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PLM-Logos
Bandera Ecuador
NEXAVAR Comprimidos recubiertos
Marca

NEXAVAR

Sustancias

SORAFENIB

Forma Farmacéutica y Formulación

Comprimidos recubiertos

Presentación

1 Caja, 60 Comprimidos recubiertos,

COMPOSICIÓN:

Composición cualitativa y cuantitativa

Cada
COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene 200 mg de Sorafenib (274 mg de Sorafenib como Tosilato).

Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:
Croscarmelosa de Sodio, Celulosa Microcristalina, Hidroxipropilmetilcelulosa, Laurilsulfato de Sodio y Estearato de Magnesio.

Recubrimiento: Hidroxipropilmetilcelulosa, Macrogol, Dióxido de Titanio, Óxido de Hierro Rojo.

Forma farmacéutica: Comprimido recubierto redondo de color rojo, biconvexo para uso oral, con un diámetro de 10 mm y un peso de 350 mg.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones: Tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales. Tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular. Tratamiento de pacientes con carcinoma de tiroides diferenciado localmente avanzado o metastásico refractario a yodo radiactivo.

CONTRAINDICACIONES:

Sorafenib está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad severa conocida a Sorafenib o a cualquiera de los excipientes.

REACCIONES ADVERSAS:

Eventos adversos: Las reacciones adversas serias más importantes fueron infarto de miocardio/isquemia, perforación gastrointestinal, hepatitis inducida por fármacos, hemorragia e hipertensión/crisis hipertensiva.Las reacciones adversas más frecuentes fueron diarrea, fatiga, alopecia, infección, reacción cutánea mano-pie (corresponde al síndrome de eritrodisestesia palmoplantar de MedDRA), erupción. Las reacciones adversas reportadas durante múltiples ensayos clínicos o durante el uso posterior a la comercialización se exponen a continuación en la Tabla 3 y la Tabla 4 por clase de órgano o sistema (en MedDRA) y frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1,000, <1/100), raras (≥1/10,000, <1/1,000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Los eventos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

Tabla 3: Reacciones adversas comunicadas en al menos el 5% de pacientes en cualquier grupo de tratamiento – Estudio 11213 sobre carcinoma de células renales (ver estudio 11213).

Nexavar N=451

Placebo N=451

Todos los

grados

grado 3

grado 4

Todos los

grados

grado 3

grado 4

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

anorexia

9%

<1%

0%

5%

<1%

0%

Trastornos del sistema nervioso

dolor de cabeza

6%

0%

0%

3%

0%

0%

Trastornos vasculares

hipertensión

12%

2%

<1%

1%

<1%

0%

ruborización

6%

0%

0%

2%

0%

0%

Trastornos gastrointestinales

diarrea

38%

2%

0%

9%

<1%

0%

náusea

16%

<1%

0%

12%

<1%

0%

vómitos

10%

<1%

0%

6%

<1%

0%

estreñimiento

%6

0%

0%

3%

0%

0%

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

erupción cutánea

28%

<1%

0%

9%

<1%

0%

alopecia

25%

<1%

0%

3%

0%

0%

reacción cutánea manopie**

19%

4%

0%

3%

0%

0%

prurito

17%

<1%

0%

4%

0%

0%

eritema

15%

0%

0%

4%

0%

0%

sequedad de piel

11%

0%

0%

2%

0%

0%

exfoliación de la piel

7%

<1%

0%

2%

0%

0%

Trastornos musculoesqueléticos, óseos y del tejido conjuntivo

artralgia

6%

<1%

0%

3%

0%

0%

dolor en las extremidades

6%

<1%

0%

3%

0%

0%

Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración

fatiga

15%

2%

0%

12%

<1%

0%

astenia

9%

<1%

0%

4%

<1%

0%

Tabla 4: Reacciones adversas comunicadas en al menos el 5% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento – Estudio 100554 sobre carcinoma hepatocelular (ver el estudio 100554).

