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PLM-Logos
Bandera Ecuador

NPLATE Polvo para solución inyectable
Marca

NPLATE

Sustancias

ROMIPLOSTIM

Forma Farmacéutica y Formulación

Polvo para solución inyectable

Presentación

1 Caja, 1 Ampolla, 0,5 mL, 250 mg

1 Caja, 1 Ampolla, 1 mL, 500 mg

COMPOSICIÓN:

Composición cualitativa y cuantitativa

El romiplostim, un miembro de la clase de compuestos miméticos de trombopoyetina (TPO), es una proteína de fusión Fc-péptido (pepticuerpo) que media y activa las vías de transcripción intracelulares a través del receptor de TPO (también conocido como c-Mpl) para aumentar la producción de plaquetas. La molécula del pepticuerpo está formada por un dominio Fc de inmunoglobulina humana IgG1 con una subunidad de cadena única unida covalentemente por el extremo C terminal a una cadena peptídica que contiene dos dominios de unión al receptor de trombopoyetina. El romiplostim se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli (E. coli).Nplate contiene el ingrediente activo, romiplostim. Para la lista completa de excipientes, ver sección Lista de excipientes.

Lista de excipientes
Manitol
Sucrosa
Histidina
Polisorbato 20
Ácido clorhídrico diluido (para el ajuste de pH)

Forma farmacéutica: Nplate es un polvo liofilizado blanco estéril, sin conservantes, que debe reconstituirse y administrarse como inyección subcutánea (SC).

La solución reconstituida debe ser transparente e incolora.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Nplate está indicado para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes de 1 año de edad y mayores con púrpura trombocitopénica inmune (idiopática) (PTI) crónica:

- que no hayan sido esplenectomizados y hayan tenido una respuesta inadecuada o intolerancia a los corticosteroides y a las inmunoglobulinas;

- que hayan sido esplenectomizados y hayan tenido una respuesta inadecuada a la esplenectomía.


MECANISMO DE ACCIÓN:

Propiedades farmacológicas

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción:
Romiplostim aumenta la producción de plaquetas mediante la unión y activación del receptor de trombopoyetina, un mecanismo análogo a la trombopoyetina endógena (TPOe). El receptor de TPO se expresa predominantemente en células del linaje mieloide tales como células progenitoras de megacariocitos, megacariocitos y plaquetas.

En estudios clínicos, el tratamiento con Nplate produjo aumentos dependientes de la dosis en el recuento de plaquetas. El recuento máximo de plaquetas en pacientes con púrpura trombocitopénica inmune (idiopática) (PTI) que recibieron una dosis subcutánea única de 1-10 μg/kg de Nplate fue de 1.3 a 14.9 veces mayor que el recuento basal de plaquetas durante un período de 2 a 3 semanas; la respuesta fue variable entre los pacientes. Los recuentos de plaquetas de pacientes con PTI que recibieron dosis de 1 o 3 μg/kg de Nplate a intervalos semanales durante 6 semanas estuvieron dentro del rango de 50 a 450 x 109/L para la mayoría de los pacientes, pero la respuesta fue variable. Se recomienda el ajuste de la dosis individual de Nplate, y el ajuste de la dosis debe basarse en el recuento de plaquetas observado (ver sección Dosis y vía de administración).

Estudios clínicos

Adultos

La seguridad y la eficacia de Nplate se evaluaron en dos estudios de Fase 3 aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en adultos con PTI crónica. Los pacientes habían finalizado al menos un tratamiento y tenían un recuento de plaquetas ≤ 30 x 109/L antes de la inclusión en el estudio; estos pacientes son representativos del espectro completo de pacientes con PTI.

Estudio 1 (20030212) evaluó a pacientes que no se habían sometido a una esplenectomía y tenían una respuesta inadecuada o intolerancia a los tratamientos previos para la PTI. A los pacientes se les había diagnosticado PTI aproximadamente, 2 años antes en el momento de su inclusión en el estudio. Los pacientes habían recibido una mediana de 3 (intervalo de 1 a 7) tratamientos para la PTI antes de su inclusión en el estudio y tenían una mediana de recuento de plaquetas de 19 x 109/L. Estudio 2 (20030105) evaluó a pacientes que se habían sometido a una esplenectomía y seguían presentando trombocitopenia. A los pacientes se les había diagnosticado PTI aproximadamente, 8 años antes en el momento de su inclusión en el estudio. Además de la esplenectomía, los pacientes habían recibido una mediana de 6 (intervalo: de 3 a 10) tratamientos para la PTI antes de su inclusión en el estudio. Su mediana de recuento de plaquetas era de 14 x 109/L en el momento de inclusión en el estudio.

Con excepción del estado de la esplenectomía, el diseño del estudio fue el mismo en ambos estudios. Los pacientes (≥ 18 años) se aleatorizaron en una proporción 2:1 con una dosis inicial de Nplate de 1 ≥g/kg o placebo. Los pacientes recibieron una sola inyección subcutánea por semana durante 24 semanas. Las dosis se ajustaron para mantener los recuentos de plaquetas (entre 50 y 200 x 109/L). En ambos estudios, la eficacia se determinó por el aumento en la proporción de pacientes que lograron una respuesta plaquetaria duradera. Una respuesta plaquetaria duradera se definió como un recuento de plaquetas semanal ≥ 50 x 109/L durante al menos 6 semanas durante las semanas 18 a 25, en ausencia de tratamiento de rescate en cualquier momento durante el período de tratamiento. En los estudios controlados con placebo, la dosis semanal utilizada con más frecuencia en los pacientes esplenectomizados fue entre 2 y 7 μgg/kg (percentiles 25-75, respectivamente; mediana 3 μgg/kg). En los pacientes no esplenectomizados fue entre 1 y 3 μgg/kg (percentiles 25-75, respectivamente; mediana 2 μg/kg).Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con Nplate alcanzó una respuesta plaquetaria duradera en comparación con los pacientes tratados con placebo en ambos estudios: Estudio 1, 61% versus 5% y Estudio 2, 38% frente al 0%, respectivamente (ver Tabla 11). El tratamiento con Nplate produjo una mejoría significativa en comparación con el placebo en ambos estudios clínicos para todos los criterios de valoración de la eficacia y para todos los pacientes aleatorizados en los estudios, basados en el análisis de intención de tratar (ver Tabla 11).

Tabla 11. Resumen de los resultados de eficacia de los estudios controlados con placebo en adultos

Estudio 1 pacientes no esplenectomizados

Estudio 2 pacientes esplenectomizados

Resultados combinados

Estudios 1 y 2

Nplate

(n = 41)

Placebo

(n = 21)

Nplate

(n = 42)

Placebo

(n = 21)

Nplate

(n = 83)

Placebo

(n = 42)

Criterio principal de valoración

Nº (%) de pacientes con respuesta plaquetaria duraderaa

25 (61%)

1 (5%)

16 (38%)

0 (0%)

41 (50%)

1 (2%)

(IC 95%)

(45%, 76%)

(0%, 24%)

(24%, 54%)

(0%, 16%)

(38%, 61%)

(0%, 13%)

p-valor

<0,0001

0,0013

<0,0001

Criterios secundarios de valoración clave

Nº (%) de pacientes con respuesta plaquetaria globalb

36 (88%)

3 (14%)

33 (79%)

0 (0%)

69 (83%)

3 (7%)

(IC 95%)

(74%, 96%)

(3%, 36%)

(63%, 90%)

(0%, 16%)

(73%, 91%)

(2%, 20%)

p-valor

<0,0001

<0,0001

<0,0001

Nº media de semanas con respuesta plaquetariac

15

1

12

0

14

1

(DE)

7.5

3,5

7,9

0,5

7,8

2,5

p-valor

<0,0001

<0,0001

<0,0001

Nº (%) de pacientes que necesitaron terapia de rescated

7 (17%)

13 (62%)

11 (26%)

12 (57%)

18 (22%)

25 (60%)

(IC 95%)

(7%, 32%)

(38%, 82%)

(14%, 42%)

(34%, 78%)

(13%, 32%)

(43%, 74%)

p-valor

0,0004

0,0175

<0,0001

Nº (%) de pacientes con respuesta plaquetaria duradera con una dosis establee

21 (51%)

0 (0%)

13 (31%)

0 (0%)

34 (41%)

0 (0%)

(IC 95%)

(35%, 67%)

(0%, 16%)

(18%, 47%)

(0%, 16%)

(30%, 52%)

(0%, 8%)

p-valor

0,0001

0,0046

<0,0001

a La respuesta plaquetaria duradera se definió como un recuento de plaquetas semanal ≥ 50 x 109/L en 6 o más ocasiones en las semanas 18 a 25 del estudio, en ausencia de tratamiento de rescate en cualquier momento durante el período de tratamiento.

b La respuesta plaquetaria global se definió como una respuesta plaquetaria duradera o transitoria. La respuesta plaquetaria transitoria se definió como un recuento de plaquetas semanal ≥ 50 x 109/L en 4 o más ocasiones en las semanas 2 a 25 del estudio, pero sin respuesta plaquetaria duradera. Es posible que el paciente no tenga una respuesta semanal en las 8 semanas siguientes a la administración del tratamiento de rescate.

c El número de semanas con respuesta plaquetaria se definió como el número de semanas con recuentos de plaquetas ≥ 50 x 109/L durante las semanas 2-25 del estudio. Es posible que el paciente no tenga una respuesta semanal en las 8 semanas siguientes a la administración del tratamiento de rescate.

d El tratamiento de rescate se definió como cualquier tratamiento administrado con el fin de aumentar el recuento de plaquetas. Los pacientes que necesitaron tratamiento de rescate no se tuvieron en cuenta para la respuesta plaquetaria duradera. Los tratamientos de rescate admitidos en el estudio fueron inmunoglobulina humana normal (IVIG), transfusiones de plaquetas, inmunoglobulina anti-RhD y corticosteroides.

e Una dosis estable se definió como una dosis que se mantuvo con una variación de ± 1 μg/kg durante las últimas 8 semanas de tratamiento.

En ambos estudios de Fase 3, el 30% de los pacientes tratados con Nplate alcanzó un recuento de plaquetas superior a 50 x 109/L en la semana 2, 54% en la semana 4, y entre el 50% y el 70% de los pacientes mantuvo recuentos de plaquetas ≥ 50 x 109/L durante el resto del período de tratamiento. En el grupo de placebo, entre el 0% y el 7% de los pacientes alcanzó una respuesta plaquetaria durante los 6 meses de tratamiento. La figura 1 muestra la mediana de recuentos de plaquetas semanales durante los 6 meses de tratamiento en el período de tratamiento.Figura 1. Mediana de recuentos de plaquetas semanales en los estudios de Fase 3a

Las líneas verticales representan el primer y tercer cuartiles alrededor de la mediana.

a El conjunto de análisis completo incluye a todos los pacientes aleatorizados sin tener en cuenta los recuentos de plaquetas en las 8 semanas siguientes a la administración del tratamiento de rescate.

Valor basal de plaquetas = media de recuentos de plaquetas los días -8, -2 y el día 1 antes de la administración.Después de la descontinuación de Nplate durante ambos estudios, 7 pacientes mantuvieron los recuentos plaquetarios ≥ 50 x 109/L hasta la semana 36 sin requerir más tratamiento con Nplate, y por lo tanto no fueron registrados en el estudio abierto de extensión a largo plazo.

