Composición

Principio activo

Paracetamol 10 mg/mL

Excipientes

Manitol

Fosfato disódico dihidrato

Ácido clorhídrico

Hidróxido de sodio

Monohidrato de hidrocloruro de cisteína

Agua para inyectables

Nitrógeno

Forma farmacéutica y cantidad de principio activo por unidad

Solución para perfusión.

Un vial contiene 1000 mg de paracetamol en 100 ml.

Propiedades y efectos farmacológicos

Código ATC: N02BE01

Mecanismo de acción

Paraconica™ 1000 mg IV, con la sustancia activa paracetamol, es un analgésico y antipirético que no contiene ácido salicílico ni opioides. Con respecto al efecto analgésico del paracetamol, la inhibición de la síntesis de prostaglandinas predomina más a nivel central que periférico. El efecto antipirético se basa en la inhibición del efecto de los pirógenos endógenos en el centro de regulación térmica del hipotálamo. El paracetamol no tiene un efecto antiinflamatorio relevante y tampoco afecta a la hemostasia ni a la mucosa gástrica.

Farmacodinamia

Con una perfusión intravenosa de paracetamol administrada durante 15 minutos, el efecto analgésico máximo se obtiene en 1 hora y por lo general dura entre 4 y 6 horas.

Con una perfusión intravenosa de paracetamol adminis-trada durante 15 minutos, la defervescencia se inicia en un intervalo de 30 minutos tras el inicio de la administración y el efecto antipirético dura al menos 6 horas.

Farmacocinética

Absorción

La farmacocinética del paracetamol en adultos es lineal hasta una dosis de 2 g administrada como una sola dosis y tras la administración repetida durante 24 horas.

La concentración plasmática máxima (Cmáx) es de apro-ximadamente 15 μg/ml al final de una perfusión intravenosa de 15 minutos de 500 mg de Paraconica™ 1000 mg IV y de aproximadamente 30 μg/ml después de una perfusión de 1000 mg de Paraconica™ 1000 mg IV.

Distribución

El volumen de distribución del paracetamol en adultos es de aproximadamente 1 litro/kg. La unión a las proteínas plasmáticas es inferior al 20%, pero puede aumentar hasta el 50% en caso de sobredosis.

Metabolismo

En adultos, el paracetamol se metaboliza en el hígado a través de dos vías metabólicas principales: la glucuronidación (60-80%) y la conjugación con sulfato (20-40%). Esta última vía se puede saturar muy rápidamente a dosis superiores a las terapéuticas. Una pequeña parte (menos del 4%) será metabolizada por el citocromo P450 a un producto intermedio reactivo (N-acetilbenzo-quinonimina), que, en condiciones de uso normales, se detoxifica rápidamente por el glutatión reducido y se elimina en la orina después de la conjugación con cisteína y acetilcisteína (ácido mercaptopúrico). No obstante, tras una sobredosis masiva, aumenta la cantidad de metabolitos tóxicos.

Eliminación

La excreción se realiza principalmente por vía renal. El 90% de la dosis administrada es excretada en la orina en el plazo de 24 horas en forma de glucurónido (60-80%), de conjugados de sulfato (20-30%) y menos del 5% de forma inalterada.

La semivida en plasma es por término medio de 2,7 horas y el aclaramiento corporal total es de aproximadamente 18 litros/h.

El paracetamol no se excreta en la bilis. Atraviesa la barrera placentaria y pasa a la leche materna.

La distribución del paracetamol en el líquido cefalorra-quídeo se investigó después de una perfusión breve (1000 mg de paracetamol) en 43 pacientes hospitalizados a causa de dolor por compresión en la raíz nerviosa lumbosacra. Se detectaron concentraciones importantes de paracetamol (aprox. 1,5 μg/ml) en el líquido cefalorra-quídeo 20 minutos después de la perfusión. Las concentraciones máximas de paracetamol en el líquido cefalorraquídeo se midieron entre 2 y 4 horas después y fueron mayores que las concentraciones plasmáticas entre 4 y 12 horas.

Cinética en grupos específicos de pacientes

Insuficiencia renal

En caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 10-30 ml/min), la eliminación del paracetamol es ligeramente más lenta; la semivida de eliminación es de entre 2 y 5,3 horas. La tasa de eliminación de los glucurónidos y de los conjugados de sulfato es tres veces más lenta en los pacientes con insuficiencia renal grave que en las personas sanas. No obstante, en esta población no es necesario ajustar la dosis, ya que estos glucurónidos y conjugados de sulfato no son tóxicos. Sin embargo, se recomienda prolongar el intervalo mínimo entre cada administración a 6 horas cuando el paracetamol se utilice en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min) (ver Posología y forma de administración). Si el aclaramiento de creatinina es infe-rior a 10 ml/min, no se deberá administrar paracetamol por vía intravenosa, ya que no se dispone de datos al respecto. No se ha estudiado el uso de paracetamol por vía intravenosa en pacientes sometidos a diálisis, por lo que no se recomienda.

