incidencia poco frecuente: Abdominalgia, artralgia, cefalalgia, diarrea, dolor de espalda, fatiga, infección del tracto respiratorio superior, mareo, tos, virosis.

- Incidencia rara: Angioedema, hipotensión, neutropenia.

Hidroclorotiazida:

- Incidencia más frecuente: Desbalance electrolítico (v.gr.: hipopotasemia, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica).

- Incidencia poco frecuente: Anorexia, diarrea, disfunción sexual, fotosensibilidad, hipotensión ortostática, malestar gástrico.

- Incidencia rara: Agranulocitosis, colecistitis o pancreatitis, disfunción hepática, hiperuricemia o gota, reacción alérgica, trombocitopenia.

- Los diuréticos tiazídicos agudizan o activan el lupus eritematoso sistémico.

Amlodipino:

- Incidencia más frecuente: edema periférico (de tobillos, pies o parte inferior de las piernas), cefalalgia.

- Incidencia poco frecuente: Astenia o cansancio inusual, mareo, sofocamiento o sensación de calor, náusea.

- Incidencia rara: Arritmia asintomática (incluye la torsión de puntas), bradicardia, hipotensión, sequedad de la boca.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones medicamentosas

Valsartán:

- Aliskireno: No asociarlo en diabetes ni en insuficiencia renal.

- Antiinflamatorios no esteroides (AINE): Deben usarse con precaución en los pacientes que toman ARA-II por la posibilidad de aumentar el riesgo de insuficiencia renal, particularmente en aquellos que se encuentran inadecuadamente hidratados. Los AINE también pueden atenuar el efecto hipotensor del valsartán.

- Diuréticos de asa (furosemida) y tiazidas: Su uso simultáneo con ARA-II puede producir sinergismo hipotensor aditivo.

- Diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona): Pueden aumentar los niveles de potasio.

- Litio: Es posible que su uso concomitante con ARA-II reduzca el aclaramiento del litio y, en consecuencia, sus reacciones adversas; por tanto, monitorizar los niveles séricos de litio.

- Otros antihipertensivos: Podrían potenciar el efecto antihipertensivo de los ARA-II, reduciendo aún más la presión arterial.

- Potasio (suplementos) y fármacos que pueden causar hiperpotasemia: Riesgo de hiperpotasemia aditiva.

No administrar simultáneamente ARA-II y diuréticos ahorradores de potasio. [Se recomienda vigilar con frecuencia las concentraciones séricas de potasio].

- Valsartán y algunos otros antagonistas de angiotensina II (ARA-II): Son metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450 y, por lo tanto, puede ocurrir interacciones con los fármacos que afectan a estas enzimas.

- Warfarina: Su uso simultáneo con valsartán puede incrementar (12%) el tiempo de protrombina (TP).

Hidroclorotiazida: Efectos de los diuréticos tiazídicos:

- Alopurinol: Las tiazidas pueden aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad a este inhibidor de la xantino-oxidasa.

- Antidiabéticos (hipoglucemiantes orales, insulina): Puede requerirse ajustar la posología de estos fármacos.

- Ciclosporina: en ocasiones, el tratamiento concomitante con diuréticos tiazídicos aumenta el riesgo de hiperuricemia y gota.

- Citostáticos: Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de estos fármacos (ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielodepresores.

- Diazóxido: Las tiazidas pueden aumentar el riesgo de hiperglucemia.

- Glucósidos cardiotónicos: Los diuréticos perdedores de potasio (tiazidas y sucedáneos: hidroclorotiazida, clortalidona) intensifican el efecto de los digitálicos; por tanto, puede requerirse suspender temporalmente el tratamiento digitálico.

- Litio: Los diuréticos incrementan el riesgo de toxicidad por litio [es pertinente monitorizar los niveles séricos de litio].

- Relajantes musculares no despolarizantes (tubocurarina, pancuronio, rocuronio, vecuronio): Las tiazidas potencian la acción de los relajantes bloqueadores no-despolarizantes (competitivos) de los receptores nicotínicos.

- Vitamina D, sales de calcio: Junto con los diuréticos tiazídicos pueden aumentar el calcio sérico.

Efectos de diversos fármacos sobre los diuréticos tiazídicos:

- Antiinflamatorios no esteroides (AINE): Pueden incrementar el riesgo de insuficiencia renal, como consecuencia de la disminución del flujo renal causado por inhibición de la síntesis renal de prostaglandinas.

También pueden antagonizar los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de los diuréticos.

- Anticolinérgicos (atropina, biperideno): La biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos puede aumentar (probablemente por reducción de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciamiento gástrico).

- Colestiramina: Disminuye la absorción de los diuréticos tiazídicos.

