PRINCIPIO ACTIVO (S) / GRUPO FARMACOLÓGICO:

Descripción: La Eszopiclona es un agente hipnótico no benzodiazepínico, es un derivado de la clase de las ciclopirrolonas. El nombre químico de la eszopiclona es (+)-(5S) -6 - (chloropyridin-2-il)-7-oxo-6 ,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazin-5-il 4 -metil-piperazina-1-carboxilato. Su peso molecular es 388.81, y su fórmula empírica es C17H17ClN6O3.

La Eszopiclona es un sólido cristalino de color blanco a amarillo, es muy poco soluble en agua, ligeramente soluble en etanol, y soluble en tampón fosfato (pH 3,2).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones y uso: La Eszopiclona está indicado para el tratamiento del insomnio. En el control ambulatorio del sueño y los estudios de laboratorio, eszopiclona administrado a la hora de acostarse disminuyó la latencia del sueño y el mantenimiento de una mejoría del sueño. Está aprobada por la FDA en el tratamiento a corto y largo plazo del insomnio.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Farmacología clínica

Farmacodinamica: El mecanismo exacto de acción de la Eszopiclona como hipnótico es desconocida, pero su efecto se cree que es el resultado de su interacción con los receptores GABA-complejos en sitios de unión situados cerca o alostéricamente junto a los receptores de las benzodiazepinas. Eszopiclona es un hipnótico no benzodiazepínico que es un derivado de la clase de las ciclopirrolonas con una estructura química sin relación con pirazolopirimidinas, imidazopiridinas, benzodiazepinas, barbitúricos u otros fármacos con propiedades hipnóticas conocidas.

Farmacocinética: La farmacocinética de Eszopiclona se ha investigado en sujetos sanos (adultos y ancianos) y en pacientes con enfermedad hepática o renal. En individuos sanos, el perfil farmacocinético fue examinado después de dosis únicas de hasta 7,5 mg y después de la administración una vez al día, de 1, 3 y 6 mg durante 7 días.Eszopiclona se absorbe rápidamente, con un tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx) de aproximadamente 1 hora y media de eliminación terminal de la fase de la vida (t1 / 2) de aproximadamente 6 horas. En adultos sanos, la eszopiclona no se acumula con la administración una vez al día, y su exposición es proporcional a la dosis en el rango de 1 a 6 mg.

Absorción y distribución: La Eszopiclona se absorbe rápidamente tras la administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en aproximadamente 1 hora tras la administración oral. La Eszopiclona se une débilmente a las proteínas plasmáticas (52-59%).

Metabolismo: Tras la administración oral, eszopiclona se metaboliza extensamente por oxidación y desmetilación. Los metabolitos primarios son de plasma (S)-Zopiclona-N-óxido y (S)-N-desmetil Zopiclona, el último compuesto se une a los receptores GABA, con una potencia sustancialmente más baja que la eszopiclona, y el compuesto anterior no muestra significativa unión a este receptor. En estudios in vitro se ha demostrado que las enzimas CYP3A4 y CYP2E1 están involucradas en el metabolismo de la eszopiclona. Eszopiclona no mostró ningún potencial inhibidor sobre el citocromo P450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 en hepatocitos humanos criopreservados.

Eliminación: Tras la administración oral, eszopiclona se elimina con una media t1/2 de aproximadamente 6 horas. Hasta el 75% de una dosis oral de la Zopiclona racémica se excreta en la orina, principalmente como metabolitos. Un perfil de la excreción similar se espera para eszopiclona, el isómero-S de la Zopiclona racémica.

Menos del 10% de la dosis de eszopiclona administrada oralmente se excreta en la orina como fármaco original. Efecto de los alimentos: En adultos sanos, la administración de una dosis de 3 mg de eszopiclona después de una comida rica en grasas no produjo ningún cambio en el AUC, la reducción en la Cmáx media de 21%, y tmáx se retrasó en aproximadamente 1 hora.

La vida media se mantuvo sin cambios, aproximadamente 6 horas. Los efectos de la eszopiclona en el inicio del sueño pueden ser reducidos si se toma con o inmediatamente después de una comida alta en grasas saturadas. Poblaciones especiales

Edad: En comparación con los adultos no ancianos, los sujetos mayores de 65 años tuvo un aumento de 41% en la exposición total (AUC) y la eliminación ligeramente prolongada de eszopiclona (t1/2 aproximadamente 9 horas).

