COMPOSICIÓN:

Fórmula
Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO DE LIBERACIÓN PROLONGADA contiene
Bupropión clorhidrato 90,00 mg
Naltrexona clorhidrato 8,00 mg
Excipientes: Celulosa microcristalina, Hidroxipropilcelulosa, Cisteína clorhidrato, Laca alumínica índigo carmín, Estearato de magnesio, Edetato de sodio, Dióxido de silicio coloidal, Lactosa monohidrato CD, Hidroxipropilmetilcelulosa, Alcohol polivinílico, Dióxido de titanio, Talco, Polietilenglicol, Azul N° 1 FD&C HT Laca

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Acción terapéutica: Fármacos contra la obesidad de acción central. Clasificación ATC: A08AA62.

Indicaciones: NALTREVA está indicado, como complemento de una dieta reducida en calorías y una mayor actividad física, para el control crónico del sobrepeso en adultos con un índice de masa corporal (IMC) inicial de:

- 30 kg/m2 o más (obesidad) o

- 27 kg/m2 o más (sobrepeso) en presencia de al menos una condición comórbida relacionada con el peso (por ejemplo, hipertensión, diabetes mellitus tipo 2 o dislipidemia).

Limitaciones de uso:

- El efecto de NALTREVA sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular no ha sido establecido.

- No se ha establecido la seguridad y la eficacia de NALTREVA en combinación con otros productos destinados a la pérdida de peso, incluidos los medicamentos adquiridos con o sin receta, los de venta libre y los preparados a base de hierbas naturales.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Características farmacológicas/propiedades

Mecanismo de acción: NALTREVA tiene dos componentes: naltrexona, un antagonista opioide y bupropión, un inhibidor relativamente débil de la recaptación neuronal de dopamina y norepinefrina. Estudios preclínicos sugieren que naltrexona y bupropión tienen efectos en dos áreas separadas del cerebro, involucradas en la regulación de la ingesta de alimentos: el hipotálamo (centro regulador del apetito) y el circuito mesolímbico de dopamina (sistema de recompensa). Los efectos neuroquímicos exactos de bupropión y naltrexona que conducen a la pérdida de peso no se entienden completamente.

En estudios in vitro, la combinación de bupropión y naltrexona aumentó la tasa de disparo de las neuronas hipotalámicas de proopiomelanocortina (POMC), que se asocian con la regulación del apetito. La combinación de bupropión y naltrexona también redujo la ingesta de alimentos cuando fue inyectada directamente en el área tegmental ventral del circuito mesolímbico en ratones, un área asociada con la regulación de las vías de recompensa.

Farmacocinética

Absorción: Tras la administración oral única de dos comprimidos de la combinación de 8 mg de naltrexona y 90 mg de bupropión a sujetos sanos, la concentración media máxima (Cmáx) de naltrexona fue de 1,4 ng/ml, el tiempo hasta el pico de concentración (Tmáx) fue de 2 horas y el grado de exposición (AUC0- inf) fue de 8,4 ng · h/ml. La Cmáx de bupropión fue de 168 ng/ml, el Tmáx fue de tres horas y el AUC0-inf fue de 1.607 ng · h/ml.

Efecto de los alimentos en la absorción: La administración de la combinación de naltrexona y bupropión con una comida rica en grasas, genera un aumento en el AUC y Cmáx de 2,1 y 3,7 veces respectivamente para naltrexona y de 1,4 y 1,8 veces respectivamente para bupropión. En el estado estacionario, el efecto de los alimentos aumenta el AUC y la Cmáx en 1,7 y 1,9 veces respectivamente para naltrexona, y en 1,1 y 1,3 veces, respectivamente para bupropión.

Por lo tanto, la combinación de naltrexona y bupropión no debe tomarse con comidas ricas en grasa, debido a los aumentos significativos en la exposición sistémica a naltrexona y bupropión.

Distribución: La unión a proteínas plasmáticas es de 21% para naltrexona y 84% para bupropión. La unión a proteínas plasmáticas del bupropión y su principal metabolito, el hidroxibupropión, es similar (84%), mientras que los otros dos metabolitos (treohidrobupropión y eritrohidrobupropión) tienen aproximadamente la mitad de la unión.

