COMPOSICIÓN:

Fórmula cualicuantitativa: Cada frasco AMPOLLA contiene:
Pemetrexed Disódico 551,430 mg
equivalente a Pemetrexed 500,000 mg
Manitol 500,000 mg
Hidróxido de Sodio (ajuste de pH) c.s.mg
Ácido clorhídrico (ajuste de pH) c.s.mg
Venta bajo receta archivada.

INDICACIONES:

Mesotelioma pleural maligno

PEMEKER en combinación con cisplatino, está indicado para el tratamiento de pacientes con mesotelioma pleural maligno no resecable que no han recibido quimioterapia previamente.

Cáncer de pulmón a células no pequeñas

Pemetrexed en combinación con cisplatino, está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer de pulmón microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquéllos que tengan una histología predominantemente de células escamosas. PEMEKER está indicado como tratamiento de mantenimiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquéllos que tengan histología predominantemente de células escamosas, cuya enfermedad no ha progresado inmediatamente después de un régimen quimioterápico basado en un platino. El tratamiento en primera línea debería incluir un doblete formado por un platino con gemcitabina, paclitaxel, o Docetaxel.

En monoterapia está indicado para el tratamiento en segunda línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos que tengan hístología predominantemente de células escamosas.

Acción terapéutica: Antineoplásico.

Código ATC: LOIBA04.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Acción farmacológica: PEMEKER es un agente antineoplásico antifolato con múltiples sitios blanco, que ejerce su acción mediante la interrupción de los procesos metabólicos esenciales dependientes del folato necesarios para la replicación celular.

Los estudios in vitro han mostrado que PEMEKER se comporta como un antifolato con múltiples sitios de acción, inhibiendo la timidilato sintetasa (TS), la dihidrofolato reductasa (DHFR) y la glicinamida ribonucleótido formiltransferasa (GARFT), que son enzimas dependientes del folato, claves para la biosíntesis de novo de los nucleótidos de timidina y purina. Pemetrexed se transporta al interior de las células tanto mediante el transportador de folato reducido como mediante sistemas transportadores de membrana proteicos unidos a folato. Una vez en la célula, Pemetrexed se convierte rápida y eficazmente en formas poliglutamato mediante la enzima folilpoligÍutamato sintetasa. Las formas poliglutamato se retienen en las células y son inhibidores incluso más potentes de la TS y la GARFT.

La poliglutamación es un proceso dependiente del tiempo y de la concentración que ocurre en las células tumorales y, en menor medida, en tejidos normales. Los metabolitos poliglutamados poseen una semivida intracelular más larga que se traduce en una acción del fármaco prolongada en las células malignas.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los constituyentes de la fórmula.

• Embarazo.

• Durante el tratamiento con Pemetrexed se debe inte-rrumpir la lactancia materna.

• Administración concomitante de la vacuna de la fiebre amarilla.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo: Categoría D de la FDA.

No se dispone de datos sobre el uso de Pemetrexed en mujeres embarazadas pero se sospecha que el PEMEKER, al igual que otros antimetabolitos, cuando se administra durante el embarazo, puede causar defectos serios en el feto.

No debe administrarse Pemetrexed durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario, después de evaluar cuidadosamente la necesidad de tratamiento de la madre y el riesgo para el feto.

Lactancia: No se sabe si el Pemetrexed se excreta en la leche materna por lo que no se puede excluir la posibilidad de aparición de reacciones adversas en el lactante. La lactancia debe interrumpirse durante el embarazo.

REACCIONES ADVERSAS:

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han desarrollado estudios; sin embargo se ha reportado que Pemetrexed puede causar fatiga por lo que los pacientes pueden ser advertidos contra manejar u operar máquinas si este evento ocurre.

Solución reconstituida y solución para perfusión: Cuando la solución se prepara según las indicaciones dadas, las soluciones reconstituidas y para perfusión de Pemetrexed no contienen conservantes antimicrobianos. Se ha demostrado que la estabilidad química y física en uso de las soluciones de Pemetrexed, reconstituida y para perfusión, es de 24 horas en refrigeración o a una temperatura de 25° C. Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe usar inmediatamente tras su reconstitución. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación son responsabilidad del usuario y no deberían ser mayores de 24 horas a una temperatura de 2 a 8° C, a no ser que la reconstitución y la dilución hayan tenido lugar en condiciones asépticas validadas y controladas.

