COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada supositorio contiene 1 g de mesalazina.

Excipientes: Estearato de magnesio, talco, povidona, macrogol 6000.

FORMA FARMACÉUTICA: Supositorios 1 g.

Aspecto de PENTASA supositorios 1 g: supositorios blancos a pardos, moteados, oblongos.

Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de proctitis ulcerativa.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes intestinales antiinflamatorios (A07 EC02).

Mecanismos de acción y efectos farmacodinámicos: se ha establecido que la mesalazina es el componente activo de la sulfasalazina, la cual es utilizada para el tratamiento de la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn.

Sobre la base de los resultados clínicos, el valor terapéutico de la mesalazina luego de su administración tanto oral como rectal parece deberse a un efecto local sobre el tejido intestinal inflamado más que a un efecto sistemático.

Hay información que sugiere que la severidad de la inflamación colónica en pacientes con colitis ulcerativa tratados con mesalazina es inversamente relacionada con las concentraciones de mesalazina en la mucosa.

En el tejido intestinal inflamado de los pacientes con EII (EII, enfermedad inflamatoria intestinal o IBD, por “inflamatory bowel disease”) se presenta migración leucocitaria incrementada, producción anormal de citoquinas, producción incrementada de metabolitos del ácido araquidónico, particularmente de leucotrieno B4 y formación incrementada de radicales libres. El mecanismo de acción de mezalazina no se entiende completamente, aunque se han aplicado mecanismos tales como la activación de la forma ? del proliferador peroxisoma-receptores activados (PPAR-?, por sus siglás en inglés) e inhibición del factor nuclear kappa B (NF-- κB) en la mucosa intestinal.

La mesalazina tiene efectos farmacológicos in vitro e in vivo que inhiben la quimiotaxis leucocitaria, disminuyen la producción de citoquinas, leucotrienos y radicales libres. Actualmente se desconoce cuál de estos mecanismos juega un rol predominante en la eficacia clínica de la mesalazina.

Propiedades farmacocinéticas

Características generales del principio activo

Liberación y disponibilidad local: PENTASA supositorios y enemas están diseñados para proveer altas concentraciones de mesalazina en la parte distal del tracto gastrointestinal y una baja absorción sistémica. Los supositorios cubren el recto, mientras que se ha demostrado que los enemas alcanzan y cubren el colon descendente.

Absorción: la absorción luego de la administración rectal es baja y depende de la dosis, la formulación y la extensión de la distribución. Sobre la base de los datos de recuperación en orina de voluntarios sanos bajo condiciones de estado estacionario y dada una dosis diaria de 2 g (1g x 2), aproximadamente un 10% de la dosis es absorbida luego de la administración de los supositorios mientras que alrededor del 15-20% de la dosis es absorbida luego de la administración de los enemas.

Distribución: la unión a proteínas para la mesalazina es de aproximadamente 50% y para la acetil-mesalazina, es de alrededor del 80%.

Metabolismo: la mesalazina es metabolizada pre-sistémicamente por la mucosa intestinal y sistémicamente en el hígado a N-acetil-mesalazina (acetil-mesalazina) principalmente por NAT-1. También ocurre algo de acetilación a través de la acción de bacterias colónicas. La acetilación parece ser independiente del fenotipo acetilador del paciente. La tasa metabólica de acetil-mesalazina a mesalazina en plasma después de la administración oral varía entre 3.5 a 1.3 después de las dosis diarias de 500mgx3 y 2 gx3, respectivamente, lo que implica una acetilación dosis-dependiente la cual puede estar sujeta a la saturación.

Eliminación: debido a la liberación continua de mesalazina a partir de PENTASA a lo largo del tracto gastrointestinal, la vida media de eliminación no puede ser determinada luego de la administración oral. Sin embargo, una vez que la formulación no está presente en el tracto gastrointestinal, la eliminación seguirá la vida media plasmática de la mesalazina sin recubrimiento administrada por vía oral o IV, la cual es de aproximadamente 40 minutos y para la acetil-mesalazina de aproximadamente 70 minutos.