La Cmáx se mantuvo sin cambios. Por lo tanto, en pacientes de edad avanzada la dosis inicial de eszopiclona debe reducirse a 1 mg y la dosis no debe exceder de 2 mg. Género: La farmacocinética de la eszopiclona en hombres y mujeres es similar.

Insuficiencia hepática: La farmacocinética de una dosis de 2 mg de eszopiclona se evaluó en 16 voluntarios sanos y en 8 pacientes con enfermedad hepática leve, moderada y grave. La exposición fue 2 veces mayor en los pacientes gravemente alterados en comparación con los voluntarios sanos. Cmáx y tmáx se mantuvieron sin cambios. La dosis de eszopiclona no debe incrementarse por encima de 2 mg en pacientes con insuficiencia hepática grave.No es necesario ajustar la dosis en pacientes con leve insuficiencia hepática moderada. La Eszopiclona debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. (Ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).

Insuficiencia renal: La farmacocinética de la eszopiclona fue estudiada en 24 pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, AUC y la Cmáx fue similar en los pacientes en comparación con los sujetos de control demográfico saludable. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, ya que menos del 10% de la dosis de eszopiclona administrada oralmente se excreta en la orina como fármaco original.

CONTRAINDICACIONES:

No se conocen.

REACCIONES ADVERSAS:

Las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia (incidencia >= 1%) son:

Organismo en su totalidad: cefalea, infección viral, lesión accidental, dolor lumbar, síndrome gripal, dolor, astenia, dolor torácico.

Aparato digestivo: sequedad bucal, dispepsia, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal.

Aparato cardiovascular: migraña, edema periférico. Sistema nervioso: ansiedad, confusión, depresión, mareos, alucinaciones, disminución de la libido, nerviosismo, somnolencia, sueños anormales, euforia, neuralgia. Aparato respiratorio: infección, faringitis, rinitis. Piel y anexos: erupción cutánea, prurito.

Órganos de los sentidos: sabor desagradable.

Aparato urogenital: dismenorrea, ginecomastia, infección urinaria.

Osteomusculares: mialgia.

El sabor desagradable fue el evento adverso que presentó la relación dosis-respuesta más clara.

Más raramente (incidencia < 1%) se han informado las siguientes reacciones adversas, sin establecerse claramente una relación causal con la droga en todos los casos:

Reacción alérgica, celulitis, edema facial, fiebre, halitosis, golpes de calor, hernia, malestar general, rigidez de cuello, fotosensibilidad. Hipertensión, tromboflebitis.

Anorexia, colelitiasis, aumento del apetito, melena, ulceración en la boca, sed, estomatitis ulcerosa, colitis, disfagia, gastritis, hepatitis, hepatomegalia, daño hepático, úlcera gástrica, estomatitis, edema lingual, hemorragia rectal. Anemia, linfadenopatía. Hipercolesterolemia, aumento de peso, pérdida de peso, deshidratación, gota, hiperlipemia, hipokalemia. Artritis, bursitis, trastornos articulares (tumefacción, rigidez y dolor), calambres musculares, miastenia, espasmos, artrosis, miopatía, ptosis.

Agitación, apatía, ataxia, labilidad emocional, hostilidad, hipertonía, incoordinación, insomnio, pérdida de la memoria, neurosis, nistagmo, parestesia, disminución de los reflejos, trastornos del pensamiento (principalmente dificultad para concentrarse), vértigo, marcha anormal, euforia, hiperestesia, hipoquinesia, neuritis, neuropatía, estupor, temblores. Asma, bronquitis, disnea, epistaxis, hipo, laringitis. Acné, alopecia, dermatitis de contacto, sequedad de piel, eczema, decoloración de la piel, sudoración, urticaria, eritema multiforme, forunculosis, herpes zoster, hirsutismo, exantema máculo-papular, erupción vesiculobullosa. Conjuntivitis, sequedad ocular, dolor de oído, otitis externa, otitis media, acúfenos, trastorno vestibular, hiperacusia, iritis, midriasis, fotofobia.Amenorrea, congestión mamaria, hipertrofia mamaria, neoplasia mamaria, mastalgia, cistitis, disuria, galactorrea, hematuria, cálculo renal, dolor renal, mastitis, menorragia, metrorragia, polaquiuria, incontinencia urinaria, hemorragia uterina, hemorragia vaginal, vaginitis, oliguria, pielonefritis, uretritis.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones farmacológicas: La Eszopiclona es metabolizada por CYP3A4 y CYP2E1 mediante desmetilación y oxidación. No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas entre eszopiclona y paroxetina, la Digoxina o Warfarina.