Uso de Nplate en pacientes con PTI no esplenectomizados comparados con la terapia estándar (SOC).

Estudio 3 (20060131) fue un estudio abierto evaluando la seguridad y eficacia de Nplate comparado con la terapia estándar en pacientes adultos no esplenectomizados (edad ≥ 18 años) con PTI y recuentos plaquetarios < 50 x 109/L, quienes recibieron al menos una terapia estándar para PTI. Los pacientes obtuvieron una mediana de recuento plaquetario en el momento de registro de 29 x 109/L. Los tratamientos médicos con terapia estándar fueron seleccionados y prescriptos por el investigador según las prácticas institucionales o guías terapéuticas.Los pacientes se aleatorizaron en una proporción 2:1 para recibir una dosis de Nplate de 3 μg/kg o la terapia estándar. Nplate fue administrado por inyecciones SC semanales por 52 semanas. Las dosis fueron ajustadas a través del estudio con un rango de 1 a 10 μg/kg para mantener el recuento plaquetario (50 a 200 x 109/L). De los 157 pacientes aleatorizados para recibir Nplate, la duración media (rango) de exposición fue 52.0 semanas (2 a 53). La dosis usada más frecuentemente fue entre 3 a 5 μg/kg (percentil 25 – 75, respectivamente: mediana 3 μg/kg).

Para ambos criterios de valoración co-primarios, el grupo de Nplate mostró una mejora significativamente mayor (ejemplo: menor índice de esplenectomía y menor índice de fracaso al tratamiento) comparado con pacientes asignados a recibir la terapia estándar. Como se muestra en la Tabla 12, las posibilidades de someterse a una esplenectomía son significativamente menores en el grupo de Nplate que en el grupo con terapia estándar, con una proporción de posibilidades (Nplate vs. Terapia estándar) de 0.17 (IC de 95%: 0.15, 0.61).

Tabla 12. Resumen de resultados de eficacia del estudio abierto

Estudio 3 pacientes no esplenectomizados

Nplate (n = 157)

Terapia estándar

(n = 77)

Incidencia de tasa de Esplenectomíaa

(IC 95%)

14 (8,9%)

(5%; 14,5%)

28 (36,4%)

(25,7%; 48,1%)

p-valorb

<0.0001

Incidencia de tasa de falla al tratamientoc

(IC 95%)

18 (11,5%)

(6.9%; 17,5%)

23 (29,9%)

(20%; 41,4%)

p-valorb

0,0005

a Pacientes quienes descontinuaron el estudio durante el período de tratamiento antes de reportar una esplenectomía fueron considerados como esplenectomizados.

b Del Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) estratificado controlando la región geográfica de sitios investigacionales (Norteamérica, Unión Europea y Australia).

c Pacientes que discontinuaron el estudio durante el período de tratamiento antes de observar un fracaso de tratamiento fueron considerados como tratamientos fracasados. Tratamiento fracasado: recuento plaquetario ≤ 20 x 109/L por 4 semanas consecutivas a la dosis y frecuencia recomendada más alta, o un evento de hemorragia mayor, o cambio en terapia por la intolerabilidad a los efectos adversos o síntomas de hemorragia.

Pacientes pediátricos

La seguridad y la eficacia de Nplate se evaluaron en dos estudios doble ciego controlados con placebo. El Estudio 4 (20080279) fue un estudio de Fase 3 con 24 semanas de tratamiento con Nplate y el Estudio 5 (20060195) fue un estudio de Fase 1/2 con 12 semanas de tratamiento con Nplate (hasta 16 semanas para los respondedores elegibles que ingresaron a un período de evaluación farmacocinética de 4 semanas).

Ambos estudios incluyeron pacientes pediátricos (≥ 1 año a <18 años de edad) con trombocitopenia (definida por una media de 2 recuentos de plaquetas ≤ 30 x 109/L sin recuento > 35 x 109/L en ambos estudios) con PTI, independientemente del estado de la esplenectomía.Estudio 4: 72 pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir Nplate (n = 42) o placebo (n = 20) y estratificados en 1 de 3 cohortes de edad. En el estudio pivotal controlado con placebo de Fase 3, la dosis inicial de Nplate fue de 1 μg/kg y los incrementos de dosis semanales continuaron en incrementos de 1 μg/kg hasta una dosis máxima de 10 μg/kg en un intento por alcanzar el recuento de plaquetas objetivo > 50 x 109 μg/kg/L. La dosis semanal utilizada con más frecuencia fue de 3 a 10 μg/kg y la dosis máxima permitida en el estudio fue de 10 μg/kg (percentil 25 a 75, respectivamente; mediana 5,5 μg/kg). Los pacientes recibieron inyecciones semanales subcutáneas individuales durante 24 semanas.El objetivo primario fue la incidencia de respuesta duradera, definida como lograr al menos 6 recuentos de plaquetas semanales de ≥ 50 x 109/L durante las semanas 18 a 25 de tratamiento. En general, una proporción significativamente mayor de pacientes en el grupo de Nplate alcanzó el objetivo primario en comparación con los pacientes en el grupo de placebo (p = 0,0018). Un total de 22 pacientes (52%) tuvieron una respuesta plaquetaria duradera en el brazo de Nplate en comparación con 2 (10%) en el brazo de placebo: ≥ 1 a < 6 años 38% vs 25%; ≥ 6 a < 12 años 56% vs 11%; ≥ 12 a < 18 años 56% vs 0 (ver Tabla 13).

Figura 2. Recuentos semanales promedio de plaquetas en estudios pediátricos de Fase 3

Estudio 5: 22 pacientes pediátricos fueron asignados al azar en una proporción de 3:1 para recibir romiplostim (n = 17) o placebo (n = 5). Las dosis aumentaron en incrementos de 2 μg/kg cada 2 semanas y el recuento de plaquetas objetivo fue ≥ 50 x 109/L.

El tratamiento con Nplate resultó en una incidencia estadísticamente significativamente mayor de respuesta plaquetaria en comparación con placebo (p =0,0008). Ninguno de los pacientes en el grupo de placebo alcanzó ninguno de los puntos finales (ver Tabla 13).

No se realizó una prueba estadística para el número de episodios de sangrado compuesto como punto final ya que la prueba estadística para la incidencia del uso de medicamentos de rescate no fue significativa.

Tabla 13: Resumen de los resultados de eficacia de los estudios controlados con placebo en pacientes pediátricos

Estudio 4

Nplate

(n = 42)

Placebo

(n = 20)

N° (%) de pacientes con respuesta plaquetaria duradera a

22 (52%)

2 (10%)

≥ 1 a < 6 años

38%

25%

≥ 6 a < 12 años

56%

11%

≥ 12 a < 18 años

56%

0%

DE media del número de episodios hemorrágicos compuestos (grado clínico ≥ 2) a

1,9

(4,2)

4,9

(6,9)

Mediana (Q1, Q3) de número de eventos hemorrágicos

0

(0,20)

0

(0; 4,5)

a El sangrado compuesto se define como eventos de sangrado clínicamente significativos o el uso de un medicamento de rescate para prevenir un evento de campana clínicamente significativo durante las semanas 2 a 25 del período de tratamiento.

Estudio 5

Nplate

(n = 17)

Placebo

(n = 5)

Recuento de plaquetas ≥ 50 x 109/L durante 2 semanas consecutivas durante el período de tratamiento

15 (88,2 %)

0 (0%)

(IC 95%)

(63,6%; 98,5%)

0%

Recuento de plaquetas ≥ 20 x 109/L durante 2 semanas consecutivas durante el período de tratamiento

15 (88,2 %)

0 (0%)

(IC 95%)

(63,6%; 98,5%)

0%

Reducción de los tratamientos médicos concomitantes permitidos para la PTI

Adultos

En ambos estudios doble ciego controlados con placebo, se permitió que los pacientes que ya recibían tratamiento médico para la PTI con una posología constante siguieran recibiendo esos tratamientos (corticosteroides, danazol y/o azatioprina) durante todo el estudio. 21 pacientes no esplenectomizados y 18 pacientes esplenectomizados recibieron el tratamiento médico del estudio para la PTI (principalmente, corticosteroides) al inicio del estudio. Todos los pacientes esplenectomizados que recibían Nplate fueron capaces de reducir la dosis en más de un 25% o suspender el tratamiento médico concomitante para la PTI al final del período de tratamiento, en comparación con el 17% de los pacientes tratados con placebo. El 73% de los pacientes no esplenectomizados que recibían Nplate fueron capaces de reducir la dosis en más de un 25% o de suspender el tratamiento médico concomitante para la PTI al final del estudio, en comparación con el 50% de los pacientes tratados con placebo.

Pacientes pediátricos

En el análisis integrado, la prevalencia del uso de terapia concomitante para la PTI fue 42,6% (120 de 282 pacientes) y la incidencia del uso de medicamentos de rescate fue 33,7% (95 de 282) en cualquier momento durante el tratamiento. Hubo una reducción en el uso concomitante de medicamentos con el tiempo. La prevalencia del uso concurrente de terapia PTI fue de 34.0% de los meses 1 a 6, 23.2% de los meses 7 a 12; 18,1% en el año 2, 17.6% en el año 3, 12,1% en el año 4; 5,6% en el año 5 y 0% desde el año 6 hasta el año 10 (con la excepción del uso de medicamentos concomitantes reportados en 1 sujeto [12,5%] en el año 7).La incidencia del uso de medicamentos de rescate fue del 33,7% (95 de 282 pacientes pediátricos) en cualquier momento durante el tratamiento. Hubo una reducción en el medicamento de rescate con el tiempo. La incidencia del uso de medicamentos de rescate fue 25,5% entre los meses 1 y 6; 15,4% entre los meses 7 y 12; 11,4% en el año 2; 11,8% en el año 3 y 6.1% en el año 4. No se informó el uso de medicamentos de rescate en los años 5 al año 10. Uso de terapias de rescate

Adultos


Se permitieron terapias de rescate (es decir, corticosteroides, inmunoglobulina normal (IVIG), transfusiones de plaquetas, inmunoglobulina anti-D Rho) en ambos estudios controlados con placebo, doble ciego para sangrado, púrpura húmeda o si el paciente tenía un riesgo inmediato de sangrado. La incidencia total del uso de la terapia de rescate fue considerablemente mayor para los pacientes tratados con placebo que para los pacientes tratados con Nplate (ver Tabla 11).

En ambos estudios doble ciego controlados con placebo, a los pacientes que ya recibían terapias médicas para PTI con una dosificación constante se les permitió continuar recibiendo estos tratamientos médicos durante todo el estudio (es decir, corticosteroides, danazol y/o azatioprina). Veintiún pacientes no esplenectomizados y 18 pacientes esplenectomizados recibieron tratamientos médicos para la PTI en el estudio (principalmente corticosteroides) al comienzo del estudio. Todos los pacientes esplenectomizados que estaban recibiendo Nplate pudieron reducir la dosis en más del 25% o suspender las terapias médicas concomitantes para la PTI al final del período de tratamiento en comparación con el 17% de los pacientes tratados con placebo. El 73% de los pacientes no esplenectomizados que recibieron Nplate pudieron reducir la dosis en más del 25% o interrumpir las terapias médicas concomitantes para la PTI al final del estudio en comparación con el 50% de los pacientes tratados con placebo.

Pacientes pediátricos

La incidencia del uso de medicamentos de rescate fue del 32,6% (73 de 224 pacientes pediátricos) en cualquier momento durante el tratamiento. Hubo una tendencia hacia una reducción en el medicamento de rescate con el tiempo.