INCOMPATIBiLIDADES:

Pemetrexed SÓLO DEBERÁ SER RECONSTITUIDO Y DILUIDO CON UNA INYECCIÓN DE Cloruro de Sodio 0,9%, PARA INYECCIÓN SIN CONSERVANTES. Pemetrexed es compatible con equipos estándar de infusión intravenosa de polivinil cloruro (PVC) y bolsas para solución intravenosa. Pemetrexed es físicamente incompatible con diluyentes que contienen calcio, incluido la solución de Ringer Lactato para inyección, por lo tanto, no deberán ser utilizados. La administración concomitante de Pemetrexed con otras drogas y diluyentes no ha sido estudiada, y por consiguiente, no se la recomienda.

INTERACCIONES:

El Pemetrexed se elimina sin alteraciones, por vía renal principalmente mediante secreción tubular, y, en menor medida mediante filtración glomerular. La administración concomitante de fármacos nefrotóxicos (p. ej. aminoglucósidos, diuréticos del asa, derivados del Platino, Ciclosporinas) podrían, potencialmente, producir un retraso en el aclaramiento de Pemetrexed. Esta combinación debe usarse con precaución. Si fuera necesario utilizar alguno de estos fármacos, el aclaramiento de creatinina debe vigilarse estrechamente.

La administración concomitante de sustancias que también se eliminan por secreción tubular (p. ej. Probenecid, Penicilina) pueden potencialmente resultar en un retraso en el aclaramiento de PEMEKER. Se debe tener precaución cuando se administren estos fármacos en combinación con PEMEKER. Si fuera necesario admi-nistrarlos, se debe vigilar estrechamente el aclaramiento de creatinina.

En pacientes con la función renal normal (aclaramiento de creatinina 2: 80 mllmin), la administración de altas dosis de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs, como Ibuprofeno > 1600 mg/día) y Ácido Acetilsalicílico a dosis elevadas (2: 1,3 g diarios) pueden disminuir la eliminación de Pemetrexed y, en consecuencia aumentar la aparición de efectos adversos asociados a Pemetrexed. Por tanto, debe tenerse precaución durante la administración concomitante de altas dosis de AINEs o Ácido Acetilsalicílico con PEMEKER en pacientes con la función renal normal (aclaramiento de creatinina 2: 80 ml/min).

En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45 a 79 mllmin), debe evitarse la administración concomitante de Pemetrexed con AINEs (p. ej. Ibuprofeno) o Ácido Acetilsalicílico a dosis elevadas durante 2 días antes, el mismo día y dos días después de la administración de Pemetrexed.

En ausencia de datos relativos a la posible interacción con AINEs de semividas más largas como Piroxicam o rofecoxib, debe evitarse la administración concomitante con Pemetrexed durante al menos los cinco días anterio-res, el mismo día y dos días después de la administración de Pemetrexed.

El Pemetrexed sufre un metabolismo hepático limitado. Los resultados de los estudios in vitro con microsomas de hígado humano indicaron que no es previsible que Pemetrexed produzca una inhibición clínicamente significativa del aclaramiento metabólico de los fármacos metabolizados a través de los citocromos CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 y CYP1A2.

ALTERACIONES EN LAS PRUEBAS DE LABORATORIO:

Se deberán realizar hemogramas completos, incluyendo recuentos de neutrófilos, plaquetarios y pruebas de química periódicas en todos los pacientes que reciben Pemetrexed. Los pacientes deberán ser monitoreados para determinar el nadir y la recuperación, los cuales fueron evaluados en el estudio clínico antes de cada dosis y en los días 8 y 15 de cada ciclo. Los pacientes no deberán comenzar un nuevo ciclo de tratamiento a menos que el recuento absoluto de neutrófilos sea 2: 1500 células/mm3 el recuento plaquetario sea 2: 100000 células/mm3 y el clearance de creatinina sea 2: 45 mllmin.

ADVERTENCIAS:

Insuficiencia renal

Pemetrexed se elimina por vía renal en forma inmodificada. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con clearance de creatinina 2: 45 ml/min, debido a que la cantidad de pacientes estudiados con menos de este clearance es muy escasa. Por consiguiente no debe ser administrado a pacientes con clearance menor de 45 mil min.