- Miscelánea (ACTH, anfotericina, carbenoxolona, corticosteroides, diuréticos perdedores de potasio, penicilina G y salicilatos): Pueden potenciar el efecto hipopotasémico de los diuréticos.

Amlodipino:

- Aldesleuquina (interleuquina-2; IL-2) y antipsicóticos: Su efecto hipotensor puede ser antagonizado por el amlodipino.

- Antidiabéticos: Se puede requerir ajustar las dosis de los antidiabéticos porque los bloqueadores de los canales de calcio pueden modificar las respuestas de la insulina y de la glucosa.

- Inductores enzimáticos (carbamazepina, fenitoína, rifampicina): Aumentan el metabolismo hepático de los bloqueadores de los canales de calcio.

- Inhibidores enzimáticos (cimetidina, eritromicina, antirretrovirales inhibidores de la proteasa del VIH): Disminuyen la biotransformación hepática de los inhibidores de los canales de calcio.

- Otros antihipertensivos: Los bloqueadores de canales de calcio pueden aumentar el efecto antihipertensivo de otros antihipertensivos como los betabloqueadores, aunque su asociación generalmente es bien tolerada.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Alteraciones de los valores de laboratorio

Valsartán:

- Creatinina sérica: Puede aumentar en concentraciones pequeñas.

- Hematocrito y hemoglobina: En ensayos clínicos se ha visto una reducción mayor de 20% en 0,8% y 0,4 %, respectivamente, comparado con 0,1% y 0,1% en los pacientes tratados con placebo.

Sólo en 1 paciente se descontinuó el fármaco por anemia microcítica.

- Pruebas de función hepática: En ensayo clínicos ocasionalmente ha ocurrido elevaciones superiores a 150% en los pacientes tratados con valsartán. En sólo 3 pacientes (0,1%) se suspendió su administración debido a elevación significativa de las enzimas hepáticas.

- Conteo leucocitario: En ensayos clínicos.

Hidroclorotiazida:

- Ácido úrico sérico: Puede aumentar.

- Calcio sérico: su concentración podría aumentar. Los diuréticos tiazídicos deben descontinuarse antes realizar pruebas de la función paratiroidea.

- Calciuria: Puede disminuir.

- Creatininemia: Podría aumentar.

- Electrolitos (potasio, sodio, magnesio): Pueden disminuir sus concentraciones séricas. El magnesio podría aumentar en la uremia. La disminución del sodio puede poner en riesgo la vida del paciente; el médico debe vigilar estrechamente la concentración de este electrolito.

- Glucosa sanguínea y urinaria: Podría aumentar usualmente y sólo en la predisposición a la intolerancia a la glucosa.

- Bilirrubina: Su concentración sérica podría aumentar por desplazamiento de la ligadura proteica.

- Lípidos (colesterol, lipoproteínas de baja densidad -LDL- y triglicéridos): Podrían aumentar sus concentraciones séricas.

Amlodipino:

- Enzimas hepáticas: Se ha reportado aumento relacionado con hepatitis o colestasis.

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA:

LEA CUIDADOSAMENTE LAS SIGUIENTES INSTRUCCIONES ANTES DE TOMAR ESTE MEDICAMENTO.

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Para: PROSIRIOS S.A.

RECOMENDACIONES:

Precauciones

Valsartán:

- Descontinuar los ARA-II tan pronto se detecte la gestación.

- No administrar ARA-II de manera concomitante con diuréticos ahorradores de potasio (riesgo de hiperpotasemia).

- Si hubiere depleción de la volemia o del sodio sérico se los debe corregir antes de administrar el ARA-II.

- Ser cautos en la insuficiencia hepática.

Hidroclorotiazida:

- Diabetes mellitus (puede alterar el requerimiento de los hipoglucemiantes orales).

- Gota.

- Insuficiencia hepática.

- Lactancia.

- Hipopotasemia: Intensifica el efecto de los digitálicos cardiotónicos; por tanto, el tratamiento digitálico podría tener que ser suspendido temporalmente.

- Hiponatremia o hipovolemia: Corregirlas antes de iniciar el tratamiento.

- Diuréticos tiazídicos: pueden alterar la tolerancia a la glucosa y elevar las concentraciones séricas de colesterol y triglicéridos.

- Si ocurriere hipotensión arterial: Colocar al paciente en decúbito supino y administrar, si es pertinente, solución salina 0,9% en infusión intravenosa. El tratamiento puede continuar una vez estabilizada la tensión arterial.

Amlodipino: Categoría C de riesgo fetal.

- No hay estudios adecuados y bien controlados en seres humanos.

- No hay evidencia de teratogenia o toxicidad embrionaria ni fetal en ratas y ratones que recibieron hasta 10 mg / kg durante períodos de importante organogénesis. Sin embargo, en ratas, el número de muertes intrauterinas se incrementó aproximadamente 5 veces, y el tamaño de las camadas disminuyó significativamente en alrededor de 50%.