Estudio de extensión a largo plazo

Adultos


Los pacientes adultos que habían completado un estudio de Nplate previamente (incluyendo estudios de Fase 3) tuvieron la oportunidad de registrarse en un estudio de extensión abierto a largo plazo. Los pacientes fueron registrados después de completar el estudio anterior de PTI con romiplostim. Siguiendo las modificaciones subsiguientes no hubo ningún requisito de los pacientes a esperar que el recuento de plaquetas hubiera caído a <50 x 109/L, y período de lavado de los otros tratamientos para PTI antes de entrar al estudio.

Los pacientes de la extensión a largo plazo continuaron con dosis semanales y ajustes de dosis individuales de Nplate basados en los recuentos de plaquetas. Los pacientes que habían recibido placebo en los estudios controlados con placebo recibieron una dosis inicial de 1 μg/kg de Nplate en el estudio de extensión. Los pacientes que habían sido tratados con Nplate en los estudios controlados con placebo volvieron a iniciar el tratamiento con la dosis previa de Nplate, si el período sin Nplate era < 24 semanas; si era >24 semanas, los pacientes recibieron una dosis inicial de 1 μg/kg de Nplate. La mayoría de los pacientes tratados con Nplate respondieron rápidamente y alcanzaron una mediana de recuento de 50 x 109/L después de recibir 1 a 3 dosis de Nplate. Estos recuentos de plaquetas se mantuvieron dentro del rango terapéutico de 50 a 200 x 109/L durante todo el resto del estudio.

Los resultados de un análisis integrado de los pacientes de los estudios controlados con placebo que continuaron en el estudio de extensión respaldan el uso prolongado de Nplate (mediana de la duración: 78 semanas, con 292 pacientes adultos tratados durante hasta por 277 semanas).

Después del período inicial de ajuste de dosis, la mayoría (> 75%) de los pacientes adultos fueron capaces de mantener sus dosis dentro de 2 μg/kg, sugiriendo un mantenimiento del efecto clínico sobre el tiempo de ausencia de incrementos de dosis significativa de Nplate. La incidencia total del uso de medicamento de rescate en pacientes adultos fue de 33,3%. Aproximadamente 13% (37/292) de pacientes adultos entraron a este estudio con terapia de PTI concomitante. Veinte (54,1%) de estos pacientes descontinuaron la terapia de PTI concomitante para el término del estudio. Los pacientes que tuvieron biopsias de médula ósea (n = 38) no mostraron evidencia de colágeno tipo I. Sin embargo, la tinción de tricromo para colágeno tipo I fue realizada de manera inconsistente.Los datos de los pacientes previamente tratados con Nplate en uno de los estudios controlados con placebo confirman la capacidad de Nplate para mantener una respuesta durante un período de tiempo prolongado en la mayoría de los pacientes. Además, estos datos demuestran la capacidad de Nplate para aumentar los recuentos de plaquetas en los pacientes de los estudios que habían sido tratados con placebo. Los pacientes tratados con placebo previamente en los primeros estudios y que recibieron Nplate en el estudio de extensión mostraron un patrón de aumento del recuento de plaquetas similar al de los pacientes que recibieron Nplate en los estudios pivotales.

Por la heterogeneidad de la población con respecto al criterio de inclusión, características basales de la enfermedad, historia de tratamiento, medicación concomitante, dosis de Nplate recibida y duración del tratamiento incluido en el estudio, datos de eficacia a largo plazo y seguridad de Nplate deberían ser interpretados con cuidado.

Pacientes pediátricos

El Estudio 6, realizado en 20 pacientes pediátricos, fue una extensión del estudio de Fase 1/2 (Estudio 5). Los pacientes pediátricos en el Estudio 6 recibieron Nplate una vez por semana.

Los pacientes que habían recibido placebo en los estudios controlados con placebo recibieron una dosis inicial de 1 μg/kg de Nplate en el estudio de extensión. Los pacientes que fueron tratados con Nplate en los estudios controlados con placebo fueron reiniciados con su dosis previa de Nplate.

La respuesta plaquetaria (≥ 50 x 109/L en cualquier momento durante el estudio) se logró en el 100.0% de los pacientes pediátricos (IC 95%: 83,2%; 100,0%). Se alcanzó un recuento de plaquetas de ≥ 100 x 109/L en el 90,0% de los pacientes pediátricos y se alcanzó un pico de recuento de plaquetas de ≥ 150 x 109/L en el 85.0% de los pacientes pediátricos. La incidencia general del uso de medicamentos de rescate en el estudio 6 fue del 20,0% (4 pacientes pediátricos).

El Estudio 7 (20090340), realizado en 65 pacientes pediátricos, fue una extensión de los estudios clínicos 20030213 (Fase 2 abierta) y 20080279 (Fase 3). Sesenta y cinco pacientes pediátricos recibieron al menos una dosis de Nplate y un sujeto se retiró del estudio antes de la primera dosis de Nplate. Se administró Nplate por vía subcutánea semanalmente con una dosis máxima permitida de 10 μg/kg. En todo el estudio, la incidencia general de sujetos de respuesta plaquetaria (1 o más recuento de plaquetas ≥ 50 x 109L en ausencia de medicación de rescate) fue del 93.8% (61 de 65 pacientes). La incidencia de sujetos de respuesta plaquetaria fue similar en todos los grupos de edad y similar entre los sujetos provenientes de cualquiera de los estudios previos.El Estudio 8 (20101221), realizado en 203 pacientes pediátricos, fue un estudio abierto en pacientes con PTI diagnosticados durante al menos 6 meses y que recibieron al menos una terapia previa para PTI (excluyendo Nplate) o no eran elegibles para otras terapias para PTI. 204 pacientes fueron incluidos en el estudio en tres grupos de edad. De estos, 203 pacientes recibieron al menos una dosis de Nplate y 1 paciente no recibió Nplate. Se administró Nplate por vía subcutánea, semanalmente, con una dosis inicial de 1 μg/kg en incrementos hasta una dosis máxima de 10 μg/kg, para lograr un recuento de plaquetas objetivo entre 50 x 109/L y ≤ 200 x 109/L.

La incidencia de pacientes que tuvieron al menos una respuesta plaquetaria desde la semana 2 hasta el final del estudio fue del 88.2% (179 de 203 pacientes) en general y fue similar en todos los grupos de edad. El análisis de la tasa de respuesta plaquetaria a lo largo del tiempo mostró que el porcentaje general de pacientes con una respuesta plaquetaria en la semana 2 fue del 23%. La tasa de respuesta total aumentó con el tiempo en el estudio general, y en todos los grupos de edad.

Estudio abierto que evalúa los cambios en la reticulina y el colágeno de la médula ósea

Adultos


Un estudio abierto evaluó prospectivamente las médulas óseas para la formación de reticulina y fibrosis de colágeno en pacientes adultos con PTI que reciben tratamiento con Nplate. La escala de calificación de Bauermeister modificada se utilizó para ambas evaluaciones. A los pacientes se les administró Nplate mediante inyección subcutánea una vez por semana hasta por 3 años. Según la asignación de cohorte al momento de la inscripción en el estudio, los pacientes fueron evaluados para la reticulina y el colágeno de la médula ósea en el año 1 (cohorte 1), año 2 (cohorte 2) o año 3 (cohorte 3) en comparación con la médula ósea basal al inicio del estudio. Del total de 169 pacientes incluidos en las 3 cohortes, 132 (78,1%) pacientes fueron evaluables para fibrosis de colágeno de médula ósea y 131 (77,5%) pacientes fueron evaluables para formación de reticulina de médula ósea. En total, 1,5% (2 de 132) de los pacientes con un resultado de tinción tricrómica de médula ósea evaluable desarrolló colágeno. No hubo colágeno detectable en el único paciente que se sometió a pruebas repetidas 12 semanas después de la interrupción de Nplate.

La progresión de la formación de fibra de reticulina grado mayor o igual a 2 grados de Bauermeister modificado o un aumento de colágeno de grado 4 se reportó en el 6,9% (9/131) de los pacientes: 0/34 sujetos en la Cohorte 1 (a 1 año), 2/39 (5,1%) sujetos en la Cohorte 2 (a los 2 años) y 7/58 (12,1%) sujetos en la Cohorte 3 (a los 3 años). Entre aquellos sujetos que tuvieron un aumento en el grado de Bauermeister modificado a grado 3 o grado 4 y se sometieron a una biopsia de médula ósea de seguimiento en el estudio, los aumentos en el grado de reticulina fueron reversibles después de la interrupción de romiplostim. La reticulina no se asoció con secuelas clínicas adversas.

Pacientes pediátricos

Un ensayo clínico abierto evaluó la incidencia de cambios en los hallazgos de la médula ósea y el aumento de reticulina en el año 1 o 2 después de la exposición a Nplate. La escala de calificación de Bauermeister modificada se utilizó para ambas evaluaciones. A los pacientes se les administró Nplate mediante inyección subcutánea una vez por semana hasta por 3 años.

Sesenta y seis pacientes se inscribieron en el estudio y de estos pacientes, 30 pacientes estaban en la cohorte 1 (se tomaron muestras de médula ósea al inicio y año 1) y 36 pacientes estaban en la cohorte 2 (muestras de médula ósea tomadas al inicio y año 2).

Ningún paciente demostró anormalidades en la médula ósea que no fueran consistentes con un diagnóstico subyacente de PTI al inicio del estudio o durante el tratamiento. Las puntuaciones de Bauermeister de los pacientes fueron inferiores a 1 en la línea de base o durante el tratamiento, ningún paciente cumplió con los criterios de valoración principales para el desarrollo de colágeno o aumento de la médula ósea. Al final del estudio clínico, no hubo pacientes que tuvieran una biopsia de médula ósea de seguimiento repetida, ya que esto solo se realizó en pacientes que se retiraron del estudio debido a la presencia de colágeno o cambio a reticulina de grado 3. Propiedades farmacocinéticas

Distribución


La farmacocinética de romiplostim conlleva la disposición mediada por la diana a través de la unión a los receptores de TPO en las plaquetas y los megacariocitos. Esto da como resultado un volumen no lineal de distribución y aclaramiento.

La concentración sérica de romiplostim administrado en dosis farmacológicamente activas (< 3 μg/kg) no fue medible en la mayoría de las muestras obtenidas de voluntarios sanos y pacientes con PTI, a pesar del uso de un ELISA sumamente específico y sensible, con un límite inferior de cuantificación de 18 pg/mL.

En pacientes con PTI tratados semanalmente de forma crónica con Nplate por vía subcutánea (mediana de la duración del tratamiento 39 semanas con un máximo de 84 semanas para 100 pacientes), la farmacocinética de romiplostim en todo el rango de dosis de 3 a 15 μg/kg indicó que las concentraciones séricas pico se observaron entre 7 y 50 horas después de la administración (mediana: 14 horas). Los valores de vida media oscilaron entre 1 y 34 días (mediana: 3.5 días). Las concentraciones séricas variaron entre los pacientes y no se correlacionaron con la dosis administrada.

Excreción

La eliminación del romiplostim del suero depende en parte del receptor de TPO de las plaquetas. Como resultado, para una dosis dada, los pacientes con un recuento de plaquetas elevado se asocian a concentraciones séricas bajas de romiplostim, y viceversa. En otro estudio clínico sobre la PTI, no se observó acumulación en suero tras la administración semanal de 3 μg/kg de Nplate durante 6 semanas.