Los pacientes que presenten insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45 a 79 ml/min) deben evitar tomar antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como Ibuprofeno y Ácido Acetilsalicílico (> 1,3 g diarios) durante dos días antes, el mismo día y dos días después de la administración de PEMEKER. Todos los pacientes candidatos a ser tratados con PEMEKER, deben evitar la administración de AINEs con semividas prolongadas durante al menos cinco días antes, el mismo día y dos días después de la administración de PEMEKER.Se han notificado acontecimientos renales graves, incluyendo fallo renal agudo, relacionados con el uso de PEMEKER solo o en combinación con otros agentes quimioterápicos. Muchos de los pacientes a los que les ocurrió esto tenían factores de riesgo subyacentes para el desarrollo de acontecimientos renales, incluyendo deshidratación, hipertensión preexistente o diabetes. Supresión de la médula ósea

PEMEKER puede suprimir la función de la médula ósea lo que se manifiesta como neutropenia, trombocitopenia y anemia (o pancitopenia). La mielosupresión es, normalmente, la toxicidad limitante de la dosis. Durante el tratamiento con Pemetrexed se debe vigilar la mielosupresión de los pacientes y no se debe administrar Pemetrexed a los pacientes hasta que el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) vuelva a ser 2: 1.500 células/mm3 y el recuento de plaquetas vuelva a ser 2: 100.000 células/mm3. Las reducciones de dosis para ciclos posteriores se basan en el nadir de ANC, el recuento de plaquetas y la toxicidad máxima no hematológica observada en ciclos anteriores.

Suplementación con folato y vitamina B12

Es necesario que los pacientes medicados con Peme-trexed tomen Ácido Fólico y vitamina Bl2 como medida profiláctica para evitar la toxicidad hematológica y gastrointestinal debida al tratamiento.

Se recomienda a las mujeres en edad fértil que empleen métodos anticonceptivos durante el tratamiento con Pemetrexed.

El Pemetrexed puede ser genotóxico, por ello se advierte a los pacientes varones en edad fértil que no engendren hijos durante el tratamiento y hasta 6 meses después y se recomienda el uso de medidas anticonceptivas adecuadas o abstinencia sexual durante éste período. Debido a la posibilidad de que el tratamiento con pe-metrexed produzca infertilidad irreversible, se aconseja que los pacientes varones soliciten asesoramiento sobre la posibilidad de acudir al banco de esperma antes de comenzar el tratamiento.

PRECAUCIONES:

PEMEKER debe ser administrado bajo la supervisión de un médico entrenado en la administración de citostáticos.

El tratamiento de las complicaciones solo es posible en instalaciones médicas adecuadas para el diagnóstico y tratamiento de los efectos adversos.

En los pacientes tratados previamente con corticoeste-roides se observó con menor frecuencia rash cutáneo que con los no tratados por lo que se recomienda la indicación previa de corticoesteroides que reducen la incidencia y la severidad de las reacciones cutáneas.

Los efectos adversos presentados con el tratamiento con Pemetrexed fueron reversibles.

Se desconoce el efecto de la presencia de líquido en tercer espacio, tal como derrame pleural o ascitis, en el tratamiento con Pemetrexed. En pacientes con líquido en tercer espacio en cantidad clínicamente significativa, se debe considerar drenar el derrame antes de la administración de Pemetrexed.

Se ha observado deshidratación severa a causa de la toxicidad gastrointestinal asociada al tratamiento con Pemetrexed en combinación con cisplatino. Por tanto, los pacientes deben recibir tratamiento antiemético adecuado e hidratación apropiada antes de recibir el tratamiento, después o en ambas ocasiones.

Durante los ensayos clínicos con Pemetrexed se han comunicado con poca frecuencia acontecimientos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, y acontecimientos cerebrovasculares, normalmente cuando se administraba en combinación con otro agente citotóxico. La mayoría de los pacientes en los que se han observado estos efectos tenían factores de riesgo cardiovascular previos.