Características de los pacientes: cambios fisiopatológicos tales como diarrea o incremento de la acidez del intestino observados durante la enfermedad inflamatoria intestinal tienen impacto menor en el suministro de la mesalazina a la mucosa intestinal después de la administración oral. Se ha observado una excreción urinaria del 20-25% de la dosis diaria en pacientes con tránsito intestinal acelerado. Igualmente, se ha observado un aumento correspondiente en la excreción fecal. Se ha demostrado que la absorción sistémica luego de la administración de PENTASA en enemas está significativamente disminuida en pacientes con colitis ulcerativa activa, en comparación con aquellos en remisión.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la mesalazina, cualquiera de los excipientes o salicilatos. Mal funcionamiento severo hepático o renal.

Fertilidad, embarazo y lactancia: PENTASA debe ser utilizada con precaución durante el embarazo y la lactancia y sólo si la evaluación médica indica que el beneficio potencial supera los riesgos posibles. La propia condición subyacente (Enfermedad intestinal inflamatoria/ EII) puede aumentar los riesgos para el resultado del embarazo.

Embarazo: se sabe que la mesalazina cruza la barrera placentaria y su concentración sérica en el cordón umbilical es un décimo de la concentración en el plasma materno. El metabolito acetil-mesalazina se halla en la misma concentración en el cordón umbilical y en el plasma materno. Los estudios con mesalazina oral en animales no indican efectos dañinos directos ni indirectos con respecto al embarazo, el desarrollo embrionario / fetal, el parto ni el desarrollo postnatal. No existen estudios adecuados y bien controlados del uso de PENTASA en mujeres embarazadas. Datos publicados limitados en humanos sobre mesalazina no muestran incremento en la tasa global de malformaciones congénitas. Algunos datos muestran una tasa incrementada de alumbramientos pre-término, muerte fetal, y bajo peso al nacer, estos resultados adversos del embarazo también están asociados con la enfermedad inflamatoria intestinal activa. Se han reportado casos de desórdenes hematológicos (pancitopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia) en recién nacidos de madres que estaban siendo tratadas con PENTASA.

En un solo caso después del uso a largo plazo de una dosis alta de mesalazina (2-4 g, oralmente) durante el embarazo, se reportó falla renal en un neonato.

Lactancia: la mesalazina se excreta por la leche materna. La concentración de mesalazina en ésta es menor que en la sangre materna, mientras que su metabolito, la acetilmesalazina, aparece en concentraciones similares o incrementadas. La experiencia sobre el uso de mesalazina por vía oral en mujeres en periodo de lactancia es limitada. No se han llevado a cabo estudios controlados con PENTASA durante la lactancia. No pueden excluirse reacciones de hipersensibilidad del tipo diarrea en los lactantes. Si el infante desarrolla diarrea, se debe descontinuar la lactancia.

Fertilidad: los datos en animales sobre mesalazina no muestran efectos en la fertilidad en machos y hembras.

Efectos en la capacidad de conducir y uso de máquinaria: es improbable que el tratamiento con PENTASA afecte la capacidad de conducir y/o usar maquinaria.

Efectos no deseados: Las reacciones adversas más frecuentes vistas en los estudios clínicos son diarrea, náuseas, dolor abdominal, dolor de cabeza y salpullido. Ocasionalmente pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad y fiebre medicamentosa. Luego de la administración rectal pueden ocurrir reacciones locales tales como prurito, incomodidad rectal y urgencia. Frecuencia de efectos adversos, con base en estudios clínicos y reportes de vigilancia post comercialización.

Es importante notar que varios de estos desórdenes pueden ser atribuidos a la enfermedad inflamatoria intestinal por si misma.

Reporte de sospechas de reacciones adversas: el reporte de sospecha de reacciones adversas después de la autorización de un producto medicinal es importante. Permite continuar con el monitoreo del balance riesgo/ beneficio del producto. Se solicita a los profesionales de la salud reportar cualquier sospecha de reacciones adversas por medio del sistema nacional de reporte.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción

En varios estudios sobre el tratamiento combinado con PENTASA y azatioprina ó 6-mercaptopurina o tioguanina se ha observado una mayor frecuencia de efectos mielosupresores y parece que existe una interacción; sin embargo, el mecanismo detrás de esta interacción no ha sido esclarecido completamente. Se recomienda el monitoreo regular de los glóbulos blancos y el ajuste acorde del régimen posológico de tiopurinas.

Existe una débil evidencia de que la mesalazina puede disminuir el efecto anticoagulante de la warfarina.