Nexavar N= 297

Placebo N= 302

Todos los

grados

grado 3

grado 4

Todos los

grados

grado 3

grado 4

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

anorexia

11 %

<1%

0 %

3 %

<1 %

0 %

Trastornos gastrointestinales

diarrea

39 %

8 %

0 %

11 %

2 %

0 %

náusea

11 %

<1 %

0 %

8 %

1 %

0 %

dolor abdominal

7 %

2 %

0 %

3 %

<1 %

0 %

vómitos

5 %

1 %

0 %

3 %

<1 %

0 %

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

reacción cutánea mano-pie**

18 %

7 %

0 %

2 %

0 %

0 %

alopecia

14 %

0 %

0 %

2 %

0 %

0 %

erupción cutánea

11 %

<1 %

0 %

8 %

0 %

0 %

prurito

8 %

0 %

0 %

7 %

<1 %

0 %

sequedad de piel

8 %

0 %

0 %

4 %

0 %

0 %

Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración

fatiga

17 %

2 %

<1 %

13 %

3 %

<1 %

astenia

6 %

1 %

<1 %

2 %

<1 %

0 %

Exploraciones complementarias

disminución de peso

9 %

2 %

0 %

<1 %

0 %

0 %

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

ronquera

5 %

0 %

0 %

<1 %

0 %

0 %

Las reacciones adversas que ocurrieron durante estudios clínicos o que se han identificado posteriormente a la comercialización se exponen a continuación en la Tabla 5 por clase de órgano o sistema (en MedDRA) y frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1,000, <1/100), raras (≥1/10,000, <1/1,000), frecuencia desconocida (no puede estimarse de los datos disponibles).Los eventos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

Tabla 5: Todas las reacciones farmacológicas adversas comunicadas en pacientes en ensayos clínicos múltiples o durante el uso posterior a la comercialización.

Clase de órgano o

sistema

Muy

frecuentes

≥ 1/10

Frecuentes

≥ 1/100 a <

1/10

Poco frecuentes

≥ 1/1,000 a <

1/100

Raras

≥1/10,000 a

<1/1,000

Desconocida

Infecciones e

infestaciones.

Linfección.

Foliculitis.

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático.

Linfopenia

Leucopenia, neutropenia

anemia, trombocitopenia.

Trastornos del

sistema inmunológico.

Reacción anafiláctica, reacciones de hipersensibilidad (incluyendo reacciones cutáneas y urticaria).

Angioedema-

Trastornos endocrinos.

Hipotiroidismo.

Hipertiroidismo.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición.

Anorexia

hipofosfatemia.

Hipocalcemia.

Hipopotasemia.

Hiponatremia.

Deshidratación.

Trastornos psiquiátricos.

Depresión.

Trastornos del sistema nervioso.

Neuropatía

sensitiva periférica disgeusia.

Leucoencefalopatía posterior reversible *.

Trastornos del oído y del laberinto.

Acúfenos.

Trastornos cardíacos.

Insuficiencia cardíaca congestiva*.

Isquemia y/o

infarto de miocardio*.

Prolongación del intervalo QT.

Trastornos vasculares.

Hemorragia (inc. tracto

gastrointestinal * y respiratorio* y hemorragia

cerebral *)

hipertensión.

Ruborización.

Crisis hipertensiva*.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos.

Rinorrea disfonía.

Eventos similares a una enfermedad pulmonar intersticial*.

Trastornos gastrointestinales,

Diarrea, náusea, vómitos,

estreñimiento.

Estomatitis (incluyendo

sequedad de boca y glosodinia) dispepsia

disfagia enfermedad por

reflujo gastroesofágico.

Pancreatitis,

gastritis perforaciones, gastrointestinales*.

Trastornos hepatobiliares.

Aumento de la

bilirrubina e ictericia, colecistitis, colangitis.

Hepatitis inducida por fármacos*.

Trastornos de la piel y del tejido

subcutáneo.

Sequedad de piel erupción

cutánea, alopecia, reacción cutánea manopie**,

prurito, eritema.

Queratoacantomas / carcinoma de células

escamosas de la piel,

dermatitis exfoliativa, acné,

descamación de la piel, hiperqueratosis.

Eccema, eritema multiforme.

Dermatitis que recuerda a la postradiación. Síndrome de Stevens-Johnson. Vasculitis

leucocito clástica.

Necrolisis epidérmica

tóxica*

Trastornos musculoesqueléticos, óseos y del tejido conjuntivo.

Artralgia.

Mialgia, espasmos musculares.

Rabdomiólisis.

Trastornos renales

y genitourinarios.

Iinsuficiencia

renal proteinuria.

Síndrome nefrótico.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama.

Disfunción eréctil .

Ginecomastia.

Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración.

Fatiga, dolor (incluyendo dolor en la boca, óseo, abdominal, tumoral y cefalea) fiebre.