El estado de inmunodepresión es habitual en los pacientes oncológicos. Por tanto, no se recomienda el uso concomitante de vacunas con microorganismos vivos atenuados (excepto la vacuna de la fiebre amarilla; que está contraindicada).

Se han notificado casos de neumonitis por irradiación en pacientes tratados con radioterapia previa, concomitante o posterior a su tratamiento con Pemetrexed. Se debe prestar especial atención a estos pacientes, y tener precaución cuando se utilicen otros agentes radiosensibilizantes.

Se han notificado casos de toxicidad cutánea tardía en pacientes sometidos a radioterapia semanas o años antes.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología, dosificación y modo de administración: Debe ser administrado bajo la supervisión de un médico calificado en el uso de quimioterapia antineoplásica. PEMEKER en combinación con cisplatino: La dosis recomendada de Pemetrexed es 500 mg/m2 del área de superficie corporal (ASC) administrados por perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg/m2 (ASC) administrados en perfusión durante dos horas, aproximadamente 30 minutos después de completar la perfusión de Pemetrexed durante el primer día de cada ciclo de 21 días. Los pacientes deben recibir un tratamiento antiemético adecuado e hidratación apropiada antes de recibir cisplatino. después o en ambas ocasiones (Consultar el resumen de características de cisplatino para dosificación específica).

PEMEKER en monoterapia: En pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que han sido tratados previamente con quimioterapia, la dosis recomendada de PEMEKER es de 500 mg/m2 (ASC) administrados como una perfusión intravenosa durante 1O minutos el primer día de cada ciclo de 21 días.

Pauta de premedicación: Para reducir la incidencia y gravedad de las reacciones cutáneas, se debe administrar un corticosteroide el día anterior, el mismo día y el día después de la administración de PEMEKER. El corticosteroide debe ser equivalente a 4 mg de Dexametasona administrados por vía oral dos veces al día.

Para reducir toxicidad, los pacientes tratados con PEMEKER deben recibir también un suplemento vitamínico. Los pacientes deben tomar diariamente ácido fólico por vía oral o un complejo polivitamínico que contenga ácido fólico (350 a 1000 microgramos). Deben tomarse por lo menos cinco dosis de ácido fólico durante los siete días previos a la primera dosis de PEMEKER, y la dosificación debe continuar durante todo el tratamiento y durante 21 días después de la última dosis de PEMEKER. Los pacientes deben recibir también una inyección intramuscular de vitamina B12 (1000 microgramos) en la semana anterior a la de la primera dosis de PEMEKER. Tras la primera inyección de vitamina B12, las inyecciones posteriores se pueden administrar el mismo día que la perfusión de PEMEKER.

Monitorización: Antes de cada dosis se debe vigilar a los pacientes que reciben PEMEKER y realizar un recuento sanguíneo completo que incluya un recuento diferencial de glóbulos blancos y un recuento de plaquetas. Antes de cada administración de quimioterapia se deben realizar pruebas bioquímicas sanguíneas para evaluar la función renal y hepática. Antes del comienzo de cada ciclo de quimioterapia, es necesario que el paciente presente: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) 2: 1500 células/mm3 y las plaquetas 2: 100000 células/mm3.

El aclaramiento de creatinina debe ser = ó >45 ml/min. La bilirrubina total debe ser de hasta 1,5 veces el límite superior de la normalidad. La fosfatasa alcalina (FA), aspartato transaminasa (AST ó SGOT) y alanina transaminasa (ALT o SGPT) deben ser de hasta 3 veces el límite superior de la normalidad. Se aceptan valores de fosfatasa alcalina, AST y ALT 5 veces el límite superior de la normalidad si existe afectación tumoral en el hígado.

Ajuste de la dosis: Los ajustes de la dosis antes del comienzo de un nuevo ciclo deben basarse en el nadir de los recuentos hematológicos o en la máxima toxicidad no hematológica del ciclo anterior. El tratamiento debe retrasarse hasta permitir un tiempo de recuperación suficiente. Después de la recuperación de la toxicidad los pacientes pueden volver a tratarse empleando las pautas de ajuste de dosis que aparecen en las tablas 1, 2 y 3 que son aplicables para PEMEKER empleado como agente único o en combinación con cisplatino.

