MECANISMO DE ACCIÓN:

Características farmacológicas y propiedades Acción farmacológica: La memantina es un inhibidor no competitivo de los receptores de Glutamato del subtipo NMDA, mecanismo por el cual inhibe el ingreso excesivo de calcio a la neurona, previniendo la neurotoxicidad. Estudios in vitro han demostrado que memantine no afecta la inhibición reversible de la acetilcolinesterasa producida por donepecilo, galantamina o tacrina. La eficacia de memantina, como monoterapia o tratamiento concomitante con donepecilo, en el tratamiento de la enfermedad de Alzhéimer ha sido demostrada en dos estudios clínicos doble ciego, placebo controlados, que evaluaron tanto las funciones cognitivas como las actividades de la vida diaria. En ambos estudios se produjeron mejorías estadísticamente significativas en los puntajes de las escalas SIB (batería de deterioro severo) y ADCS-ADL (inventario de las actividades cotidianas - estudio cooperativo de la enfermedad de Alzhéimer), en comparación con el grupo placebo. En un tercer estudio clínico, doble ciego, de 12 semanas de duración, en pacientes con demencia severa, el tratamiento con memantina resultó estadísticamente superior a placebo en dos escalas de valoración independientes, CGI (Impresión clínica Global) y BGP (Escala de Valoración del Comportamiento Geriátrico, subescala "dependencia de cuidados ajenos").

Farmacocinética

Absorción y distribución: Administrado por vía oral, memantina es bien absorbida. La Cmáx se alcanza, en promedio, luego de 3 a 7 horas de la toma. La farmacocinética es lineal dentro del rango de dosis terapéuticas. La administración simultánea con los alimentos no influye sobre la absorción. El volumen de distribución promedio es de 9-11 l/kg y la unión a proteínas es baja (45 %).

Metabolismo y eliminación: Memantina sufre metabolismo hepático. Alrededor del 48 % de la dosis administrada es eliminada sin cambios en la orina; el resto es metabolizado principalmente a tres metabólitos polares, farmacológicamente inactivos. Las enzimas pertenecientes al citocromo P450 no juegan un rol importante en el metabolismo de memantina. La vida media de eliminación terminal es de aproximadamente 60-80 horas. El clearance renal involucra secreción tubular activa regulada por reabsorción tubular dependiente del pH.

Situaciones clínicas particulares: Enfermedad renal: Luego de la administración de una dosis única de 20 mg, el ABC0 ∞ se incrementó un 4 %,60 % y 115% en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y severa, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos. La vida media de eliminación terminal se incrementó un 18 %, 41 % y 95 % en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y severa, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos.

Edad: La farmacocinética de memantina en pacientes ancianos es comparable a la de los jóvenes.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del producto.

REACCIONES ADVERSAS:

Con incidencia superior al 1% e igual o superior a placebo se han reportado:

SNC y periférico: Mareos, cefalea, ataque isquémico pasajero, accidente cerebrovascular, vértigo, ataxia, hipoquinesia.

Psiquiátricos: Reacción agresiva, confusión, somnolencia, alucinaciones.

Cardiovasculares: Hipertensión, insuficiencia cardíaca. Hematológicos: Anemia.

Gastrointestinales: Constipación, vómitos.

Metabólicos y nutricionales: Incremento de la fosfatasa alcalina, disminución del peso.

Músculo-esqueléticos: Dolor de espalda.

Respiratorios: Tos, disnea, neumonía.

Dermatológicos: Rash.

Sensoriales: Cataratas, conjuntivitis.

Urinarios: Micción frecuente.

Otros: Fatiga, dolor, sincope.

Ninguna reacción adversa fue reportada con una incidencia >5 % y dos veces superior a placebo.

Cambios en el peso y signos vitales: En estudios clínicos no se han observado cambios significativos en los signos vitales (presión diastólica y sistólica, peso) en pacientes tratados con memantina. La comparación de los signos vitales en posición supina y de pie en pacientes ancianos que recibieron memantina o placebo indicó que el tratamiento con memantine no se asocia con cambios ortostáticos.

Cambios en los parámetros de laboratorio / ECG: No se han informado cambios significativos en las determinaciones de laboratorio de química sanguínea, hematología y orina ni en el ECG en pacientes tratados con memantina, en comparación con placebo.