Poblaciones especiales

Ancianos


No se ha evaluado el perfil farmacocinético en ancianos.

Pacientes pediátricos

Los datos farmacocinéticos de romiplostim se obtuvieron de dos estudios en 21 sujetos pediátricos con PTI. En el Estudio 5 (20060195), las concentraciones de romiplostim estaban disponibles en 17 sujetos a dosis que variaban de 1 a 10 μg/kg. En el Estudio 6 (20090340), un estudio de extensión abierto, se obtuvieron concentraciones intensas de romiplostim de 4 sujetos (2 a 7 μg/kg y 2 a 9 μg/kg). Las concentraciones séricas de romiplostim en pacientes pediátricos con PTI estuvieron dentro del rango observado en sujetos adultos con PTI que recibieron el mismo rango de dosis de romiplostim. Al igual que los adultos con PTI, la farmacocinética de romiplostim es muy variable en sujetos pediátricos con PTI y no es confiable ni predictiva. Los datos son insuficientes para extraer conclusiones significativas relacionadas con el impacto de la dosis y la edad en la farmacocinética de romiplostim.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se ha evaluado el perfil farmacocinético en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes con insuficiencia renal

No se ha evaluado el perfil farmacocinético en pacientes con insuficiencia renal.

Propiedades fisicoquímicas

Estructura química

CONTRAINDICACIONES:

Nplate está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a los productos derivados de E. coli‚ romiplostim o cualquier otro componente del producto (ver sección Lista de excipientes).

REACCIONES ADVERSAS:

Efectos adversos (efectos indeseables)

Resumen del perfil de seguridad


Los eventos adversos reportados en quince ensayos clínicos de PTI se muestran en la Tabla 6. En base a un análisis de pacientes incluidos en cuatro estudios controlados con placebo, en un estudio controlado con la terapia estándar (SOC), y diez estudios no controlados se informaron eventos adversos en 1016 (94,2%) pacientes que reciben Nplate (n = 1078, incluidos 104 pacientes pediátricos) y en 129 (93,5%) pacientes que reciben placebo/terapia estándar (n = 138, incluidos 5 pacientes pediátricos). La mayoría de estos eventos fueron de naturaleza leve a moderada, con eventos adversos graves, potencialmente mortales o fatales reportados en el 38,4% de los pacientes que recibieron placebo/terapia estándar y en el 39,6% de los pacientes que recibieron Nplate.

Los eventos adversos más comúnmente reportados fueron dolor de cabeza, nasofaringitis y artralgia.

Tabla 6. Eventos adversos reportados con una incidencia 5% en pacientes con PTI tratados con Nplate o Placebo/Terapia estándar por el Sistema de Clasificación de Órganos y Término preferido (Seguridad en la PTI en un grupo de 15 estudios clínicos de PTI)

Sistema de Clasificación de Órganos

Término preferido

Nplate

(n = 1078
a) n (%)

Placebo/SOC

(n = 138
b) n (%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Trombocitopenia

103 (9,6)

9 (6,5)

Purpura Trombocitopénica Idiopática (PTI)

90 (8,3)

4 (2,9)

Anemia

66 (6,1)

6 (4,3)

Trastornos gastrointestinales

Náuseas

209 (19,4)

12 (8,7)

Diarrea

202 (18.7)

13 (9,4)

Vómitos

113 (10,5)

7 (5,1)

Hemorragia gingival

107 (9,9)

13 (9,4)

Dolor abdominal

98 (9,1)

7 (5,1)

Estreñimiento

92 (8,5)

7 (5,1)

Hemorragia bucal

83 (7,7)

6 (4,3)

Dolor abdominal superior

71 (6,6)

9 (6,5)

Dolor de muelas

38 (3,5)

7 (5,1)

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración

Fatiga

251 (23,3)

29 (21,0)

Edema periférico

135 (12,5)

5 (3,6)

Fiebre

127 (11,8)

11 (8,0)

Dolor

86 (8,0)

5 (3,6)

Astenia

78 (7,2)

3 (2,2)

Dolor en el pecho

55 (5,1)

5 (3,6)

Infecciones e infestaciones

Nasofaringitis

282 (26,2)

26 (18,8)

Infección de las vías respiratorias superiores

196 (18,2)

13 (9,4)

Influenza

98 (9.1)

3 (2,2)

Infección de las vías urinarias

97 (9,0)

11 (8,0)

Sinusitis

77 (7,1)

3 (2,2)

Bronquitis

74 (6,9)

4 (2,9)

Lesiones, intoxicación y complicaciones relacionadas con el procedimiento

Contusión

243 (22,5)

29 (21,0)

Desórdenes metabólicos y nutricionales

Hipocalemia

34 (3,2)

7 (5,1)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgia

253 (23,5)

16 (11,6)

Dolor de espalda

170 (15,8)

10 (7,2)

Dolor de extremidades

168 (15,6)

10 (7,2)

Mialgia

121 (11,2)

2 (1,4)

Dolor músculo esquelético

88 (8,2)

5 (3,6)

Espasmos musculares

70 (6,5)

8 (5,8)

Trastornos del sistema nervioso

Dolor de cabeza

390 (36,2)

33 (23,9)

Mareos

144 (13,4)

8 (5,8)

Parestesia

77 (7,1)

1 (0,7)

Trastornos psiquiátricos

Insomnio

114 (10,6)

13 (9,4)

Ansiedad

56 (5,2)

7 (5,1)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Epistaxis

244 (22,6)

34 (24,6)

Tos

187 (17,3)

13 (9,4)

Dolor orofaríngeo

131 (12,2)

6 (4,3)

Disnea

76 (7,1)

7 (5,1)

Congestión nasal

62 (5,8)

3 (2,2)

Rinorrea

54 (5,0)

4 (2,9)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Petequias

200 (18,6)

27 (19,6)

Erupción

122 (11,3)

10 (7,2)

Prurito

87 (8,1)

7 (5,1)

Equimosis

68 (6,3)

11 (8,0)

Trastornos vasculares

Hematomas

103 (9,6)

10 (7,2)

Hipertensión

63 (5,8)

6 (4,3)

a población incluye 104 pacientes pediátricos; b población incluye 5 pacientes pediátricos

Eventos adversos graves/muertes/retiradas/intervenciones de los dos estudios clínicos de fase 3 controlados con placebo (estudio 1 y 2)

Catorce pacientes (17%) tratados con Nplate (n = 84) experimentaron eventos adversos graves, dos (2%) tuvieron 3 eventos adversos graves evaluados por el investigador como posiblemente relacionados con el tratamiento: trastorno de la médula ósea determinado como aumento de reticulina, embolia periférica e isquemia periférica. Ocho (20%) pacientes tratados con placebo (n = 41) experimentaron eventos adversos graves.

Hubo cuatro eventos adversos fatales durante los dos estudios controlados con placebo (1 (1%) paciente que recibió Nplate y 3 (7%) pacientes tratados con placebo); ninguna de las muertes se consideró relacionada con el tratamiento. El paciente tratado con Nplate murió después de una hemorragia intracraneal que ocurrió después de que Nplate se suspendió en presencia de terapia antiplaquetaria. Los eventos adversos fatales en los pacientes tratados con placebo fueron (n (%)): hemorragia cerebral (1 (2%)), embolia pulmonar (1 (2%)) y neumonía atípica primaria después de la hospitalización por hemorragia intracraneal (1 (2%)).

Veinticinco pacientes interrumpieron el tratamiento: 5 (6,0%) pacientes que recibieron Nplate y 20 (48,8%) pacientes tratados con placebo. Tres pacientes tratados con Nplate interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos graves: linfoma de células B en un paciente con linfadenopatía preexistente y varios agregados linfoides en la médula ósea, trastorno de la médula ósea determinado como aumento de reticulina y hemorragia intracraneal después de la interrupción de Nplate en presencia de terapia antiplaquetaria. Un paciente tratado con placebo suspendió el estudio debido a metástasis en el hígado.

Ochenta y tres por ciento de los pacientes en los grupos Nplate y placebo tuvieron eventos adversos que condujeron a la intervención (por ejemplo, alteración o interrupción de la medicación del estudio, otras medicaciones o terapias administradas, hospitalización). Los eventos adversos más comunes que condujeron a la intervención en los grupos Nplate y placebo, respectivamente, fueron dolor de cabeza (29% versus 27%), infección del tracto respiratorio superior (13% versus 10%) y artralgia (12% versus 7 %).

Reacciones adversas al medicamento

Las reacciones adversas al medicamento para Nplate se presentan en la Tabla 7 con frecuencias derivadas de los trece estudios clínicos (Grupo de Seguridad en PTI en Adultos, n = 1046). Entre las reacciones adversas al medicamento en la Tabla 7 se encuentran aquellas en las que la incidencia de los sujetos fue ≥ 5% mayor en el brazo de Nplate versus el brazo de placebo en los dos estudios controlados con placebo de Fase 3, (la mayoría de los cuales fueron de gravedad leve a moderada), así como aquellos de todo el programa clínico de PTI para adultos.

Tabla 7. Reacciones adversas al medicamento

Sistema de Clasificación de Órganos- MedDRA (SOC)

Reacciones adversas (Término Preferido [PT])

Categoría de frecuencia

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Trombocitopeniaa

Trombocitosis

Fibrosis de reticulina de la médula ósea

Frecuente

Frecuente

Poco frecuente

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal

Dispepsia

Frecuente

Frecuente

Trastornos del sistema inmunitario

Hipersensibilidad#

Frecuente

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgia

Dolor en las extremidades

Mialgia

Dolor musculoesqueléticob

Muy frecuente

Muy frecuente

Muy frecuente

Frecuente

Trastornos del sistema nervioso

Dolor de cabeza

Mareo

Parestesia

Muy frecuente

Muy frecuente

Frecuente

Trastornos psiquiátricos

Insomnio

Muy frecuente

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Angioedema#

Poco frecuente

Trastornos vasculares

Hemorragia

Eritromelalgia#

Frecuente

Poco frecuente

La categoría de frecuencia se define de la siguiente manera: la frecuencia ≥ 1/10 es Muy Frecuente; frecuencia de ≥ 1/100 a <1/10 es Frecuente; la frecuencia de ≥ 1/1000 a <1/100 es Poco Frecuente; frecuencia de <1/1000 es Rara.

a Los eventos de trombocitopenia después del cese de romiplostim se identificaron mediante una búsqueda amplia de trombocitopenia hematopoyética (SMQ) después de la última dosis de romiplostim no nula.

# Identificado a partir de la experiencia postcomercialización y también observado en ensayos clínicos (ver Experiencia postcomercialización)

b Datos solo para casos codificados como dolor de hombro

Las reacciones adversas al medicamento de los dos estudios controlados con placebo de Fase 3 (Estudio 1 y Estudio 2, (Nplate n = 84, placebo n = 41)) que no mostraron una diferencia > 5% entre el brazo Nplate y el brazo placebo incluyeron dolor de cabeza, que fue la reacción adversa al fármaco más comúnmente reportada, ocurriendo en el 35% de los pacientes que recibieron Nplate y el 32% de los pacientes que recibieron placebo. El dolor de cabeza ocurrió con una mayor incidencia en los pacientes esplenectomizados que recibieron Nplate (43%) en comparación con los pacientes que recibieron placebo (33%) (Estudio 2, Nplate n = 42, placebo n = 21). En pacientes no esplenectomizados, se produjeron dolores de cabeza en el 26% de los pacientes que recibieron Nplate y el 30% de los pacientes que recibieron placebo (Estudio 1, Nplate n = 42, placebo n = 20). Los dolores de cabeza fueron generalmente leves o moderados y se manejaron con analgésicos no narcóticos.