Gestación

Valsartán: Todo ARA-II está contraindicado durante la gestación. Los fármacos que actúan en el SRAA (sistema renina-angiotensina-aldosterona) podrían causar lesión fetal o neonatal:

- Categoría C de riesgo fetal (1er. trimestre).

- Categoría D (2do. y 3er. trimestres).

Hidroclorotiazida y otros diuréticos tiazídicos: Están contraindicados durante la gestación.

Amlodipino: Categoría C de riesgo fetal.

- No hay estudios adecuados y bien controlados en seres humanos.

- No hay evidencia de teratogenia o toxicidad embrionaria ni fetal en ratas y ratones que recibieron hasta 10 mg / kg durante períodos de importante organogénesis. Sin embargo, en ratas, el número de muertes intrauterinas se incrementó aproximadamente 5 veces, y el tamaño de las camadas disminuyó significativamente en alrededor de 50%.

Lactancia

Valsartán (y ARA-II): Están contraindicados durante la lactancia.

Hidroclorotiazida (y diuréticos tiazídicos): Se distribuyen en la leche materna.

La Academia Americana de Pediatría recomienda evitar su uso durante el 1er. mes de lactancia porque se ha reportado que ésta se suspende.

Amlodipino: No se sabe si el amlodipino se distribuye en la leche materna.

Advertencias: Producto de uso delicado. Administrar por prescripción y vigilancia médica. Cumplir estrictamente las indicaciones de su médico. No interrumpir o descontinuar el tratamiento sin la autorización del médico. Antes de iniciar el tratamiento verificar si existe depleción del volumen intravascular y corregirlo. Descontinuar el medicamento tan pronto se detecte la gestación. Durante el tratamiento suspender la lactancia. Vigilar periódicamente la función hepática y renal, la presión arterial y los niveles séricos de potasio, sodio, calcio, magnesio, glucosa, ácido úrico, colesterol y triglicéridos. Mantener fuera del alcance de los niños.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología

Adultos:

Hipertensión arterial: 1 tableta recubierta / día. Dosis máxima diaria: 2 tabletas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis: Acudir inmediatamente al servicio de urgencia hospitalaria para realizar la evaluación médica y el tratamiento adecuado. Es fundamental evaluar y estabilizar la función cardiovascular. Llevar al paciente en posición supina.

Valsartán: Sintomatología aguda o crónica: Bradicardia (causada por estimulación parasimpática –vagal–), hipotensión arterial (mareo, aturdimiento o desmayo), taquicardia.

Tratamiento: Es sintomático y de soporte. El valsartán no es hemodiadizable.

Hidroclorotiazida: Depleción de electrolitos (hipopotasemia, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica) y deshidratación. La hipopotasemia puede manifestarse por contractura muscular o arritmia cardíaca.

Amlodipino:

Sintomatología: Hipotensión arterial sintomática, taquicardia refleja, bradicardia.

Tratamiento:

1) Para disminuir la absorción desde el tracto digestivo: considerar la administración de carbón activado antes de hospitalizar al paciente en los pacientes que se encuentran despiertos y en capacidad de proteger su vía aérea. El carbón activado es más efectivo cuando se lo administra dentro del lapso de 1 hora de haber ingerido el amlodipino.

2) Para aumentar la eliminación: Debido a la elevada unión a las proteínas plasmáticas de los bloqueadores de los canales de calcio, está limitado el uso de hemodiálisis.

3) Las recomendaciones de tratamiento son:

- En hipotensión sintomática: Administrar líquidos intravenosos, dopamina o dobutamina por vía intravenosa, gluconato de calcio, isoproterenol, metaraminol o noradrenalina.

- En taquicardia, ritmo ventricular rápido asociado con conducción anterógrada en la fibrilación o en el aleteo (flutter) auricular, y vía accesoria asociada con los síndromes de preexitación cardíaca (Wolf-Parkinson-White –WPW– o Lown-Ganong-Levine –LGL–): Aplicar cardioversión directa, lidocaína o procainamida intravenosa, fleboclisis con líquidos administrados a goteo lento.

- Bradicardia, rara vez bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado, con unos pocos pacientes que progresen hasta la asistolia: atropina intravenosa, isoproterenol, noradrenalina o cloruro de calcio.

Vía de administración: Oral.

PRESENTACIÓN:

Presentaciones

Tabletas recubiertas: PERTENA COMPLETE (valsartán 160 mg + hidroclorotiazida 12,5 mg + amlodipino 5 mg), caja x 28.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Cuidados de almacenamiento: Almacenar a temperatura no mayor de 30 °C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Venta bajo receta médica.