Insuficiencia hepática

La semivida plasmática prácticamente no difiere en pacientes con insuficiencia hepática leve. No obstante, es significativamente mayor en pacientes con insuficiencia hepática grave.

En estudios clínicos con paracetamol por vía oral, se ha detectado una alteración moderada del metabolismo del paracetamol, por medio del aumento de la concentración del paracetamol en plasma y de una prolongación de la semivida de eliminación en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas, incluidos aquellos con cirrosis hepática ocasionada por el consumo de alcohol. No obstante, no se observó una acumulación significativa de paracetamol. El aumento de la semivida del paracetamol en plasma se ha relacionado con una reducción de la capacidad de sintetización del hígado. Por esta razón, el paracetamol debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades hepáticas y reducirse la dosis máxima diaria o prolongarse el intervalo de dosificación (ver Posología y forma de administración). El paracetamol está contraindicado cuando existe una enfermedad hepática activa descompensada, en particular hepatitis ocasionada por el consumo de alcohol (a causa de la inducción de CYP2E1, que provoca un aumento de la formación de metabolitos hepatotóxicos del paracetamol).

Pacientes de edad avanzada

La farmacocinética y el metabolismo del paracetamol no difieren en los pacientes de edad avanzada.

Por consiguiente, no es necesario ajustar la dosis en esta población.

Recién nacidos, lactantes y niños

Los parámetros farmacocinéticos del paracetamol observados en lactantes y niños son similares a los de los adultos, exceptuando la semivida plasmática, que es ligeramente más corta (1,5 a 2 horas). En los neonatos, la semivida plasmática es más larga que en los lactantes (aproximadamente de 3,5 horas). Los neonatos, lactantes y niños de hasta 10 años eliminan cantidades significativamente menores de glucurónidos y más conjugados de sulfato que los adultos. La excreción total de paracetamol y de sus metabolitos no depende de la edad.

Datos preclínicos

Los datos preclínicos no indican riesgos especiales en humanos más allá de los indicados en otras secciones de esta información de prescripción.

Mutagénesis

Un análisis comparativo de la literatura sobre la genotoxicidad y la carcinogenia del paracetamol ha demostrado que los efectos genotóxicos del paracetamol solo aparecen cuando se administra a una dosis por encima del intervalo recomendado, produciendo efectos tóxicos graves, incluida una toxicidad acusada de hígado y médula ósea. El umbral de genotoxicidad no se alcanza a las dosis terapéuticas de paracetamol. Los estudios en animales no muestran un potencial carcinógeno a dosis no hepatotóxicas. Los efectos favorecedores tumorales del paracetamol han sido observados en estudios antiguos solamente cuando se administraban dosis citotóxicas muy elevadas.

Indicaciones/posibilidades de uso

- Para el tratamiento a corto plazo del dolor leve a mode-radamente intenso, cuando no es posible la administración oral (p. ej., justo después de una intervención quirúrgica, cuando suelen estar contraindicados los antiinflamatorios no esteroideos).

- Para el tratamiento a corto plazo de estados febriles.

Contraindicaciones

- Hipersensibilidad al paracetamol, propacetamol (profármaco de paracetamol) o a alguno de sus excipientes (ver sección Composición).

- Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (puede provocar una anemia hemolítica).

- Hiperbilirrubinemia constitucional hereditaria (síndrome de Gilbert).

- Insuficiencia hepatocelular grave o enfermedad hepática activa descompensada.

- Disfunción renal muy grave (aclaramiento de crea-tinina <10 ml/min).

Embarazo y lactancia

La experiencia clínica sobre el uso intravenoso de para-cetamol durante el embarazo y la lactancia es limitada.

Embarazo

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción en animales con la forma intravenosa del paracetamol. No obstante, los estudios realizados sobre la administración oral no han revelado malformaciones ni efectos fetotóxicos. Los datos prospectivos acerca de sobredosis de paracetamol durante el embarazo no han mostrado un aumento del riesgo de malformaciones.

Los datos epidemiológicos sobre el uso de dosis terapéuticas de paracetamol por vía oral no indican reacciones adversas sobre la evolución del embarazo ni sobre la salud del feto o el recién nacido.