Las reacciones adversas al medicamento de los dos estudios controlados con placebo de Fase 3 con una incidencia del 5% mayor en el grupo Nplate (n = 84) versus el grupo placebo (n = 41) incluyeron artralgia (26% versus 20%), mareos (17% versus 0%), insomnio (16% versus 7%), mialgia (14% versus 2%), dolor en las extremidades (13% versus 5%), dolor abdominal (11% versus 0%), dolor de hombro (8% versus 0 %), dispepsia (7% versus 0%) y parestesia (6% versus 0%).

Las reacciones adversas al medicamento menos comunes observadas en los trece estudios clínicos (Grupo de Seguridad en PTI en Adultos, n = 1046) fueron trombocitopenia recurrente después de la interrupción del tratamiento con algunos pacientes que desarrollaron trombocitopenia de mayor gravedad que la presente antes de Nplate, aumento de reticulina de médula ósea y trombocitemia (ver sección Advertencias y precauciones especiales de uso, Recurrencia de trombocitopenia después de la interrupción del tratamiento, Aumento de la reticulina de la médula ósea).

Seguridad a largo plazo en adultos

La información sobre la seguridad a largo plazo de Nplate se deriva de los 291 pacientes adultos en el estudio de extensión a largo plazo. La mediana de la duración del tratamiento en estos pacientes fue de 78 semanas (rango: 1 a 277 semanas), con una dosis media semanal de 4 μg/kg.

Las tasas ajustadas por duración del estudio se calcularon para tener en cuenta las cantidades variables de tiempo que los pacientes individuales se inscribieron en el estudio. Las tasas de incidencia de eventos adversos ajustadas por la duración del estudio se expresaron como el número de eventos por 100 pacientes-años en estudio. Doscientos noventa y un pacientes adultos informaron 6933 eventos adversos mientras recibían Nplate para una tasa de eventos de ajuste de duración del estudio de 1106,5 eventos por 100 pacientes-años en estudio.

Los eventos adversos más comunes (tasas de eventos ajustados por duración del estudio) fueron dolor de cabeza (65.8 eventos por 100 pacientes-años), contusión (53.8 eventos por 100 pacientes-años), epistaxis (37.0 eventos por 100 pacientes-años), nasofaringitis (29.7 eventos por 100 pacientes-años), artralgia (24.9 eventos por 100 pacientes-años) y fatiga (39.6 eventos por 100 pacientes-años).

Los eventos adversos graves expresados en el estudio con una tasa de eventos ajustados a la duración del estudio con una tasa de incidencia >1% fueron trombocitopenia (4.9 eventos por 100 pacientes-año), PTI (2.6 eventos por 100 pacientes-año), insuficiencia cardíaca congestiva (2.1 eventos por 100 pacientes -años) y neumonía (1.9 eventos por 100 pacientes-años).

Eventos adversos en estudios pediátricos

El Grupo de Seguridad en PTI pediátrico está compuesto por pacientes de cuatro estudios clínicos pediátricos [20060195 (Fase 1/2), 20030213 (Fase 2 etiqueta abierta, dosis a largo plazo), 20080279 (Fase 3), 20090340 (Fase 2 extensión etiqueta abierta)].

El perfil de seguridad de hasta 24 semanas en los pacientes tratados con Nplate en el grupo de seguridad aleatorizado en PTI pediátrico y la seguridad a largo plazo en pacientes pediátricos fueron similares a los observados anteriormente para Nplate.

La mayoría de los eventos adversos fueron de gravedad leve (grado 1) o moderada (grado 2). Más pacientes pediátricos que recibieron Nplate (24,5%) tuvieron eventos adversos graves en comparación con placebo (4,2%). Los datos de eventos adversos para los sujetos con placebo reflejaron una menor duración de la exposición por la participación en los estudios aleatorizados controlados con placebo 20060195 y 20080279. Todos los sujetos que se inscribieron en los estudios de extensión de mayor duración recibieron solo Nplate. No hubo eventos adversos fatales para los sujetos en ninguno de los grupos de tratamiento (ver Tabla 8). No hubo interrupciones (del tratamiento del estudio o del estudio) debido a EA en los estudios clínicos pediátricos.

Tabla 8. Eventos adversos reportados en ≥ 5% de incidencia en pacientes pediátricos con PTI administrados con Nplate o Placebo/Terapia estándar de acuerdo al Sistema de Clasificación de Órganos y término preferido (Grupo de Seguridad en PTI)

Término preferido

Placebo

(N = 24)

n (%)

Nplate

(N = 282)

n (%)

Número de sujetos que informaron eventos adversos emergentes del tratamiento

24 (100,0)

263 (93,3)

Dolor de cabeza

13 (54,2)

114 (40,4)

Epistaxis

11 (45,8)

111 (39,4)

Pirexia

2 (8,3)

89 (31,6)

Nasofaringitis

3 (12,5)

86 (30,5)

Vómito

6 (25,0)

81 (28,7)

Contusión

8 (33,3)

80 (28,4)

Tos

3 (12,5)

78 (27,7)

Infección del tracto respiratorio superior

6 (25,0)

75 (26,6)

Petequias

7 (29,2)

69 (24,5)

Dolor orofaríngeo

1 (4,2)

65 (23,0)

Náusea

7 (29,2)

60 (21,3)

Diarrea

3 (12,5)

60 (21,3)

Dolor abdominal superior

1 (4,2)

58 (20,6)

Congestión nasal

3 (12,5)

44 (15,6)

Rinorrea

3 (12,5)

43 (15,2)

Hematoma

2 (8,3)

43 (15,2)

Erupción cutánea

2 (8,3)

40 (14,2)

Dolor abdominal

4 (16,7)

39 (13,8)

Sangrado gingival

4 (16,7)

38 (13,5)

Fatiga

5 (20,8)

36 (12,8)

Hemorragia bucal

4 (16,7)

35 (12,4)

Dolor en las extremidades

4 (16,7)

35 (12,4)

Artralgia

4 (16,7)

34 (12,1)

Rinitis

0 (0,0)

32 (11,3)

Equimosis

2 (8,3)

28 (9,9)

Faringitis

0 (0,0)

27 (9,6)

Mareo

4 (16,7)

26 (9,2)

Abrasión de la piel

1 (4,2)

25 (8,9)

Infección viral

1 (4,2)

25 (8,9)

Laceración

7 (29.2)

23 (8,2)

Estreñimiento

1 (4,2)

22 (7,8)

Influenza

0 (0,0)

22 (7,8)

Anemia

1 (4,2)

21 (7,4)

Conjuntivitis

0 (0,0)

20 (7,1)

Infección en el oído

0 (0,0)

20 (7,1)

Dolor de oído

2 (8,3)

19 (6.7)

Faringitis estreptocócica

0 (0,0)

19 (6,7)

Dolor de espalda

3 (12,5)

18 (6,4)

Caída

0 (0,0)

18 (6,4)

Disminución del apetito

1 (4,2)

17 (6.0)

Dolor

1 (4,2)

17 (6,0)

Mialgia

1 (4,2)

16 (5,7)

Gastroenteritis

0 (0,0)

16 (5,7)

Esguince de ligamentos

0 (0,0)

16 (5,7)

Recuento de plaquetas disminuido

3 (12,5)

15 (5,3)

Alergia estacional

0 (0,0)

15 (5,3)

Sinusitis

0 (0,0)

15 (5,3)

Trombocitopenia

0 (0,0)

15 (5,3)

Comezón

3 (12,5)

14 (5,0)

Acné

2 (8,3)

14 (5,0)

Dolor en el lugar de la inyección

1 (4,2)

14 (5,0)

Lesión craneal

2 (8,3)

13 (4,6)

Hemorragia

2 (8,3)

12 (4,3)

Moretones en el sitio de inyección

3 (12,5)

11 (3,9)

Hematuria

2 (8,3)

8 (2,8)

Hemorragia posterior al procedimiento

2 (8,3)

7 (2,5)

Anemia por deficiencia de hierro

2 (8,3)

6 (2,1)

Hemorragia en la cavidad del diente

2 (8,3)

6 (2,1)

Neumonía

2 (8,3)

5 (1,8)

Masa de la piel

2 (8,3)

5 (1,8)

Dolor de huesos

2 (8,3)

4 (1,4)

Lesión labial

2 (8,3)

3 (1,1)

Reacciones adversas en pacientes pediátricos Las reacciones adversas al medicamento se determinaron seleccionando los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAEs) para los sujetos en el Grupo de Seguridad en PTI pediátrico o el Grupo de Seguridad de PTI aleatorizado pediátrico, que recibieron al menos una dosis de Nplate y para los cuales hubo una incidencia de sujetos ≥ 5% mayor en el grupo de Nplate en comparación con el grupo de placebo, así como al menos un 5% más de incidencia en los sujetos tratados con Nplate (en cualquier grupo de seguridad). La mayoría de estas reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada (ver Tabla 9).

Tabla 9. Reacciones adversas al medicamento

Sistema de Clasificación de Órganos MedDRA (SOC)

Reacciones adversas

Categoría de frecuencia

Infecciones e infestaciones

Nasofaringitis

Infección del tracto respiratorio superior

Rinitis

Faringitis

Conjuntivitis

Infección en el oído

Gastroenteritis

Sinusitis

Muy frecuente

Muy frecuente

Muy frecuente

Frecuente

Frecuente

Frecuente

Frecuente

Frecuente

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Tos

Dolor orofaríngeo

Muy frecuente

Muy frecuente

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal superior

Diarrea

Muy frecuente

Muy frecuente

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Erupción cutánea

Púrpura

Urticaria

Muy frecuente

Frecuente

Frecuente

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración

Pirexia

Hinchazón periférica

Muy frecuente

Frecuente

Lesiones, intoxicación y complicaciones relacionadas con el procedimiento

Contusión

Muy frecuente

La categoría de frecuencia se define de la siguiente manera: la frecuencia ≥ 1/10 es Muy Frecuente; frecuencia de ≥ 1/100 a <1/10 es Frecuente; la frecuencia de ≥ 1/1000 a <1/100 es Poco Frecuente; frecuencia de <1/1000 es Rara.

La reacción adversa al medicamento de trombocitosis ocurrió con poca frecuencia, con una incidencia de sujetos en el Grupo de Seguridad en PTI pediátrica de 1 (0,4%). La incidencia de los sujetos fue de 1 (0,4%) tanto para trombocitosis grado ≥3 o grave.

En pacientes pediátricos de edad ≥ 1 año que recibieron Nplate para la PTI, las reacciones adversas al medicamento con una incidencia de sujetos ≥ 10% en el Grupo de seguridad aleatorizado PTI pediátrico general (Estudio 5 y Estudio 4) fueron contusión (41%), infección del tracto respiratorio superior (31%) y dolor orofaríngeo (25%), pirexia (24%), diarrea (20%), erupción cutánea (15%) y dolor abdominal superior (14%).

Nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, rinitis, faringitis, conjuntivitis, infección del oído, gastroenteritis, sinusitis, tos, dolor orofaríngeo, dolor abdominal superior, diarrea, erupción cutánea, púrpura, urticaria, pirexia, hinchazón periférica, contusión fueron reacciones adversas adicionales de los estudios pediátricos en comparación con los observados en estudios de adultos. La reacción adversa trombocitosis en los estudios en adultos ocurrió frecuentemente (Frecuente, ≥ 1/100 a <1/10), en comparación con una menor incidencia de sujetos en estudios pediátricos (Poco frecuente, ≥1 / 1000 a <1/100).

Análisis de los eventos hemorrágicos notificados Adultos

En los dos estudios controlados con placebo de Fase 3 (Estudio 1 y 2) se observó una relación inversa entre los eventos hemorrágicos y los recuentos de plaquetas.

Todos los eventos hemorrágicos clínicamente significativos (≥ grado 3) ocurrieron con recuentos de plaquetas < 30 x 109/L. Todos los eventos hemorrágicos > grado 2 ocurrieron con recuentos de plaquetas < 50 x 109/L.

La incidencia de eventos hemorrágicos en los dos estudios controlados con placebo de Fase 3 en adultos (Estudio 1 y 2) se muestra en la Tabla 10. Nueve pacientes reportaron un evento hemorrágico que se consideró grave (5 (6%) Nplate, 4 (10%) placebo). El 15% de los pacientes tratados con Nplate y el 34% de los pacientes tratados con placebo reportaron eventos de sangrado de grado 2 o superior (ver Tabla 10).

Tabla 10. Incidencia de eventos hemorrágicos en los estudios clínicos 1 y 2 de Fase 3 controlados con placebo en adultos

Eventos hemorrágicos

Nplate®

(n = 84)

Placebo

(n = 41)

Gravesa

5 (6%)

4 (10%)

(Grado 2 o superiorb)

13 (15%)

14 (34%)

a cumplieron los criterios de gravedad definidos en el protocolo (que incluyen cualquier acontecimiento mortal, potencialmente mortal, que requiera o prolongue la hospitalización, que cause discapacidad o incapacidad persistente o significativa, que sea una anomalía congénita o un defecto de nacimiento, y cualquier otro riesgo importante). b Grado 1 – leve; Grado 2 – moderado; Grado 3 – grave; Grado 4 – potencialmente mortal; Grado 5 – mortal

Para el Grupo de seguridad a largo plazo en PTI de los estudios de Fase 3, la tasa de eventos ajustados por la duración del estudio de eventos hemorrágicos de grado 2 o superiores fue 98 por 100 pacientes-año para pacientes tratados con Nplate y 132 por 100 pacientes-año para pacientes tratados con placebo.

Estas tendencias en las tasas de eventos hemorrágicos se observaron en el contexto de una mayor reducción de los medicamentos concomitantes para la PTI entre los pacientes que recibieron Nplate en comparación con el placebo. Además, hubo una mayor incidencia del uso de medicamentos de rescate entre los pacientes que recibieron placebo (ver sección Propiedades farmacodinámicas, Uso de terapias de rescate).

En el Estudio 3 (estudio abierto), la incidencia ajustada por duración de eventos hemorrágicos de grado 2 o superior fue de 24 por 100 pacientes-año en pacientes tratados con Nplate y 36 por 100 pacientes-año en pacientes que recibieron la terapia estándar.

Pacientes pediátricos

En el estudio pediátrico de Fase 3, la media (DE) de episodios de sangrado compuesto fue 1,9 (4,2) para el brazo Nplate y 4,0 (6,9) para el brazo placebo. La incidencia del sujeto del uso de medicamentos de rescate, un objetivo secundario, no fue estadísticamente significativa (ver sección Ensayos clínicos).

En el Estudio 4, el episodio de sangrado compuesto se definió como eventos de sangrado clínicamente significativos o el uso de un medicamento de rescate para prevenir un evento de sangrado clínicamente significativo durante las semanas 2 a 25 del período de tratamiento. Un evento de sangrado clínicamente significativo se definió como evento de sangrado grado ≥ 2 según Criterio de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 3.0. La media (DE) de episodios hemorrágicos compuestos (grado clínico ≥ 2) fue 1,9 (4.2) para el brazo Nplate y 4,0 (6,9) para el brazo placebo con una mediana (Q1, Q3) del número de eventos hemorrágicos de 0,0 (0, 2) para el brazo de Nplate y 0,5 (0, 4.5) en el brazo de placebo. La tasa global de duración ajustada por 100 años-sujeto fue 8,1 en el brazo Nplate y 18,4 en el brazo placebo. En un análisis ad hoc, la tasa de duración ajustada (por 100 pacientes-semanas) de estos episodios fue menor con Nplate que con placebo (8.1 versus 18.4; diferencia de tratamiento -10,3; IC 95% -14,7, -5.9).

Inmunogenicidad

Romiplostim no presenta homología en la secuencia de aminoácidos con la trombopoyetina endógena (TPOe). Por tanto, es poco probable una reacción cruzada entre cualquier anticuerpo anti-producto formado y la TPOe.Los pacientes de ensayos clínicos fueron evaluados para determinar la inmunogenicidad de Nplate usando un inmunoensayo capaz de detectar anticuerpos de unión de alta y baja afinidad que se unen a romiplostim y reaccionan de forma cruzada con TPOe. Las muestras que dieron positivo para anticuerpos de unión se evaluaron adicionalmente, para determinar la capacidad neutralizante.

En los dos estudios controlados con placebo de Fase 3 en adultos (Estudio 1 y 2), la incidencia de anticuerpos preexistentes a romiplostim fue del 8%, y la incidencia de desarrollo de anticuerpos de unión durante el tratamiento con Nplate fue del 6%. La incidencia de anticuerpos preexistentes a TPOe fue del 5% y la incidencia de desarrollo de anticuerpos de unión a TPOe durante el tratamiento con Nplate fue del 4%. De los pacientes adultos con anticuerpos de unión positiva que se desarrollaron con romiplostim o con TPO, el 0.4% tenía actividad neutralizante para romiplostim y ninguno tenía actividad neutralizante para TPO.

Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad. Si se desarrolla trombocitopenia severa durante el tratamiento con Nplate, se debe evaluar a los pacientes para la formación de anticuerpos neutralizantes.

En estudios pediátricos, la incidencia de anticuerpos de unión a romiplostim en cualquier momento fue del 7,8% (22/282). De los 22 pacientes pediátricos, 2 tenían anticuerpos romiplostim no neutralizantes de unión preexistentes al inicio del estudio. Además, 2,5% (7/282) desarrollaron anticuerpos neutralizantes contra romiplostim durante el tratamiento. Un total de 3,2% (9/282) pacientes pediátricos tenían anticuerpos de unión a TPO en cualquier momento durante el tratamiento con Nplate. De estos 9 pacientes pediátricos, 2 tenían anticuerpos no neutralizantes de unión preexistentes a TPO y ninguno tenía actividad neutralizante a TPO. En el estudio de registro postcomercialización, un total de 2,2% (4/184) pacientes adultos desarrollaron anticuerpos de unión y no neutralizantes contra la TPO. La incidencia de unión del anticuerpo después del tratamiento fue del 3,8% (7/184) a romiplostim, de los cuales el 0,5% (1/184) fue positivo para neutralizar los anticuerpos contra romiplostim. En pacientes pediátricos, la incidencia de unión de anticuerpos después del tratamiento fue del 16% (3/19) a romiplostim, de los cuales el 5,3% (1/19) fueron positivos para neutralizar los anticuerpos contra romiplostim. No se detectaron anticuerpos contra TPO.Los resultados del análisis de inmunogenicidad dependen en gran medida de la sensibilidad y la especificidad del análisis utilizado en la detección y pueden estar influenciados por varios factores, incluido el manejo de muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estos motivos, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra romiplostim con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser engañosa.

Experiencia postcomercialización

Se han notificado casos de eritromelalgia.

Se han reportado casos de hipersensibilidad y angioedema.

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante informar sospechas de reacciones adversas después del registro del medicamento. Permite el monitoreo continuo del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacción adversa. Efectos en la habilidad de conducir o usar máquinas

No se han hecho estudios de Nplate en la habilidad de conducir o usar máquinas. Los pacientes deberían ser informados que en los estudios clínicos episodios transitorios de mareos leves a moderados fueron percibidos por algunos pacientes.

Datos preclínicos de seguridad

Genotoxicidad


No se ha investigado el potencial genotóxico de romiplostim.

Carcinogenicidad

No se ha investigado el potencial carcinogénico de romiplostim. Existe un riesgo teórico de que el romiplostim estimule la proliferación de células cancerosas existentes que expresen el receptor de TPO (ver sección Advertencias y precauciones especiales de uso, Riesgo de progresión de neoplasias mieloides o Síndromes mielodisplásicos (SMD) existentes).

Incompatibilidades

Nplate solo debe reconstituirse con agua estéril para inyección. No mezclar con otras soluciones de medicamentos.

Nplate no debe mezclarse con otros medicamentos ni administrarse como infusión. No se deben agregar otros medicamentos a las soluciones que contienen romiplostim.Cuando se requiere dilución (ver sección Dosis y vía de administración, Tabla 1), únicamente se debe utilizar cloruro de sodio estéril 0,9% libre de conservantes. No utilice glucosa (5%) en agua o agua estéril para inyecciones. No se han probado otros diluyentes.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios formales de interacción de Nplate con otros productos.

Los tratamientos médicos para la PTI utilizados en la combinación con Nplate en los estudios clínicos incluyeron corticosteroides, danazol y/o azatioprina, inmunoglobulina normal (IVIG) e inmunoglobulinas anti-D Rho. Debe vigilarse el recuento de plaquetas cuando se combine el uso de Nplate con otros tratamientos médicos para la PTI con el fin de evitar recuentos de plaquetas fuera de los límites recomendados (ver sección Dosis y vía de administración).

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA:

Fecha de aprobación en Ecuador: 08 de agosto de 2013.

Fecha de la enmienda más reciente: 01 de julio de 2019.Nplate es una marca registrada de Amgen.

© 2012 Amgen Inc. Todos los derechos reservados.

MEDICAMENTA

Casilla 17-21-027 Quito, Ecuador


RECOMENDACIONES:

Advertencias y precauciones especiales de uso General

Nplate debe ser usado solamente en pacientes con PTI cuyo grado de trombocitopenia y condición clínica incrementa el riesgo de hemorragia. Nplate no debe usarse en otras condiciones clínicas asociadas con trombocitopenia.

Las siguientes advertencias y precauciones especiales son efectos observados o teóricos de la clase de estimulantes de los receptores de TPO.

Reaparición de la trombocitopenia tras la interrupción del tratamiento

La trombocitopenia puede reaparecer tras la suspensión de Nplate, algunos pacientes pueden desarrollar una trombocitopenia de mayor severidad a la anterior a Nplate. Existe un mayor riesgo de hemorragia si Nplate se suspende en presencia de anticoagulantes o agentes antiplaquetarios. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca por una disminución en el recuento de plaquetas y tratarlos médicamente para evitar el sangrado al descontinuar Nplate. Se recomienda que, si se suspende el tratamiento con Nplate, se obtengan recuentos sanguíneos completos semanales durante al menos 2 semanas y se considere un tratamiento alternativo de la PTI para el empeoramiento de trombocitopenia de acuerdo con las pautas de tratamiento actuales. El tratamiento médico adicional puede incluir el cese de la terapia anticoagulante y/o antiplaquetaria, la reversión de la anticoagulación o el soporte plaquetario.