Astenia enfermedad pseudogripal inflamación de las mucosas.

Pruebas complementarias.

Disminución de peso, aumento de la amilasa aumento de la

lipasa.

Aumento transitorio de las transaminasas.

Aumento transitorio de la fosfatasa alcalina en sangre INR anormal, nivel de protrombina anormal.

* Estas reacciones adversas pueden hacer peligrar la vida o tener un desenlace mortal. Tales eventos son poco frecuentes o menos frecuentes que poco frecuentes

** Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar en MedDRA

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Información adicional sobre poblaciones especiales:
Dos ensayos clínicos controlados con placebo y aleatorizados que comparaban la seguridad y eficacia de Sorafenib en combinación con quimioterapias dobles basadas en platino (Carboplatino/Paclitaxel y separadamente Gemcitabina/Cisplatino) frente a las respectivas quimioterapias dobles basadas en platino solas, como tratamiento de primera línea en pacientes con carcinoma pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) en estadio avanzado, no cumplieron su objetivo primario de mejorar la supervivencia global. Los eventos de seguridad fueron generalmente consistentes con los informados previamente. Sin embargo, en ambos ensayos se observó mayor mortalidad en el subgrupo de pacientes con carcinoma pulmonar de células escamosas tratado con Sorafenib y quimioterapias dobles basadas en platino frente a los tratados con quimioterapias dobles basadas en platino solas (carboplatino/paclitaxel: IR 1.81, IC del 95% 1.19-2.74; gemcitabina/cisplatino: IR 1.22, IC del 95% 0.82 – 1.80). No se identificó ninguna causa definitiva de los hallazgos.

Otras poblaciones especiales

Anomalías en las pruebas de laboratorio de los pacientes con CCR (estudio 11213):
Con mucha frecuencia se han descrito aumentos de los niveles de lipasa y amilasa. En el estudio 11213 se produjeron aumentos de la lipasa, de grado 3 ó 4 de los CTCAE en 12% de los pacientes del grupo de Sorafenib, en comparación con 7% de los del grupo placebo. Se refirieron aumentos de la amilasa de grado 3 ó 4 de los CTCAE en 1% de los pacientes del grupo de Sorafenib, en comparación con 3% de los del grupo placebo. Se comunicó pancreatitis clínica en 2 de los 451 pacientes tratados con Sorafenib (grado 4 de los CTCAE) así como en 1 de los 451 pacientes (grado 2 de los CTCAE) del grupo placebo del estudio 1.

Anomalías en las pruebas de laboratorio de los pacientes con CHC (estudio 100554): Se observó una elevación de la lipasa en 40% de los pacientes tratados con NEXAVAR, en comparación con 37% de los pacientes del grupo placebo. Aumentos de la lipasa de grados 3 ó 4 de los CTCAE ocurrieron en 9% de los pacientes de cada grupo. Se observó amilasa elevada en 34% de los pacientes tratados con NEXAVAR, frente al 29% de los pacientes del placebo. Elevaciones de la amilasa de grados 3 ó 4 de los CTCAE se comunicaron en 2% de los pacientes de cada grupo. Muchas de las elevaciones de la lipasa y la amilasa fueron transitorias y, en la mayoría de los casos, no se interrumpió el tratamiento con NEXAVAR. Se comunicó pancreatitis clínica en 1 de los 297 pacientes tratados con NEXAVAR (grado 2 de los CTCAE).

Efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria: Ningún hallazgo, opcional según las directrices locales.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones entre medicamentos

Vía UGT1A:
Se recomienda precaución si se administra Sorafenib con compuestos que se metabolizan/eliminan principalmente por la vía UGT1A1 (p. ej. Irinotecán) (véase la sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Docetaxel: El uso concomitante de docetaxel (75 ó 100 mg/m2) con Sorafenib (200 ó 400 mg, dos veces al día), administrado con una pausa posológica de 3 días en torno a la administración del Docetaxel, produjo un incremento del ABC de docetaxel del 36-80%. Se recomienda precaución cuando se administre Sorafenib con Docetaxel (véase la sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Neomicina: La coadministración de neomicina puede causar una disminución en la biodisponibilidad de Sorafenib (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inductores de CYP3A4:
La administración concomitante continua de Sorafenib y rifampicina redujo en promedio el ABC de Sorafenib en un 37%. Otros inductores de la actividad de CYP3A4 (p. ej., Hypericum perforatum, también conocido como hierba de San Juan, Fenitoína, Carbamazepina, Fenobarbital y Dexametasona) también pueden aumentar el metabolismo de Sorafenib y reducir, en consecuencia, las concentraciones de Sorafenib.