Cuando eszopiclona se administró conjuntamente con la olanzapina, se detectó que existen interacciones farmacocinéticas en los niveles de eszopiclona o la olanzapina, sino una interacción farmacodinámica fue vista en una medida de la función psicomotora. Eszopiclona y lorazepam disminuyeron cada uno Cmáx en un 22%.La administración conjunta de 3 mg de eszopiclona a los sujetos que recibieron 400 mg de Ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, produjo un aumento de 2,2 veces en la exposición a eszopiclona. Eszopiclona no se espera que altere el aclaramiento de medicamentos metabolizados por las enzimas del CYP450 común. (Ver PRECAUCIONES).

Fármacos activos sobre SNC

Etanol: Un efecto aditivo sobre el funcionamiento psicomotor se observó con la administración concomitante de etanol y eszopiclona hasta 4 horas después de la administración de etanol

Paroxetina: La administración concomitante de dosis únicas de 3 mg de eszopiclona y paroxetina 20 mg al día, durante 7 días no produjo interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas.

Lorazepam: La administración concomitante de dosis únicas de 3 mg de eszopiclona y lorazepam 2 mg no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacodinamia o la farmacocinética de los fármacos.

Olanzapina: La administración conjunta de 3 mg de eszopiclona y olanzapina 10 mg produjo una disminución en las puntuaciones de DSST. La interacción fue farmacodinámica no hubo alteración en la farmacocinética de la droga.

Fármacos que inhiben la CYP3A4 (Ketoconazol): CYP3A4 es una vía metabólica principal para la eliminación de eszopiclona. El AUC de eszopiclona se incrementó 2,2 veces en la administración concomitante de Ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, 400 mg al día durante 5 días. Cmáx y t1/2 aumentaron 1,4 veces y 1,3 veces, respectivamente. Otros inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, Itraconazol, Claritromicina, nefazodona, troleandomicina, Ritonavir, Nelfinavir), se espera que se comporten de manera similar.

Los fármacos que inducen el CYP3A4 (Rifampicina): La forma racémica, Zopiclona disminuyó en un 80% por uso concomitante de Rifampicina, un potente inductor de CYP3A4. Un efecto similar se espera con eszopiclona.

Droga altamente ligada a las proteínas del plasma: Eszopiclona no se une a las proteínas plasmáticas (52- 59% de unión), por lo tanto, la disposición de eszopiclona no se espera que sea sensible a las alteraciones en la unión a proteínas. La administración de 3 mg de eszopiclona a un paciente que toma otra droga que es altamente unida a proteínas no se espera que a causa de una alteración en la concentración libre de estos dos fármacos.

Embarazo

Embarazo Categoría C: La eszopiclona se administrada por sonda oral a ratas y conejos durante el período de organogénesis, no mostró ninguna evidencia de teratogenicidad a las más altas dosis probadas (250 y 16 mg/ kg/día en ratas y conejos, respectivamente, estas dosis son 800 y 100 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada en humanos [MRHD] sobre una base mg/m2). En la rata, ligeras reducciones en el peso fetal y la evidencia de retraso en el desarrollo se observaron a dosis tóxicas para las madres de 125 y 150 mg / kg / día, pero no a 62,5 mg / kg / día (200 veces la dosis máxima recomendada sobre una base de mg/m2).Eszopiclona también se administra por sonda oral a ratas preñadas durante el embarazo y lactancia, a dosis de hasta 180 mg / kg / día. El aumento de pérdidas postimplantación, la disminución del peso de las crías después del parto y la supervivencia, y una mayor respuesta de sobresalto crías se observaron en todas las dosis, la dosis más baja probada, 60 mg / kg / día, es 200 veces la dosis máxima recomendada sobre una base de mg/m2.