Se han informado casos de hemorragias graves, potencialmente mortales o fatales después de la interrupción de Nplate.

Aumento de reticulina en la médula ósea

Se ha observado reticulina en la médula ósea de algunos pacientes con PTI antes del tratamiento con Nplate y parece aumentar en algunos pacientes tratados con Nplate. Se cree que el aumento de la reticulina de la médula ósea se debe al mayor número de megacariocitos en la médula ósea que posteriormente puede liberar citocinas. En estudios clínicos con Nplate, la reticulina no se ha asociado con secuelas clínicas adversas, casos de mielofibrosis idiopática crónica (CIMF) o mielofibrosis secundaria, y puede mejorar con la interrupción de Nplate. El aumento de la reticulina se puede detectar mediante una biopsia de médula ósea y puede ser sugerido por cambios morfológicos en las células de la sangre periférica.

Antes y durante el tratamiento con Nplate, examine los frotis de sangre periférica y complete los recuentos sanguíneos para detectar anomalías morfológicas nuevas o que empeoren (por ejemplo, lágrimas y glóbulos rojos nucleados, glóbulos blancos inmaduros) o citopenia(s). Si un paciente desarrolla anormalidades morfológicas nuevas o que empeoran o citopenia(s), interrumpa el tratamiento con Nplate y considere realizar una biopsia de médula ósea, con tinción adecuada para la fibrosis. También se debe considerar el análisis citogenético de la muestra de médula ósea para detectar anomalías clonales.Se desconoce el riesgo a largo plazo de progresión a mielofibrosis.

Complicaciones trombóticas / tromboembólicas Los recuentos de plaquetas por encima del rango normal presentan un riesgo teórico de complicaciones trombóticas/tromboembólicas. La incidencia de eventos trombóticos/tromboembólicos observados en los grupos de control fue comparable a Nplate en estudios clínicos. No se observó asociación entre estos eventos y recuentos elevados de plaquetas. Se deben seguir las pautas de ajuste de dosis (ver sección Dosis y vía de administración).En el entorno postcomercialización, se han observado eventos trombóticos/tromboembólicos (ver sección Efectos adversos (efectos indeseables), Experiencia post-comercialización).

Para minimizar el riesgo de trombocitosis, no use Nplate en un intento de "normalizar" los recuentos de plaquetas. Siga las pautas de ajuste de dosis para lograr y mantener un recuento de plaquetas ≥ 50 x 109/L (ver sección Dosis y vía de administración).

Se han notificado casos de eventos tromboembólicos, incluida la trombosis de la vena porta, en pacientes con enfermedad hepática crónica que reciben Nplate. Nplate debe usarse con precaución en estas poblaciones. Se debe tener precaución al administrar Nplate a pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolismo, incluidos, entre otros, factores de riesgo heredados (por ejemplo, Factor V Leiden) o adquiridos (por ejemplo, deficiencia de ATIII, síndrome antifosfolípido), edad avanzada, pacientes con períodos prolongados de inmovilización, tumores malignos, anticonceptivos y terapia de reemplazo hormonal, cirugía/trauma, obesidad y tabaquismo.

Riesgo de progresión de tumores mieloides malignos o Síndromes Mielodisplásicos (SMD) existentes Los estimulantes de los receptores de TPO son factores de crecimiento hematopoyéticos que producen la expansión de las células precursoras trombopoyéticas, su diferenciación y la producción de plaquetas. El receptor de TPO se expresa predominantemente en la superficie de las células del linaje mieloide; no se ha confirmado la expresión de este receptor en tumores sólidos. Se ha demostrado que la TPO estimula la proliferación de un subconjunto de células de leucemia mieloblástica aguda in vitro. Por tanto, existe el riesgo teórico de que el romiplostim pueda estimular la progresión de tumores mieloides malignos o SMD existentes.

En estudios clínicos de tratamiento con Nplate en pacientes adultos con SMD, fueron reportados casos de progresión a Leucemia Mieloide Aguda (LMA), una evolución clínica potencial del SMD. Además, hubo casos de incremento en blastocitos transitorios, que no progresaron a LMA. No se ha establecido el perfil de riesgo-beneficio de Nplate en el SMD ni en otras poblaciones de pacientes sin PTI.

Un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo registrando a pacientes con trombocitopenia severa y con calificación de riesgo bajo a intermedio-1 de SMD en la escala internacional de sistema de diagnóstico (IPSS) fue cancelado por la observación de más casos de LMA en el brazo de tratamiento de Nplate. Este ensayo consistió en un período de estudio de 58 semanas con una fase de seguimiento a largo plazo de 5 años. Los sujetos fueron asignados al azar 2:1 al tratamiento con Nplate o placebo (167 Nplate, 83 placebo). Durante el período de estudio de 58 semanas, la progresión a AML ocurrió en 10 (6,0%) sujetos en el brazo Nplate y 4 (4,8%) sujetos en el brazo placebo (cociente de riesgos [IC 95%] = 1,20 [0,38; 3,84]). De los 250 sujetos, 210 (84,0%) ingresaron a la fase de seguimiento a largo plazo de este estudio. Con 5 años de seguimiento, 29 (11,6%) sujetos mostraron progresión a AML, incluidos 20/168 (11,9%) sujetos en el grupo Nplate versus 9/82 (11,0%) sujetos en el grupo placebo (HR [95 % CI] = 1,06 [0,48; 2,33]). La incidencia de muerte (supervivencia general) fue del 55.7% (93/167) en el brazo de Nplate versus 54,2% (45/83) en el brazo de placebo (HR [IC 95%] = 1,03 [0,72; 1,47]). En el grupo basal de IPSS bajo, hubo una mayor incidencia de muerte en el grupo Nplate [41,3% (19/46)] en comparación con el grupo placebo [30,4% (7/23)] [HR (IC 95%) = 1,59 (0,67; 3,80)].

En un estudio de un solo brazo de Nplate administrado a 72 sujetos con SMD relacionado con trombocitopenia, se informó que 8 (11,1%) sujetos tenían una posible progresión de la enfermedad, de los cuales 3 (4,2%) tenían confirmación de AML durante el seguimiento. Además, en 3 (4,2%) sujetos, el aumento en el recuento de células sanguíneas periféricas disminuyó al valor basal después de la interrupción de Nplate.

Pérdida de respuesta a Nplate

Una pérdida de respuesta o la incapacidad para mantener la respuesta plaquetaria con Nplate debe desencadenar la búsqueda de factores causales, como anticuerpos neutralizantes de Nplate (ver sección Efectos adversos (efectos indeseables), Inmunogenicidad) y de aumentos de reticulina en la médula ósea (ver sección Advertencias y precauciones especiales de uso, Aumento de la reticulina de la médula ósea).

Errores en la medicación

Se han reportado errores de medicación que incluyen sobredosis y subdosis en pacientes que reciben Nplate. En algunos pacientes pediátricos, la dosificación exacta depende de un paso de dilución adicional después de la reconstitución (ver sección Dosis y vía de administración, Dilución). La sobredosis puede provocar un aumento excesivo en el recuento de plaquetas asociado con complicaciones trombóticas/tromboembólicas. Si el recuento de plaquetas aumenta excesivamente, suspenda Nplate y controle el recuento de plaquetas. Reinicie el tratamiento con Nplate de acuerdo con las recomendaciones de dosificación y administración. La subdosis puede dar como resultado recuentos de plaquetas más bajos de lo esperado y potencial de sangrado. Se deben controlar los recuentos de plaquetas en pacientes que reciben Nplate (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de uso, Complicaciones trombóticas/tromboembólicas, Dosis y vía de administración y Sobredosis).

Uso en insuficiencia hepática o renal

La experiencia es limitada en pacientes con insuficiencia hepática o renal grave. Nplate debe usarse con precaución en estas poblaciones. Se han notificado eventos tromboembólicos en pacientes con enfermedad hepática crónica que reciben Nplate (ver sección Advertencias y precauciones especiales de uso, Complicaciones trombóticas/tromboembólicas).

Uso en ancianos

De 204 pacientes que recibieron Nplate en estudios clínicos de PTI, 38 (19%) tenían ≥65 años y 18 (9%) tenían ≥75. No se observaron diferencias generales en seguridad o eficacia entre pacientes mayores y más jóvenes en los estudios controlados con placebo, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de las personas mayores.Uso pediátrico

La seguridad y eficacia de Nplate en pacientes pediátricos de 1 año de edad y mayores se evaluaron en dos estudios aleatorizados, controlados con placebo: un estudio de Fase 1/2 (Estudio 5) y un estudio de Fase 3 (Estudio 4). Similar a los datos de los ensayos de PTI en adultos, Nplate indujo altas tasas de respuesta plaquetaria duradera y general con un perfil de seguridad similar en niños con trombocitopenia inmune sintomática de más de 6 meses de duración.

Efectos en pruebas de laboratorio

No se han identificado interacciones con pruebas de laboratorio y diagnóstico.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Efectos sobre la fertilidad


Romiplostim no tuvo ningún efecto observado sobre la fertilidad de ratas macho y hembra a dosis subcutáneas de hasta 100 μg/kg administradas 3 veces por semana (hasta 9 veces el AUC en suero en humanos a la dosis clínica máxima recomendada). Sin embargo, el valor predictivo de este estudio en animales es limitado, debido al desarrollo frecuente de anticuerpos neutralizantes de fármacos.

Uso en embarazo

Categoría de embarazo: B3

No se ha establecido la seguridad y eficacia de romiplostim en mujeres embarazadas.

Los estudios de desarrollo embriofetal no mostraron un aumento en las anormalidades fetales en ratas que recibieron dosis subcutáneas de romiplostim de hasta 100 μg/kg cada segundo día durante la gestación (hasta 3 veces el AUC en suero en humanos a la dosis clínica máxima recomendada). Sin embargo, el valor predictivo de estos estudios está limitado por el bajo nivel de exposición animal: humano y el desarrollo de anticuerpos neutralizantes de fármacos en las especies. En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal en ratas, se incrementaron las muertes fetales y la supervivencia perinatal de las crías se redujo a este nivel de dosis. Se observó un aumento en la pérdida posterior a la implantación en ratones que recibieron una dosis subcutánea de 100 μg/kg cada tercer día.

Romiplostim atraviesa la placenta en ratas y la transmisión materna al feto en desarrollo puede ocurrir en humanos.No hay estudios con romiplostim en mujeres embarazadas. Nplate no debe usarse durante el embarazo a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el feto.

Uso en lactancia: No se sabe si romiplostim está presente en la leche humana. Muchos medicamentos están presentes en la leche humana y debido al potencial de efectos adversos en los lactantes de romiplostim, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia materna o suspender el medicamento, teniendo en cuenta el beneficio potencial del medicamento para la madre o el beneficio potencial de amamantar al infante.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis (dosis e intervalo)

El tratamiento debe ser administrado bajo la supervisión de un profesional médico con experiencia.

Régimen de dosificación recomendado

Nplate se administra una vez por semana por inyección subcutánea, con ajustes de dosis basados en la respuesta del recuento de plaquetas.

Debe utilizarse la dosis más baja de Nplate necesaria para alcanzar y mantener un recuento de plaquetas ≥50 x 109/L.La dosis prescrita de Nplate puede consistir de un volumen muy pequeño (p. ej., 0,15 mL). Nplate debe administrarse únicamente con una jeringa graduada a intervalos de 0,01 mL.