Reportes post-comercialización: Desde la introducción de memantine en el mercado se han reportado las siguientes reacciones adversas (que pueden no tener relación causal con la droga): bloqueo auriculoventricular, síndrome del túnel carpiano, fractura ósea, infarto cerebral, dolor torácico, claudicación, colitis, disquinesia, disfagia, gastritis, reflujo gastroesofágico, convulsiones tónico-clónicas generalizadas, hemorragia intracraneal, falla hepática, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipoglucemia, íleo, impotencia, malestar, síndrome neuroléptico maligno, pancreatitis, neumonía por aspiración, insuficiencia renal aguda, prolongación del intervalo QT, inquietud, síndrome de Stevens-Johnson, muerte súbita, taquicardia supraventricular, taquicardia, disquinesia tardía, trombocitopenia, ideación suicida, alucinaciones, colelitiasis, trombosis venosa profunda, disminución de los niveles de conciencia, encefalopatía, incremento del RIN, Parkinsonismo, sepsis.

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria: Dado que este producto puede alterar la velocidad de reacción en pacientes que conducen vehículos u operan maquinarias y que la enfermedad de Alzhéimer per se conduce a un deterioro de tales aptitudes, se recomienda precaución en pacientes que operan maquinarias peligrosas o conducen automóviles.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones medicamentosas: Barbitúricos, neurolépticos: evitar la administración concomitante con memantina ante una posible reducción de los efectos de dichas drogas.

Drogas anticolinérgicas, L-Dopa, agonistas dopaminérgicos (ej. bromocriptina): Los efectos de dichas drogas pueden estar incrementados durante la administración concomitante con antagonistas de la NMDA como memantina.

Baclofeno, dantrolene: La administración concomitante puede modificar sus efectos, por lo que puede ser necesaria una adecuación posológica.

Antagonistas de NMDA: El uso concomitante de memantine y otros antagonistas de la NMDA (amantadina, ketamina y dextrometorfano) no ha sido sistemáticamente evaluado. No obstante, debido al riesgo de psicosis farmacotóxica, se desaconseja la administración concomitante.

Efecto de memantina sobre drogas metabolizadas por el sistema hepático citocromo CYP450: Estudios in vitro demostraron que memantina es un inhibidor débil del CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4. Asimismo la administración de memantina, en dosis superiores a las terapéuticas, no indujo el CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 y CYP3A4/5. En consecuencia, no son de esperar interacciones farmacocinéticas con drogas metabolizadas por estas enzimas.

Efecto de inhibidores y/o inductores de enzimas microsomales sobre memantina: Memantina se elimina predominantemente por vía renal. En consecuencia, no es de esperar que drogas que inducen y/o inhiben el sistema CYP450 alteren el metabolismo de memantina.

Inhibidores de la acetilcolinesterasa: En estudios clínicos controlados de 24 semanas de duración en pacientes con enfermedad de Alzhéimer tratados concomitantemente con memantina y donepecilo, no se han observado cambios relevantes en la farmacocinética de ninguna de las dos drogas. El perfil de reacciones adversas observado con la combinación de memantina y donepecilo fue similar al observado durante la administración de donepecilo como monodroga. Drogas eliminadas por vía renal: Dado que memantinaes eliminada en parte por secreción tubular, la coadministración de drogas que son eliminadas por la misma vía (por ej. hidroclorotiazida, triamtereno, metformina, cimetidina, ranitidina, quinidina, y nicotina), puede potencialmente alterar los niveles plasmáticos de ambas drogas. Sin embargo, la administración concomitante de memantina e hidroclorotiazida y triamtereno no afectó la biodisponibilidad de memantina o triamtereno pero la biodisponibilidad de hidroclorotiazida disminuyó un 20 %. Asimismo durante la coadministración de memantina y la asociación glibenclamida y metformina no se han observado cambios relevantes en la farmacocinética de ninguna de las drogas, ni se modificó la capacidad hipoglucemiante de la asociación.

Alcalinizantes urinarios: Teniendo en cuenta que la eliminación renal de memantina se reduce hasta un 80 % cuando se alcaliniza la orina hasta un pH = 8, la administración de drogas como los inhibidores de la anhidrasa carbónica o bicarbonato de sodio puede lIevar a una acumulación de la droga con un posible incremento de las reacciones adversas (Véase PRECAUCIONES).

Warfarina: Se reportaron casos aislados de incremento del RIN en pacientes tratados concomitantemente con memantine y warfarina. En consecuencia, se recomienda un cuidadoso monitoreo del RIN en pacientes tratados concomitantemente con anticoagulantes orales y memantina.

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA:

Fecha de aprobación

Neuroplus 27 de Abril de 2007.

Neuroplus 20: 1 de Septiembre de 2010.

BALIARDA S. A.

RECOMENDACIONES:

Precauciones

Condiciones neurológicas: Memantina no ha sido evaluado sistemáticamente en pacientes con convulsiones. En estudios clínicos, se observaron convulsiones en el 0,2 % de los pacientes tratados con memantina y en el 0,5 % de 105 pacientes que recibieran placebo. El producto debe ser usado con precaución en pacientes con epilepsia o antecedentes de convulsiones.