Estas dosis no produjeron toxicidad materna significativa.Eszopiclona no tuvo efectos sobre otras medidas de comportamiento o la función reproductora de la descendencia.

No hay estudios adecuados y bien controlados de eszopiclona en mujeres embarazadas. La Eszopiclona debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Parto y el alumbramiento: La eszopiclona no tiene ningún uso establecido en el parto.

Madres lactantes: No se sabe si la eszopiclona se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra eszopiclona a una madre lactante.Uso pediátrico: La seguridad y eficacia de la eszopiclona en menores de 18 años no han sido establecidas.

Uso geriátrico: Un total de 287 sujetos en el grupo de doble ciego, de grupos paralelos, controlados con placebo y ensayos clínicos y que recibieron eszopiclona de 65 a 86 años de edad. El patrón general de eventos adversos para pacientes ancianos (edad media = 71 años) en estudios de 2 semanas con una dosis nocturna de 2 mg de eszopiclona no fue diferente del observado en los adultos más jóvenes (ver REACCIONES ADVERSAS, Cuadro 2). Eszopiclona 2 mg mostró una reducción significativa en la latencia del sueño y la mejora en el mantenimiento del sueño en la población de edad avanzada.

RECOMENDACIONES:

Advertencias: Debido a las alteraciones del sueño puede ser la manifestación de la presencia de un trastorno físico o psiquiátrico, el tratamiento sintomático del insomnio debe iniciarse sólo después de una cuidadosa evaluación del paciente. El hecho de que el insomnio se remita después de 7 a 10 días de tratamiento puede indicar la presencia de un trastorno psiquiátrico primario y / o enfermedad médica que debe ser evaluada.

El empeoramiento de las anomalías de insomnio o la aparición de un nuevo pensamiento o comportamiento puede ser la consecuencia de un trastorno psiquiátrico o físico no reconocido. Estos hallazgos han surgido en el curso del tratamiento con fármacos sedantes / hipnóticos, incluyendo eszopiclona. Debido a que algunos de los importantes efectos adversos de la eszopiclona parecen estar relacionados con la dosis, es importante utilizar la menor dosis efectiva posible, especialmente en los ancianos (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).

Una variedad de pensamientos anormales y cambios de comportamiento se ha informado a ocurrir en asociación con el uso de sedantes / hipnóticos. Algunos de estos cambios pueden ser caracterizados por disminución de la inhibición (por ejemplo, la agresividad y la extroversión que parecen fuera de lugar), similares a los efectos producidos por el alcohol y otros depresores del SNC. Otros informes han incluido los cambios de comportamiento extraño, agitación, alucinaciones y despersonalización.La amnesia y otros síntomas neuropsiquiátricos pueden ocurrir de forma impredecible. Principalmente en pacientes con depresión, empeoramiento de la depresión, incluyendo pensamientos suicidas, se ha reportado en asociación con el uso de sedantes / hipnóticos.

Rara vez se puede determinar con certeza si un caso particular de los comportamientos anormales mencionados anteriormente son inducidas por drogas, de origen espontáneo o como resultado de un trastorno psiquiátrico o físico subyacente. Sin embargo, la aparición de cualquier signo o síntoma de comportamiento nuevo es un motivo de preocupación que requiere una evaluación cuidadosa e inmediata.

A raíz de la rápida disminución de la dosis o la interrupción brusca del uso de sedantes / hipnóticos, se ha informado acerca de los signos y síntomas similares a los asociados con la retirada del SNC otros fármacos antidepresivos (véase el abuso y dependencia).

La Eszopiclona, al igual que otros hipnóticos, tiene efectos depresores del SNC. Debido al rápido inicio de acción, la eszopiclona sólo deben ser ingeridas inmediatamente antes de acostarse o después de que el paciente se ha ido a la cama y le ha sido difícil conciliar el sueño. Los pacientes que reciben eszopiclona se les debe advertir en contra de la participación en ocupaciones peligrosas que requieran una alerta mental completa o coordinación motora (por ejemplo, operar maquinaria o conducir un vehículo de motor) después de ingerir la droga, y se advirtió sobre las deficiencias potenciales de los resultados de esas actividades para el día siguiente de la ingestión de eszopiclona. La Eszopiclona, al igual que otros hipnóticos, puede producir efectos depresores aditivos en SNC cuando se administra conjuntamente con otros medicamentos psicotrópicos, anticonvulsivantes, antihistamínicos, alcohol y otras drogas. La Eszopiclona no debe ser tomada con el alcohol. El ajuste de la dosis puede ser necesario cuando se administra la eszopiclona junto con otros agentes depresivos, debido a los efectos potencialmente aditivos.