Inhibidores de CYP3A4: El ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, administrado una vez al día durante 7 días a voluntarios varones sanos no alteró la media del ABC de una dosis única de 50 mg de Sorafenib. Por lo tanto, son improbables las interacciones farmacocinéticas clínicas entre Sorafenib y los inhibidores de CYP3A4.

Sustratos de CYP2C9: El posible efecto de Sorafenib en la Warfarina, un sustrato de CYP2C9, se evaluó en pacientes tratados con Sorafenib, en comparación con pacientes tratados con placebo. El tratamiento concomitante con Sorafenib y Warfarina no dio lugar a cambios en la media de INR-TP, en comparación con el placebo. Sin embargo, es necesario controlar regularmente el INR de los pacientes que tomen Warfarina (ver la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Sustratos selectivos de isoformas del CYP: La administración concomitante de Midazolam, Dextrometorfano y Omeprazol, que son sustratos de los citocromos CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19, respectivamente, después de 4 semanas de administración de Sorafenib, no alteró la exposición de estos agentes. Esto indica que Sorafenib no inhibe ni induce estas isoenzimas del citocromo P450. En un estudio clínico distinto, la administración concomitante de Sorafenib con paclitaxel produjo un aumento, en vez de una disminución, en la exposición de 6-OH paclitaxel, el metabolito activo de paclitaxel que se forma por CYP2C8. Estos datos sugieren que Sorafenib puede no ser un inhibidor in vivo de CYP2C8. En otro estudio clínico, la administración concomitante de Sorafenib con Ciclofosfamida produjo una pequeña disminución de la exposición a la Ciclofosfamida, pero ninguna disminución de la exposición sistémica de 4-OH Ciclofosfamida, el metabolito activo de la ciclofosfamida que se forma principalmente por CYP2B6. Estos datos sugieren que Sorafenib puede no ser un inhibidor in vivo de CYP2B6.

Combinación con otros agentes antineoplásicos: En estudios clínicos se ha administrado Sorafenib junto con una serie de agentes antineoplásicos en los regímenes de dosis habituales, incluyendo gemcitabina, Cisplatino, Oxaliplatino, Paclitaxel, Carboplatino, Capecitabina, Doxorubicina, Docetaxel, Irinotecán y Ciclofosfamida. Sorafenib no tuvo efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética de Gemcitabina, Cisplatino, Carboplatino, Oxaliplatino o Ciclofosfamida.

Paclitaxel/Carboplatino: La administración de paclitaxel (225 mg/m2) y carboplatino (ABC = 6) con Sorafenib (≤ 400 mg dos veces al día), administrado con una pausa posológica de 3 días en torno a la administración de Paclitaxel/Carboplatino, no produjo efecto significativo en la farmacocinética de paclitaxel. La coadministración de paclitaxel (225 mg/m2, una vez cada 3 semanas) y carboplatino (ABC=6) con Sorafenib (400 mg dos veces al día, sin pausa en la posología de Sorafenib) produjo un aumento de 47% en la exposición de Sorafenib, un aumento de 29% en la exposición de paclitaxel y un aumento de 50% en la exposición de 6-OH paclitaxel. La farmacocinética de carboplatino no se afectó.

Estos datos indican que no es necesario un ajuste de la dosis cuando Paclitaxel y Carboplatino se coadministran con Sorafenib con una pausa posológica de Sorafenib de 3 días. Se desconoce la significación clínica de los aumentos en la exposición de Sorafenib y Paclitaxel en la administración conjunta de Sorafenib sin una pausa posológica.

Capecitabina: La coadministración de capecitabina (750-1050 mg/m2 dos veces al día, Días 1-14 cada 21 días) y Sorafenib (200 ó 400 mg dos veces al día, administración continua sin interrupciones) no produjo cambios significativos en la exposición a Sorafenib, sino un aumento de 15-50% en la exposición a capecitabina y un aumento de 0-52% en la exposición a 5-FU. Se desconoce la significación clínica de estos aumentos pequeños a moderados en la exposición a capecitabina y 5-FU cuando se coadministraron con Sorafenib.