No obstante, Paraconica™ 1000 mg IV solo se debe usar durante el embarazo tras una cuidadosa evaluación del riesgo-beneficio. En este caso, se deberán respetar estrictamente las recomendaciones sobre la posología y la duración de la administración.

Lactancia

En las madres lactantes, menos del 1% de la dosis de pa-racetamol administrada se excreta en la leche materna. Las concentraciones de paracetamol en la leche materna alcanzan aproximadamente 50-100% de las concentraciones de paracetamol en el plasma de la madre lactante.

Se ha informado acerca de erupciones cutáneas en algunos lactantes. No obstante, el uso de paracetamol durante la lactancia no está contraindicado.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

En un estudio de alimentación de dos años con 0, 600, 3000 y 6000 ppm de paracetamol en ratas y ratones, la sustancia no mostró en ratas macho ni en ratones macho y hembra ningún potencial carcinógeno. En las ratas hembra se obtuvieron datos ambiguos de actividad carcinógena basados en una mayor incidencia de leucemia de células mononucleares.

No existen estudios sobre toxicología reproductiva.

Los estudios de tolerabilidad local de paracetamol en ratas y conejos mostraron una buena tolerabilidad.

Los estudios realizados en cobayas no mostraron alergia de contacto diferida.

Otras observaciones

Instrucciones de uso

Antes de su uso se debe comprobar si Paraconica™ 1000 mg IV presenta partículas o decoloraciones. La solución debe ser transparente e incolora.

Incompatibilidades

Se recomienda no mezclar Paraconica™ 1000 mg IV con otros medicamentos sin comprobar primero su compatibilidad.

Efectos sobre los procedimientos diagnósticos

El paracetamol puede dar lugar a resultados erróneos al determinar el ácido úrico en sangre con el método de reducción del ácido fosfotúngstico y al medir la glucemia con el método de la glucosa oxidasa.

Periodo de validez

Ver la fecha de caducidad. La solución para perfusión no contiene conservantes y por motivos microbiológicos, se debe utilizar inmediatamente después de abrirla. La solución sobrante debe desecharse.

Los estudios de estabilidad muestran que Paraco-nica™ 1000 mg IV se puede diluir hasta 10 veces con una solución de cloruro sódico al 0,9% o con una solución de glucosa al 5%. Después de dicha dilución, la solución se debe inspeccionar visualmente y no se deberá utilizar si está turbia o presenta partículas o precipitados. Además, la solución diluida también debe utilizarse inmediatamente y nunca una vez que haya transcurrido una hora (incluido el tiempo de perfusión) desde la dilución.

Instrucciones especiales de conservación

Conservar a temperatura inferior de 30°C. No debe conservarse en refrigerador. No congelar. Proteger de la luz. Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños.

Reacciones adversas

Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Raras: trombocitopenia alérgica, hemólisis, leucopenia, pancitopenia, neutropenia, agranulocitosis.

Trastornos del sistema inmunológico

Muy raras: reacciones alérgicas como angioedema, dificultad respiratoria, broncoespasmo, sudoración, náuseas, hipotensión e incluso choque anafiláctico. Un pequeño porcentaje (5-10%) de pacientes con asma inducido por ácido acetilsalicílico u otras manifestaciones de la denominada intolerancia al ácido acetilsalicílico también pueden responder de forma similar al paracetamol (asma inducido por analgésicos).

Trastornos vasculares

Raras: hipotensión.

Trastornos hepatobiliares

Ver Advertencias y precauciones y Sobredosis.

Raras: niveles elevados de las transaminasas hepáticas.

En caso de una sobredosis puede producirse una necrosis hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes: erupciones cutáneas (eritema o urticaria).

Raras: exfoliación, necrólisis epidérmica tóxica (NET, síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson (SJS).

Trastornos renales y urinarios

En caso de una sobredosis puede producirse nefrotoxicidad.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Raras: malestar general.

Experiencia postcomercialización

Durante la fase de observación postcomercialización también se han notificado las siguientes reacciones adversas (frecuencia no conocida):

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia hemolítica (sobre todo en pacientes con deficiencia de G-6-PD).

Trastornos cardiacos

Taquicardia.

Trastornos gastrointestinales

Vómitos, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares

Colestasia, ictericia, hepatitis fulminante, necrosis hepática, fallo hepático, niveles elevados de las enzimas hepáticas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Prurito, rubor, pustulosis exantemática aguda genera-lizada (PEAG).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Reacción en el lugar de inyección (eritema, prurito).

Interacciones

El uso concomitante de Paraconica™ 1000 mg IV con otros medicamentos puede aumentar la probabilidad de aparición de reacciones adversas.