Si los pacientes desarrollan toxicidades no hematológicas Grado 3 (excluyendo neurotoxicidad), se debe retrasar la administración de PEMEKER hasta que la toxicidad se haya recuperado hasta un valor menor o igual al que el paciente presentaba antes del tratamiento. Los ajustes de dosis por toxicidad no hematológica se resumen en la tabla 2.

En el caso que aparezca neurotoxicidad; el ajuste de dosis recomendado de PEMEKER y cisplatino aparece en la Tabla 3. Los pacientes deben interrumpir el tratamiento si se observa neurotoxicidad grado 3 ó 4.

El tratamiento con Pemetrexed debe suspenderse si el paciente presenta cualquier toxicidad hematológica o no hematológica grado 3 ó 4 tras dos reducciones de dosis, o inmediatamente si se observa neurotoxicidad grado 3 ó4.

Ancianos: No se ha demostrado en ningún ensayo clínico que los pacientes de 65 años de edad o mayores posean un riesgo mayor de presentar efectos adversos que los pacientes menores de 65 años. No son necesarios otros ajustes de la dosis aparte de los recomendados para todos los pacientes.

Niños y adolescentes: No se recomienda el uso de PEMEKER en niños menores de 18 años, debido a que los datos de seguridad y eficacia son insuficientes.

Pacientes con insuficiencia hepática: Pemetrexed no se metaboliza extensamente en el hígado. En la Tabla 2 se proporcionan los ajustes de dosis basado en el deterioro hepático experimentado durante el tratamiento con Pemetrexed.

SOBREDOSIS:

Los síntomas de sobredosis que se han comunicado incluyen neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucositis, polineuropatía sensorial y exantema. Las complicaciones previsibles de sobredosis incluyen la supresión de la médula ósea que se manifiesta por la aparición de neutropenia, trombocitopenia y anemia. Además, pueden observarse infección con o sin fiebre, diarrea y/o mucositis. En el caso de sospecha de sobredosis, se debe vigilar a los pacientes realizando recuentos sanguíneos y deben recibir tratamiento de apoyo cuando sea necesario. Debe considerarse el uso de folinato de calcio/ácido folínico en el tratamiento de la sobredosis por Pemetrexed.

Preparación de la solución: Usar técnicas asépticas durante la reconstitución y posterior dilución de Pemetrexed para su administración mediante perfusión intravenosa. Calcular la dosis y el número de frascos ampolla de Pemetrexed necesarios. Cada frasco ampolla contiene un exceso de Pemetrexed para facilitar la administración de la cantidad nominal necesaria. Reconstituir los frascos ampolla de 500 mg con 20 ml de solución de Cloruro de Sodio para inyección al 0,9% (9 mg/ml), sin conservantes, obteniendo una solución que contiene 25 mg/ml de Pemetrexed.

Agitar cuidadosamente el frasco ampolla hasta que el polvo esté completamente disuelto. La solución resul-tante es clara y con un rango de color que puede variar desde incoloro a amarillo o amarillo-verdoso sin que esto afecte de forma negativa a la calidad del producto. El pH de la solución reconstituida está entre 6,6 y 7,8. SE REQUIERE SU POSTERIOR DILUCIÓN.

Se debe diluir el volumen apropiado de la solución reconstituida de Pemetrexed hasta 100 ml con solución para inyección de Cloruro de Sodio al 0,9% (9mg/ml), sin conservantes y administrada como perfusión intravenosa durante 10 minutos.

La solución de Pemetrexed para perfusión preparada según las indicaciones anteriormente descritas es compatible con los sistemas y bolsas de infusión de cloruro de polivinilo y poliolefina.

Los medicamentos para administración parenteral deben ser inspeccionados visualmente previamente a su administración, para descartar la aparición de partículas o alteración del color. Si se observan partículas no se debe administrar el medicamento.

Las soluciones de PEMEKER son para un solo uso. Se debe desechar el medicamento y el material no utilizado según los requisitos locales.

PRESENTACIÓN:

PEMEKER inyectable se presenta en 1 frasco ampolla unidosis estéril que contiene 500 mg de Pemetrexed.

MEDICAMENTA

Casilla 17-21-027 Quito, Ecuador

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Conservación: Almacenar a temperatura no mayor de 30° C, protegido de la luz y de la humedad.