Doxorubicina/Irinotecán: El tratamiento concomitante con Sorafenib produjo un incremento del 21% del ABC de doxorubicina. Cuando se administró con irinotecán, cuyo metabolito activo SN-38 se sigue metabolizando por la vía UGT1A1, se produjo un incremento del 67-120% del ABC de SN- 38 y un incremento del 26-42% del AUC de irinotecán. No se conoce la relevancia clínica de estos resultados (véase la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Docetaxel: El Docetaxel (75 ó 100 mg/m2, administrado una vez cada 21 días) coadministrado con Sorafenib (200 mg, dos veces al día, o 400 mg, dos veces al día, administrados desde el día 2 al 19 de un ciclo de 21 días) con una pausa posológica de 3 días en torno a la administración de Docetaxel, produjo un aumento del 36-80% en el ABC de Docetaxel y del 16-32% en la Cmáx de Docetaxel. Se aconseja precaución cuando se coadministre Sorafenib con Docetaxel. (Ver la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Combinación con antibióticos

Neomicina:
La coadministración de neomicina, un agente antimicrobiano no sistémico usado para erradicar flora GI, interfiere la circulación enterohepática de Sorafenib (ver Propiedades farmacocinéticas, Metabolismo y eliminación), ocasionando una disminución de la exposición a Sorafenib. En voluntarios sanos tratados con un régimen de 5 días de neomicina, la biodisponibilidad promedio de Sorafenib disminuyó un 54%. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos. No se han estudiado los efectos de otros antibióticos, pero dependerán probablemente de su capacidad para disminuir la actividad de la glucuronidasa.

RECOMENDACIONES:

Advertencias y precauciones especiales de empleo Embarazo: Durante el tratamiento, las mujeres deben evitar el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben conocer los posibles riesgos para el feto, que incluyen malformaciones severas (teratogenia), retraso del crecimiento y muerte fetal (embriotoxicidad).

Sorafenib no debe utilizarse durante el embarazo. El médico sólo puede considerar su uso si los posibles beneficios justifican los riesgos potenciales para el feto.Durante el tratamiento con Sorafenib se interrumpirá la lactancia materna. (Véase la sección Fertilidad, Embarazo y Lactancia y la sección Datos preclínicos sobre seguridad).Explicación: Durante el tratamiento, las mujeres deben evitar el embarazo y utilizar un método anticonceptivo adecuado. Una mujer que se embaraza durante el tratamiento con Sorafenib tiene que ser consciente del elevado riesgo para el feto, según se desprende de las pruebas de resultados de estudios preclínicos. El embarazo no está incluido en la sección Contraindicaciones de la ficha técnica de la compañía, ya que queremos ofrecer al médico y al paciente la posibilidad de efectuar un tratamiento con Sorafenib a partir de una decisión informada, en el sentido de que los posibles beneficios justifican los riesgos potenciales para el feto.

Toxicidad dermatológica: Las reacciones farmacológicas adversas más frecuentes de Sorafenib son reacción cutánea en manos y pies y la erupción son normalmente de grado 1 y 2 de CCT (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria – Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer) y, en general, aparecen durante las primeras seis semanas de tratamiento con Sorafenib. El tratamiento de la toxicidad dermatológica puede incluir tratamiento tópico para el alivio sintomático, la interrupción temporal del tratamiento y/o la modificación de la dosis de Sorafenib o, en casos severos o persistentes, la interrupción permanente de Sorafenib (véase la sección Eventos adversos).

Hipertensión: Se observó incremento en la incidencia de hipertensión en los pacientes tratados con Sorafenib. En general, la hipertensión fue de leve a moderada, tuvo lugar al principio del tratamiento y se controló con el tratamiento antihipertensivo habitual. La presión arterial debería controlarse regularmente y tratarse, en caso necesario, según la práctica médica acostumbrada. En caso de hipertensión severa o persistente, o de crisis hipertensiva a pesar de un tratamiento antihipertensivo adecuado, debiera considerarse la interrupción permanente de Sorafenib (véase la sección Eventos adversos).

Hemorragia: El riesgo de hemorragia puede aumentar después de la administración de Sorafenib. La incidencia de eventos hemorrágicos severos es poco frecuente. Si un evento hemorrágico hace necesaria la intervención médica, se recomienda considerar la interrupción permanente de Sorafenib (véase la sección Eventos adversos). Debido al potencial riesgo de hemorragia, la infiltración traqueal, bronquial y esofágica debe tratarse con terapia localizada antes de administrar Sorafenib a pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides. Warfarina: En algunos pacientes se han reportado eventos hemorrágicos poco frecuentes o aumentos del Índice Internacional Normalizado (INR) durante el tratamiento simultáneo de Warfarina y Sorafenib. Si el paciente toma warfarina concomitantemente, se controlarán regularmente los cambios en el tiempo de protrombina, INR y los episodios hemorrágicos clínicos (véase la sección Eventos adversos).