Fenitoína

La administración conjunta de fenitoína puede reducir la eficacia del paracetamol y, debido al aumento de metabolitos tóxicos de paracetamol, aumentar el riesgo de hepatotoxicidad. Por consiguiente, los pacientes tratados con fenitoína deben evitar tomar dosis elevadas y/o seguir tratamientos de larga duración con paracetamol. Al mismo tiempo, se debe controlar la posible aparición de signos de hepatotoxicidad en estos pacientes.

La hepatotoxicidad potencial del paracetamol en función de la dosis puede aumentar si se coadministran inductores del sistema citocromo P450 (como isoniazida, rifampicina, anticonvulsivos, barbitúricos, zidovudina, anticoagulantes, amoxicilina/ácido clavulánico y alcohol).

La hepatotoxicidad también puede aumentar con la salicilamida, ya que prolonga la semivida de eliminación del paracetamol.

Clorzoxazona

La administración concomitante de paracetamol y clorzoxazona aumenta la hepatoxicidad de ambas sustancias.

El paracetamol prolonga cinco veces la semivida de eliminación del cloranfenicol.

El uso concomitante de zidovudina y paracetamol incrementa la tendencia a padecer neutropenia. El probenecid inhibe la conjugación del paracetamol con el ácido glucurónico, lo que reduce el aclaramiento del paracetamol a aproximadamente la mitad. Por consiguiente, si se coadministra probenecid se deberá reducir la dosis de paracetamol.

Anticoagulantes

El uso concomitante de paracetamol con cumarinas puede provocar un aumento del valor IIN. Por consiguiente, se debe controlar más exhaustivamente el valor IIN durante el uso concomitante y durante una semana tras la suspensión del tratamiento con paracetamol. No existen datos de interacciones entre el paracetamol y los nuevos anticoagulantes orales (dabigatrán, rivaroxabán, apixabán).

Advertencias y precauciones

Paracetamol se debe usar con precaución en casos de:

- Insuficiencia hepatocelular.

- Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min; ver Farmacocinética).

- Alcoholismo crónico.

- Administración concomitante de medicamentos potencialmente hepatotóxicos, en combinación con inductores de las enzimas hepáticas o con un consumo excesivo de alcohol, en cuyo caso se deberá evaluar meticulosamente la relación riesgo-beneficio y se deberán tener en cuenta alternativas terapéuticas.

- Anorexia, bulimia o caquexia; malnutrición crónica (reservas bajas de glutatión hepático) (ver Posología y forma de administración).

- Deshidratación, hipovolemia.

En pacientes con un estado de glutatión agotado, como por ejemplo en casos de sepsis, el uso de paracetamol puede aumentar el riesgo de acidosis metabólica. Se recomienda precaución en casos de un consumo excesivo de alcohol. El alcohol puede aumentar la hepatotoxicidad de paracetamol, especialmente durante un ayuno concomitante. En estos casos, incluso una dosis terapéutica de paracetamol puede provocar lesiones hepáticas.

Las dosis mayores de las recomendadas entrañan el riesgo de lesiones hepáticas muy graves.

Los síntomas clínicos de daño hepático suelen aparecer al cabo de 1 o 2 días tras una sobredosis de paracetamol y alcanzan su máximo normalmente al cabo de 3 o 4 días. El tratamiento con un antídoto debe suministrarse tan rápido como sea posible.

El paracetamol puede originar reacciones cutáneas graves, como pustulosis exantemática aguda genera-lizada (PEAG), síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), que pueden ser mortales. Los pacientes deben recibir información acerca de los síntomas de reacciones cutáneas graves, y el uso del medicamento debe suspenderse ante la primera aparición de reacciones cutáneas u otros síntomas de hipersensibilidad.

Posología y forma de administración

El uso de Paraconica™ 1000 mg IV está restringido a pacientes con un peso corporal de más de 33 kg.

Para evitar el riesgo de sobredosis, es necesario asegurarse de que los demás medicamentos empleados (con y sin receta) no contengan paracetamol.

Administración

Paraconica™ 1000 mg IV es una solución lista para usar. Se administra como perfusión intravenosa en 15 minutos. No se ha estudiado la eficacia ni la seguridad de una administración más lenta o más rápida. En pacientes con un peso corporal inferior a 50 kg, el volumen de solución para perfusión es de 1,5 ml/kg por administración.

Cabe recordar que, al igual que con todas las soluciones para perfusión en viales de vidrio, la perfusión debe supervisarse cuidadosamente sea cual sea la vía de perfusión, sobre todo hacia el final de esta misma. La supervisión al final de la perfusión es especialmente importante en el caso de infusiones venosas centrales para evitar una embolia gaseosa.