Advertencias especiales y precauciones de uso: La mayoría de los pacientes que son intolerantes o hipersensibles a la sulfasalazina son capaces de tomar PENTASA sin riesgo de reacciones similares. Sin embargo, se recomienda precaución cuando se trata a pacientes alérgicos a la sulfasalazina (riesgo de alergia a salicilatos). En caso de reacciones de intolerancia aguda como cólicos abdominales, dolor abdominal agudo, fiebre, dolor de cabeza severo y salpullido, la terapia se debe descontinuar inmediatamente.

Se recomienda precaución en pacientes con mal funcionamiento hepático. Se deben evaluar los parámetros de función hepática como ALT o AST antes y durante el tratamiento, a discreción del médico que aplique el tratamiento.

No se recomienda el uso del fármaco en pacientes con mal función renal. Se debe monitorear regularmente la función renal (como la creatinina sérica), esencialmente durante la fase inicial del tratamiento. El estatus urinario (tiras reactivas) se debe determinar antes y durante el tratamiento a discreción del médico que está manejando el tratamiento. Se debe sospechar de nefrotoxicidad inducida por mesalazina en pacientes que desarrollen disfunción renal durante el tratamiento. El uso concurrente de agentes nefrotóxicos conocidos debe incrementar la frecuencia del monitoreo de la función renal.

Los pacientes con enfermedad pulmonar, en particular asma, deben ser monitoreados cuidadosamente en el curso del tratamiento.

Raramente se han reportado reacciones de hipersensibilidad cardiaca (mío y pericarditis). Muy raramente se han reportado discrasias sanguíneas serias con mesalazina. Se recomienda la realización de análisis de sangre con recuentos diferenciales antes y durante el tratamiento, a discreción del médico tratante. Tal como se describe en la sección Interacciones, el tratamiento concomitante con mesalazina podría incrementar el riesgo de una discrasia sanguínea en pacientes que estén recibiendo azatioprina ó 6-mercaptopurina. En caso de sospecha o evidencia de estas reacciones adversas, el tratamiento deberá ser discontinuado.

Posología y método de administración

Posología: 1 supositorio 1 – 2 veces al día.

Método de administración: se recomienda una visita al baño antes de la administración de los supositorios. Ver las instrucciones separadas para su uso.

Cómo insertar el supositorio

1. Se recomienda ir al baño antes de la administración del supositorio.

2. Cortar a lo largo de la línea punteada para remover una unidad del blíster.

3. Colocar el dedal protector con el cual se administrará el supositorio

4. Antes de la administración sacar el supositorio de su empaque. Esto se puede realizar empujando el supositorio.

5. La administración puede facilitarse si primeramente se humedece el supositorio con agua.

6. Insertar completamente el supositorio dentro del recto, lo más profundo que se pueda. Puede ayudar si se recuesta sobre su lado izquierdo con la pierna izquierda estirada y la derecha flexionada hacia adelante.

7. Permanecer quieto por unos minutos después de la administración para ayudar a que el supositorio se mantenga en su lugar. Si el supositorio es expulsado durante los primeros 10 minutos, debe insertar otro supositorio.

8. Desechar el empaque y dedal protector utilizados y lavarse las manos.

Sobredosificación

Experiencia en humanos: existe experiencia clínica limitada respecto de la sobredosificación de PENTASA, la cual no indica toxicidad renal ni hepática. Pero debido a que PENTASA es un amino salicilato, pueden ocurrir síntomas de toxicidad a los salicilatos. Los síntomas de sobredosificación con salicilatos son bien descritos en la literatura. Ha habido reportes de pacientes recibiendo dosis de 8 gramos al día durante 1 mes sin experimentar eventos adversos. No existe un antídoto específico y el tratamiento será sintomático y de soporte en un hospital incluyendo monitoreo estrecho de la función renal.

PARTICULARES FARMACÉUTICOS

Precauciones especiales de almacén: consérvese por debajo de 30°C. Manténgase en el envase original.

Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance los de los niños.

Naturaleza y contenido del contenedor

Supositorios 1 g: blísteres de aluminio / aluminio, cada uno de los cuales contiene 5 o 7 supositorios.

Fabricante, acondicionador, titular: Ferring International Center S.A. Chemin de la Vergognausaz 50, 1162, St-Prex Suiza/Switzerland.

LABORATORIOS BIOPAS S. A.