Complicaciones en la cicatrización de heridas: No se han realizado estudios formales sobre el efecto de Sorafenib en la cicatrización de heridas. En pacientes sometidos a cirugía mayor, se recomienda la interrupción transitoria del tratamiento con Sorafenib como medida de precaución. Es limitada la experiencia clínica relativa al intervalo necesario para reiniciar el tratamiento tras cirugía mayor. Por lo tanto, la decisión de reiniciar el tratamiento con Sorafenib después de cirugía mayor se basará en el juicio clínico sobre la cicatrización adecuada de la herida.

Isquemia cardíaca e/o infarto: En el estudio 11213, la incidencia de eventos de isquemia/infarto cardíaco emergentes durante el tratamiento fue mayor en el grupo de Sorafenib (4.9 %) que en el grupo placebo (0.4%). En el estudio 100554, la incidencia de eventos de isquemia/infarto cardíaco emergentes durante el tratamiento fue 2.7% en los pacientes tratados con Sorafenib y 1.3% en el grupo placebo. Los pacientes con enfermedad arterial coronaria inestable o infarto reciente de miocardio fueron excluidos de estos estudios. Debe ser considerada la interrupción temporal o permanente de Sorafenib si el paciente presenta isquemia cardíaca o infarto de miocardio (véanse las secciones Eventos adversos, Propiedades farmacocinéticas y Eficacia clínica y seguridad).

Prolongación del intervalo QT: Se ha demostrado que NEXAVAR prolonga el intervalo QT/QTc (ver Propiedades farmacológicas: - Propiedades farmacodinámicas), lo que puede ocasionar un riesgo aumentado de arritmias ventriculares. Usar Sorafenib con precaución en pacientes que tienen, o pueden presentar, prolongación del QTc, como pacientes con síndrome del QT largo congénito, pacientes tratados con dosis acumulativas altas de antraciclinas, pacientes que toman determinados antiarrítmicos u otros medicamentos que ocasionen prolongación del QT y los que tienen alteraciones electrolíticas como hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia. Cuando se use NEXAVAR en estos pacientes se debe considerar la monitorización periódica con electrocardiogramas durante el tratamiento y electrólitos (magnesio, potasio, calcio).

Perforación gastrointestinal: La perforación gastrointestinal es un evento poco frecuente y ha sido reportado en menos del 1% de los pacientes tratados con Sorafenib. En algunos casos no estuvo asociada con tumor intraabdominal aparente. Deberá interrumpirse el tratamiento con Sorafenib (véase la sección Eventos adversos).

Insuficiencia hepática: No hay datos disponibles de pacientes con insuficiencia hepática Child Pugh C (severa). Sorafenib se elimina principalmente por vía hepática, por tanto, la exposición puede aumentar en los pacientes con insuficiencia hepática severa (véase la sección Propiedades farmacocinéticas).

Hipocalcemia: Se recomienda hacer una vigilancia exhaustiva del nivel de calcio al utilizar Sorafenib en pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides. En ensayos clínicos, la hipocalcemia fue más frecuente y más severa en pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides, en especial aquellos con antecedentes de hipoparatiroidismo, comparado con pacientes con carcinoma hepatocelular o de células renales (véase la sección Eventos adversos).

Supresión de TSH en el carcinoma diferenciado de tiroides (CDT): En los ensayos clínicos de CDT, se observaron aumentos de los niveles de TSH por encima de 0.5 mU/L en pacientes tratados con Sorafenib. Se recomienda una vigilancia exhaustiva del nivel de TSH al utilizar Sorafenib en pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo:
No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas que estuvieran tomando Sorafenib. Los estudios con animales han demostrado toxicidad en la reproducción, que incluye malformaciones (véase la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Se demostró en ratas que Sorafenib y sus metabolitos atraviesan la placenta y se supone que Sorafenib inhibe la angiogénesis fetal.Durante el tratamiento, las mujeres deben evitar el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben conocer los posibles riesgos para el feto, que incluyen malformaciones severas (teratogenia), retraso del crecimiento y muerte fetal (embriotoxicidad). Sorafenib no debe utilizarse durante el embarazo. El médico sólo debe considerar la utilización de Sorafenib si los posibles beneficios justifican los riesgos potenciales para el feto (ver las secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo, Datos preclínicos sobre seguridad).