Condiciones genitourinarias: Todos aquellos factores que incrementen el pH urinario (por ej. modificaciones radicales del régimen alimentario, ingesta importante de alcalinizantes, acidosis tubular renal, infección severa de las vías urinarias debida a género Proteus) pueden disminuir la eliminación urinaria de memantina e incrementar sus niveles plasmáticos.

Insuficiencia hepática: Teniendo en cuenta que alrededor de un 48 % de la dosis administrada es eliminada sin cambios en la orina, no son de esperar cambios clínicamente significativos en la farmacocinética de la droga en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No se recomienda el empleo del producto en pacientes con insuficiencia hepática severa (véase posología y forma de administración).

Insuficiencia renal: Véase posología y forma de administración.

Uso en pacientes con enfermedades concomitantes: La experiencia clínica en pacientes con antecedente reciente de infarto de miocardio, enfermedad cardíaca congestiva (NYHA III-IV) o hipertensión arterial no controlada es limitada. Dichos pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos. En consecuencia, se recomienda precaución durante el tratamiento con memantina en este grupo de pacientes.

Embarazo: La experimentación en ratas y conejos con dosis de hasta 9 y 30 veces respectivamente la dosis máxima recomendada en humanos, no ha demostrado efectos teratogénicos. Sin embargo, en ratas, se observó leve toxicidad materna, disminución del peso de las crías y un incremento en la incidencia de vertebras cervicales no osificadas. No habiendo estudios adecuados y bien contralados en embarazadas, el producto debe ser usado durante el embarazo sólo si los beneficios para la madre superan los riesgos.

Lactancia: Se desconoce si memantina se excreta en la leche materna. Dado que muchas drogas son excretadas en la leche humana, se desaconseja su empleo en madres que amamantan.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y forma de administración: El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en el diagnóstico y tratamiento de la demencia tipo Alzhéimer. El diagnóstico debe estar basado en criterios diagnósticos apropiados (por ejemplo DSM IV o NINCDS-ADRDA). Se recomienda iniciar la terapia con memantina sólo cuando un cuidador o familiar esté disponible para monitorear regularmente la ingesta del fármaco en forma correcta. La adecuación en los pacientes debe realizarse en forma individual, con un incremento progresivo de la dosis al comenzar con el tratamiento.|

1ra. semana: 5 mg/día.

2da. semana: 10 mg/ día.

3ra. semana: 15 mg/ día.

4ta. semana y siguientes: 20 mg/ día.

Dosis diaria máxima: 20 mg/día.

Todas las dosis mencionadas podrán administrarse, según criterio médico, en una toma o dividida en dos tomas diarias (por la mañana y por la tarde).

Situaciones posológicas particulares:

Insuficiencia renal: No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. En pacientes con insuficiencia renal moderada, la dosis diana recomendada es 10 mg/día. En función de la tolerancia del paciente, la dosis podrá incrementarse a 20 mg/día luego de 7 días de tratamiento. En pacientes con insuficiencia renal severa, la dosis diaria recomendada es 10 mg/día.

Insuficiencia hepática: No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child- Pugh A Y 8). No se recomienda el empleo del producto en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Modo de administración: El producto puede administrarse con o fuera de las comidas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosificación: Se ha reportado un caso de sobredosis aguda con memantina, con dosis estimada de hasta 400 mg. Los signos y síntomas reportados incluyen: inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, somnolencia, estupor y pérdida de la conciencia. El paciente se recuperó sin secuelas.

Tratamiento: En caso de sobredosis deberá instaurarse un tratamiento sintomático y de soporte. La eliminación de memantine puede incrementarse mediante la acidificación de la orina.

PRESENTACIÓN:

NEUROPLUS: Envases con 20 comprimidos recubiertos ranurados.

NEUROPLUS 20: Envases con 30 comprimidos recubiertos ranurados.

Reg. San.

NEUROPLUS: 27601-04-07.

NEUROPLUS 20: 29353-09-10.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Condiciones de conservación: NEUROPLUS /Neuroplus 20: Mantener en lugar seco, a temperatura no superior a 30° C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Todo tratamiento exige un control periódico, debiendo consultarse al médico ante la menor duda o efecto indeseable del medicamento.

Siguiendo los criterios de la OMS se aconseja no administrar medicamentos durante el primer trimestre del embarazo y aún durante todo el transcurso del mismo, excepto cuando sean indicados por el médico. Todo medicamento debe mantenerse fuera del alcance de los niños.