Precauciones: La Eszopiclona debe tomarse inmediatamente antes de acostarse. Tomando un sedante / hipnótico mientras todavía está activo puede dar lugar a deterioro a corto plazo de la memoria, alucinaciones, deterioro de la coordinación, mareo y aturdimiento.

Uso en la edad avanzada o pacientes debilitados: Deterioro motor y / o el rendimiento cognitivo tras exposición repetida o la sensibilidad inusual a fármacos sedantes / hipnóticos es una preocupación en el tratamiento de las personas de edad avanzada y / o pacientes debilitados. La dosis inicial recomendada de eszopiclona para estos pacientes es de 1 mg. (Ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).

Uso en pacientes con enfermedades concomitantes: La experiencia clínica con eszopiclona en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada. Eszopiclona debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedades o condiciones que podrían afectar el metabolismo o las respuestas hemodinámicas.

Un estudio realizado en voluntarios sanos no se halló efectos depresores a nivel respiratorio en dosis 2,5 veces superior (7 mg) que la dosis recomendada de eszopiclona. Se recomienda precaución, sin embargo, si eszopiclona se receta a pacientes con función respiratoria comprometida.

La dosis de eszopiclona debe reducirse a 1 mg en pacientes con insuficiencia hepática grave, porque la exposición sistémica se duplica en estas materias. No parece necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No parece necesario un ajuste de dosis en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal, ya que menos del 10% de la eszopiclona se excreta inalterada en la orina.

La dosis de eszopiclona debe reducirse en pacientes que se administran inhibidores potentes de CYP3A4 como etoconazol, teniendo eszopiclona. También se recomienda reducir la dosis cuando la eszopiclona se administra con agentes depresores del SNC.

Uso en pacientes con depresión: Fármacos sedantes / hipnóticos deben administrarse con precaución a pacientes con signos y síntomas de depresión. Medidas de tendencias suicidas pueden estar presentes en estos pacientes. La sobredosis intencional es más común en este grupo de pacientes, por lo tanto, la menor cantidad de droga que sea posible debe ser prescrita para el paciente en cualquier momento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis y administración: La dosis de eszopiclona debe ser individualizada. La dosis inicial recomendada para eszopiclona para la mayoría de adultos no ancianos es de 2 mg inmediatamente antes de acostarse. La dosificación puede ser elevada a 3 mg si está clínicamente indicado, desde los 3 mg es más eficaz para el mantenimiento del sueño (ver PRECAUCIONES).

La dosis inicial recomendada de eszopiclona para los pacientes de edad avanzada cuya queja principal es la dificultad para conciliar el sueño es de 1 mg inmediatamente antes de acostarse. En estos pacientes, la dosis puede aumentarse a 2 mg si está clínicamente indicado. Para los pacientes de edad avanzada cuya queja principal es la dificultad para permanecer dormido, la dosis recomendada es de 2 mg inmediatamente antes de acostarse (véase PRECAUCIONES).

Si la administración de la eszopiclona se realiza con o inmediatamente después de una comida rica en grasas, se producirá una absorción más lenta y se espera también que se reduzca el efecto de la eszopiclona en la latencia del sueño (véase Farmacocinética en FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Poblaciones especiales

Hepática: La dosis inicial de eszopiclona debe ser de 1 mg en pacientes con insuficiencia hepática grave. Eszopiclona debe utilizarse con precaución en estos pacientes. La administración conjunta con inhibidores del CYP3A4.

La dosis inicial de eszopiclona no debe exceder de 1 mg en pacientes con la coadministración de eszopiclona inhibidores potentes de CYP3A4. Si es necesario, la dosis puede aumentarse a 2 mg.

PRESENTACIÓN:

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