Lactancia: No se sabe si Sorafenib se excreta en la leche humana. En animales, el Sorafenib y/o sus metabolitos se eliminan en la leche. Como muchos fármacos son eliminados por la leche humana y como no se han estudiado los efectos de Sorafenib en la lactancia, la mujer que reciba tratamiento con Sorafenib debe interrumpir la lactancia materna.

Fertilidad: Los resultados de estudios con animales indican que Sorafenib puede alterar la fertilidad masculina y femenina (véase la sección Datos preclínicos sobre seguridad).

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción: En animales, Sorafenib ha demostrado ser teratógeno y embriotóxico. Durante el tratamiento y hasta al menos 2 semanas después de la terminación del tratamiento se utilizará un método anticonceptivo adecuado (ver las secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo, Datos preclínicos sobre seguridad).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y método de administración

Dosis recomendada:
La dosis diaria recomendada de Sorafenib es 400 mg (2 comprimidos de 200 mg) tomados dos veces al día, bien sin alimentos o con una comida con un contenido bajo o moderado de grasa.

Método de administración: Para vía oral. Deglutir con un vaso con agua.

Posología

Duración del tratamiento:
El tratamiento debe continuarse hasta que ya no exista beneficio clínico para el paciente o hasta que se manifieste una toxicidad inaceptable.

Titulación de la dosis, ajuste de la dosis, recomendaciones especiales de monitorización Reducción de la dosis para carcinoma hepatocelular y carcinoma de células renales avanzado: El tratamiento de las reacciones adversas farmacológicas sospechadas puede exigir la interrupción temporal y/o la reducción de la dosis de la terapia de Sorafenib.

Cuando sea necesario reducir la dosis durante el tratamiento del carcinoma hepatocelular (CHC) y del carcinoma de células renales (CCR) avanzado, la dosis de Sorafenib debe reducirse a dos comprimidos de 200 mg una vez al día (ver la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Reducción de la dosis para el carcinoma de tiroides diferenciado: El manejo de posibles reacciones farmacológicas adversas puede requerir la interrupción temporal y/o la reducción de la dosis de la terapia con Sorafenib.

Cuando la reducción de la dosis sea necesaria durante el tratamiento del carcinoma diferenciado de tiroides, la dosis de Sorafenib debe reducirse a 600 mg diarios en dosis divididas (dos comprimidos de 200 mg y un comprimido de 200 mg con 12 horas de diferencia). Si es necesaria una reducción adicional de la dosis, el Sorafenib pude reducirse a un comprimido de 200 mg dos veces al día, seguido de un comprimido de 200 mg una vez al día.Se podrá aumentar la dosis de Sorafenib después de que mejoren las reacciones adversas no hematológicas.

Información adicional sobre poblaciones especiales

Pacientes pediátricos:
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Sorafenib en pacientes pediátricos. Pacientes geriátricos

Ancianos (mayores de 65 años), sexo y peso corporal:
No se requiere ningún ajuste de dosis de acuerdo a la edad (mayores de 65 años), sexo o peso corporal del paciente.Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario efectuar ningún ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática Child-Pugh A o B. Sorafenib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática Child-Pugh C (véase la sección Propiedades farmacocinéticas – Farmacocinética en poblaciones especiales – Insuficiencia hepática).

Pacientes con insuficiencia renal: No se necesita ningún ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o severa, que no precisan diálisis. Sorafenib no se ha estudiado en pacientes sometidos a diálisis (véase la sección Propiedades farmacocinéticas – Poblaciones especiales – Insuficiencia renal).

Se aconseja vigilar el balance hídrico y los electrólitos en los pacientes de riesgo de disfunción renal.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis: No hay ningún tratamiento específico para la sobredosis de Sorafenib. La dosis mayor de Sorafenib estudiada clínicamente es de 800 mg, dos veces al día. Las reacciones adversas observadas a esta dosis fueron principalmente diarrea y eventos dermatológicos. Si se sospecha una sobredosis, se interrumpirá la administración de Sorafenib y se establecerá tratamiento de apoyo.

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