Posología

La posología se establece sobre la base de peso del paciente.

Pacientes >50 kg

1000 mg de paracetamol por administración hasta 4 veces al día. El intervalo mínimo entre dos administraciones debe ser de 4 horas y la dosis diaria máxima no debe superar los 4 g.

Adultos y niños con un peso corporal entre 33 y 50 kg

15 mg de paracetamol por kg de peso corporal por admi-nistración hasta 4 veces al día. El intervalo mínimo entre dos administraciones debe ser de 4 horas y la dosis diaria máxima no debe superar los 60 mg/kg.

Grupos específicos de pacientes

En casos de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 10-30 ml/min), el intervalo mínimo entre dos administraciones se deberá prolongar a 6 horas (ver Cinética en grupos específicos de pacientes).

En pacientes con un peso corporal de más de 33 kg y con trastornos hepáticos crónicos o compensados activos, especialmente en caso de insuficiencia hepatocelular de leve a moderada, alcoholismo crónico, malnutrición crónica (reservas bajas de glutatión hepático) o deshidratación, así como en pacientes adultos caquécticos, la dosis se debe reducir o prolongar el intervalo de dosificación y no se debe superar una dosis diaria de paracetamol de 2 g (ver Cinética en grupos específicos de pacientes).

Duración máxima del tratamiento

Duración del tratamiento en adultos y niños: como máximo 2 días.

Sobredosis

Existe riesgo de intoxicación, sobre todo en personas de edad avanzada, en niños de corta edad, en pacientes con enfermedades hepáticas, en casos de alcoholismo crónico, en pacientes con malnutrición crónica y en pacientes que reciben inductores enzimáticos. En estos casos, la intoxicación puede resultar letal.

Una sobredosis de 7,5 g de paracetamol o más en una sola dosis en adultos, o de 140 mg/kg de peso corporal en una sola dosis en niños provoca una hepatitis citolítica que puede dar lugar a una necrosis hepática completa e irreversible. Esto puede causar un fallo hepático agudo o fulminante, insuficiencia hepática, acidosis metabólica y encefalopatía, lo que a su vez puede provocar un coma o la muerte. Al mismo tiempo, se observan altas concentraciones plasmáticas de transaminasas hepáticas (AST, ALT), lactato deshidrogenasa y bilirrubina, junto con una reducción del nivel de protrombina entre 12 y 48 horas después de la administración. Los síntomas clínicos de daño hepático suelen aparecer por primera vez después de 2 días y alcanzan su valor máximo al cabo de 3-4 días. Durante las primeras 24 horas no aparecen síntomas específicos tempranos.

Pueden aparecer y persistir anorexia, náuseas, vómitos y malestar general, palidez y dolor abdominal.

El daño hepático se puede producir en un periodo de entre 24 horas y 5 días después de la administración.

Con Paraconica™ 1000 mg IV (administración intravenosa en el hospital) parece poco probable que se produzca una sobredosis masiva, principal riesgo del paracetamol (especialmente en comprimidos).

Medidas de emergencia

En todos los casos, independientemente de la supuesta cantidad de paracetamol administrada, se deberá administrar N-acetilcisteína (NAC) por vía intravenosa u oral a la mayor brevedad posible (preferentemente en las 10 horas siguientes a la sobredosis). La NAC puede proporcionar cierta protección incluso después de 10 horas, si bien en estos casos se requiere un tratamiento más prolongado. Se deberá determinar la concentración plasmática de paracetamol lo antes posible (no antes de que transcurran 3 horas desde la sobredosis). No obstante, no es necesario que los resultados estén disponibles antes de iniciar el tratamiento con NAC.

Las concentraciones plasmáticas > 200 μg/ml a las 4 horas, > 100 μg/ml a las 8 horas, > 50 μg/ml a las 12 horas y > 30 μg/ml a las 15 horas pueden provocar un daño hepático e incluso un coma hepático con un desenlace mortal. La hepatotoxicidad depende directamente de la concentración plasmática.

Se deberán realizar pruebas hepáticas desde un primer momento y repetirse cada 24 horas. Habitualmente se observa un aumento de las enzimas hepáticas (ALT y AST), que se normaliza después de una o dos semanas.

El tratamiento sintomático complementario (tras la administración de N-acetilcisteína por vía intravenosa u oral) se debe determinar en función de los niveles de paracetamol en sangre y del tiempo transcurrido desde la sobredosis de Paraconica™ 1000 mg IV.

Presentación

Paraconica™ 1000 mg IV solución para perfusión: viales de 10 por 100 ml.

Fecha de la revisión del texto: mayo 2016.

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