Vía de administración

Para uso subcutáneo.

Los pacientes que tienen un recuento de plaquetas estable ≥ 50 x 109/L durante al menos 4 semanas sin ajuste de dosis pueden, a discreción de la supervisión del profesional médico con experiencia, autoadministrarse Nplate. Los pacientes elegibles para la autoadministración de Nplate deben recibir capacitación en estos procedimientos. Después de las primeras 4 semanas de autoadministración, el paciente debe ser supervisado nuevamente mientras reconstituye y administra Nplate. Solo los pacientes que demuestren la capacidad de reconstituir y autoadministrarse Nplate pueden continuar haciéndolo. No se recomienda la autoadministración de Nplate en niños.

Dosis inicial

La dosis inicial de Nplate es de 1 μg/kg, basada en el peso corporal real.

Ajustes de dosis

La dosis semanal de Nplate debe ajustarse en incrementos de 1 μg/kg hasta que el paciente alcance un recuento de plaquetas ≥50 x 109/L, pero ≤ 200 x 109/L. El recuento de plaquetas debe evaluarse semanalmente hasta que se alcance un recuento de plaquetas estable (≥50 x 109/L durante al menos 4 semanas sin necesidad de ajustes de dosis). Posteriormente, deben obtenerse recuentos de plaquetas mensuales. No se debe superar una dosis semanal máxima de 10 μg/kg. La dosis debe ajustarse tal como se muestra en la Tabla 1 y la Tabla 2.

Tabla 1. Guía para el ajuste de dosis basado

en el recuento de plaquetas

Recuento de plaquetas

(x 109/L)

Acción

Sólo la dosis inicial es 1 μg/kg basada en el peso corporal real

< 50

Aumentar la dosis en 1 μg/kg.

>200 durante 2 semanas consecutivas

Reducir la dosis en 1 μg/kg.

> 400

No administrar. Seguir evaluando el recuento de plaquetas semanalmente.

- Reiniciar el tratamiento cuando el recuento de plaquetas sea < 200 x 109/L con una dosis reducida en 1 μg/kg.

Si se interrumpe el tratamiento y el recuento de plaquetas disminuye, reiniciar el tratamiento con la dosis previa de Nplate. Si el paciente deja de responder, consultar la sección Advertencias y precauciones especiales de uso, pérdida de respuesta a Nplate.

Tabla 2. Guía para el ajuste de dosis pediátrica basado en el recuento de plaquetas

Recuento de plaquetas

(x 109/L)

Acción

La dosis inicial es 1 μg/kg basada en el peso corporal real

< 50

Aumentar la dosis en 1 μg/kg.

De 50 a 200

La dosis permanece constante

De >200 a <400 durante 2 semanas consecutivas

Reducir la dosis en 1 μg/kg.

≥ 400

No administrar. Reiniciar la terapia cuando el recuento de plaquetas es < 200 x 109/L.

- Considere reducir la dosis en 1 μg/kg el próximo día de dosificación programado.

- Considere mantener la dosis de Nplate si el aumento del recuento de plaquetas se debió al inicio o al aumento de la dosis de un medicamento para la PTI administrado simultáneamente.

Si se interrumpe el tratamiento y el recuento de plaquetas disminuye, reiniciar el tratamiento con la dosis previa de Nplate. Si el paciente deja de responder, consultar la sección Advertencias y precauciones especiales de uso, pérdida de respuesta a Nplate.

Cálculo de la dosis

El volumen para administrar se calcula en base al peso corporal, la dosis requerida y la concentración del producto (ver Tabla 3).

Tabla 3. Guía para el cálculo de la dosis Individual del paciente y el volumen de administración de Romiplostim

Dosis individual del paciente

Dosis individual del paciente (μg) = Peso (kg) x dosis en μg/kg

Al calcular la dosis inicial se debe utilizar siempre el peso corporal real del paciente en el momento de iniciar el tratamiento.

En adultos, los ajustes de dosis posteriores se basan solo en cambios en el recuento plaquetario.

En pacientes pediátricos, los ajustes de dosis posteriores se basan en cambios en el recuento plaquetario y en cambios en el peso corporal. Se recomienda reevaluar el peso corporal cada 12 semanas.

Si la dosis individual del paciente ≥ 23 μg

Reconstituir el producto liofilizado tal y como se describe en la sección 4.2 Dosis y vía de administración, Reconstitución. La concentración resultante es 500 μg/mL.

Volumen a administrar (mL) = Dosis individual del paciente (μg) / 500 μg/mL

(Redondear el volumen al centésimo mililitro más cercano)

Si la dosis individual del paciente < 23 μg

Se requiere dilución para asegurar la dosis exacta. Reconstituir el producto liofilizado como se describe en la sección 4.2 Dosis y vía de administración, Reconstitución y luego diluir el producto como se describe en la sección 4.2 Dosis y vía de administración, Dilución. La concentración resultante es 125 μg/ml.

Volumen a administrar (mL) = dosis individual del paciente (μg) / 125 μg /mL

(Redondear el volumen al centésimo mililitro más cercano)

Ejemplo

La dosis inicial de un paciente de 10 kg es 1 μg/kg de romiplostim.

Dosis individual del paciente (μg) = 10 kg x 1 μg/kg = 10 μg

Debido a que la dosis es < 23 μg, se requiere dilución para asegurar la dosis exacta. Reconstituir el producto liofilizado como se describe en la sección 4.2 Dosis y vía de administración, Reconstitución y luego diluir el producto como se describe en la sección 4.2 Dosis y vía de administración, Dilución. La concentración resultante es 125 μg/mL.

Volumen a administrar (mL) = 10 μg / 125 μg/mL = 0,08 mL

Suspensión del tratamiento

Los pacientes deben ser evaluados clínicamente periódicamente y el médico tratante debe decidir de forma individual la continuación del tratamiento.

Suspenda Nplate si el recuento de plaquetas no aumenta a un nivel suficiente para evitar hemorragias clínicamente importantes después de 4 semanas con la dosis semanal más alta de 10 μg/kg.

Se debe esperar la reaparición de la trombocitopenia al suspender el tratamiento (ver sección Advertencias y precauciones especiales de uso, Recurrencia de la trombocitopenia después de la interrupción del tratamiento).

Uso concomitante de Nplate con tratamientos médicos para la PTI

Los tratamientos médicos para la PTI utilizados en combinación con Nplate en los estudios clínicos incluyeron corticosteroides, danazol, azatioprina, inmunoglobulina normal (IVIG) e inmunoglobulina anti-D Rho. Si el recuento de plaquetas del paciente es > 50 x 109/L, se pueden reducir o suspender los otros tratamientos médicos para la PTI (ver secciones Propiedades farmacodinámicas, Reducción de las terapias médicas de PTI concurrentes permitidas e Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Reconstitución

Reconstituir únicamente con agua para inyectables estéril, tal como se indica en la Tabla 4. No utilizar solución salina ni agua bacteriostática para inyectables para reconstituir el producto.

Tabla 4. Reconstitución de los viales de un solo uso de Nplate®

Presentación

Cantidad total de romiplostim por vial

Agua para inyectables estéril

Producto y volumen extraíbles

Concentración final

250 μg/0,5 mL

375 μg

añadir 0,72 mL

= 250 μg en 0,5 mL

500 μg/mL

Debido a que el volumen de inyección puede ser muy pequeño, debe utilizarse una jeringa con graduaciones de 0,01 mL.

Agitar suavemente e invertir el vial para reconstituir. NO SACUDA NI AGITE VIGOROSAMENTE EL VIAL. Por lo general, Nplate tarda menos de 2 minutos en disolverse (ver sección Forma farmacéutica).

Dilución

(Requerido cuando la dosis individual calculada del paciente es inferior a 23 μg)

La reconstitución inicial de Nplate con volúmenes designados de agua estéril para inyecciones da como resultado una concentración de 500 μg/mL (ver Tabla 4). Si la dosis individual calculada para el paciente es inferior a 23 μg (ver sección Dosis y vía de administración), diluya Nplate reconstituido a 125 μg/mL con cloruro de sodio al 0,9% estéril y sin conservantes. Este paso de dilución es necesario para garantizar exactitud en la preparación (ver Tabla 5).

Tabla 5. Guía de dilución

Presentación

Agregue este volumen de solución inyectable de cloruro de sodio estéril y sin conservantes de 9 mg / mL (0,9%) al vial reconstituido

Concentración después de la dilución

250 μg/0,5 mL

2,25 mL

125 μg/mL

Consulte la sección 6.2 Incompatibilidades y 6.4 Precauciones especiales para almacenamiento.

Precauciones en la administración

Se debe tener precaución durante la preparación de Nplate en el cálculo de la dosis y la reconstitución con el volumen correcto de agua para inyectables estéril. Se debe tener especial cuidado para asegurar que se extraiga el volumen apropiado de Nplate del vial para la administración subcutánea (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de uso, Errores de medicación y Sobredosis).Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración; si se observan partículas o decoloración, no se debe utilizar el contenido del recipiente.

Nplate debe usarse dentro de las 24 horas posteriores a la reconstitución y dentro de las 4 horas posteriores a la dilución (ver secciones Precauciones especiales para almacenamiento).

El producto es para un solo uso en un solo paciente. Desechar cualquier residuo.

No se deben agregar otros medicamentos a las soluciones que contienen Nplate.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis

En caso de sobredosis, el recuento de plaquetas puede aumentar excesivamente y provocar complicaciones trombóticas/tromboembólicas. Si los recuentos de plaquetas aumentan excesivamente, se debe suspender el tratamiento con Nplate y se deben monitorear los recuentos de plaquetas (ver sección Advertencias y precauciones especiales de uso, Recurrencia de trombocitopenia después de la interrupción del tratamiento, Complicaciones trombóticas/tromboembólicas y Errores de medicación).

Reinicie el tratamiento con Nplate de acuerdo con la dosis y la vía de administración.

PRESENTACIÓN:

Naturaleza y contenido del contenedor

Nplate está disponible en una caja que contiene 1 vial de:

- Presentación de 250 μg/0,5 mL: 375 μg de romiplostim: la dosis extraíble por vial es de 250 μg en 0,5 mL. Se incluye un sobrellenado en cada vial para garantizar que se puedan administrar 250 μg de romiplostim.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Precauciones especiales para almacenamiento Nplate debe conservarse entre 2 ºC y 8 ºC (En refrigeración. No congelar). Los viales deben conservarse en la caja para protegerlos de la luz hasta el momento de utilizarlos. Las soluciones reconstituidas de Nplate deben conservarse entre 2 ºC y 8 ºC (En refrigeración. No congelar), protegidas de la luz, durante 24 horas como máximo. Sin embargo, por motivos microbiológicos, la solución reconstituida debe utilizarse tan pronto como sea posible después de su reconstitución/preparación.

Para reducir el riesgo microbiológico, el Nplate diluido se debe usar inmediatamente.

Si no se usa inmediatamente, no almacene más de

- 4 horas a 25°C en jeringas desechables, o

- 4 horas en el refrigerador (2° a 8°C) en los viales originales.

Vida útil

5 años.

La fecha de caducidad se puede encontrar en el empaque.Precauciones especiales de eliminación

Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con la normativa local.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Manténgase fuera del alcance y vista de los niños.