El volumen aparente de distribución medio en estado estacionario (Vss/F) es de 5.697 litros para naltrexona y de 880 litros para bupropión.

Metabolismo: El principal metabolito de la naltrexona es el 6-beta-naltrexol. Se cree que la actividad de la naltrexona es el resultado tanto del metabolito padre como del metabolito 6-beta-naltrexol. Aunque menos potente, el 6-beta-naltrexol se elimina más lentamente y circula a concentraciones mucho más altas que la naltrexona. La naltrexona y el 6-beta-naltrexol no son metabolizados por las enzimas citocromo P450 y los estudios in vitro indican que no hay potencial para la inhibición o inducción de isoenzimas importantes. El bupropión se metaboliza ampliamente a tres metabolitos activos: hidroxibupropión, treohidrobupropión y eritrohidrobupropión. Los metabolitos tienen semividas de eliminación más largas que el bupropión y se acumulan en mayor medida. Después de la administración de bupropión, más del 90% de la exposición es resultado de los metabolitos. Los hallazgos in vitro sugieren que CYP2B6 es la isoenzima principal implicada en la formación de hidroxibupropión mientras que las isoenzimas de citocromo P450 no están implicadas en la formación de otros metabolitos activos. El bupropión y sus metabolitos inhiben el CYP2D6.

Eliminación: Naltrexona y sus metabolitos son excretados principalmente por el riñón (53% a 79% de la dosis). La excreción urinaria de naltrexona inalterada representa menos del 2% de una dosis oral. La excreción urinaria de 6-beta-naltrexol sin cambios y conjugado representa el 43% de una dosis oral. La depuración renal de naltrexona oscila entre 30 y 127 ml/min, lo que sugiere que la eliminación renal es principalmente por filtración glomerular. La depuración renal del 6-beta-naltrexol oscila entre 230 y 369 ml/min, lo que sugiere un mecanismo secretor tubular renal adicional. La excreción fecal es una vía de eliminación de menor importancia.

Entre el 87% y el 100% de la dosis de bupropión se excreta en la orina y las heces, respectivamente. La fracción de la dosis oral de bupropión excretada sin cambios es del 0,5%, un hallazgo consistente con el metabolismo extenso del bupropión.

Después de la administración oral única de la combinación de bupropión y naltrexona, la semivida de eliminación media (t1/2) es de aproximadamente 21 horas para el bupropión y de 5 horas para la naltrexona. Después de administrar dos veces al día la combinación de bupropión y naltrexona, la naltrexona no se acumula y su cinética parece lineal. Sin embargo, el 6-beta-naltrexol se acumula en mayor medida (proporción de acumulación ~3). Los metabolitos de bupropión y, en menor medida, el bupropión inalterado, se acumulan y alcanzan las concentraciones en estado estacionario en aproximadamente una semana.

CONTRAINDICACIONES:

- Hipertensión no controlada.

- Trastornos convulsivos o antecedentes de convulsiones.

- El uso de otros productos que contienen bupropión.

- Bulimia o anorexia nerviosa, que aumentan el riesgo de convulsiones.

- El uso crónico de un agonista opioide u opiáceo (por ejemplo, metadona) o agonistas parciales (por ejemplo, buprenorfina), o abstinencia aguda de opiáceos.

- Pacientes sometidos a una interrupción abrupta del consumo de alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos y/o fármacos antiepilépticos.

- Administración concomitante de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Deben transcurrir al menos 14 días entre la suspensión del IMAO y el inicio del tratamiento con la combinación de bupropión y naltrexona, ya que existe un riesgo aumentado de reacciones hipertensivas cuando se combinan ambos fármacos. El inicio del tratamiento con la combinación de bupropión y naltrexona en un paciente tratado con IMAOs reversibles como linezolid o azul de metileno intravenoso también está contraindicado.

- Hipersensibilidad conocida a bupropión, naltrexona o cualquier otro componente de la combinación de bupropión y naltrexona. Se han reportado reacciones anafilactoides / anafilácticas y síndrome de Stevens-Johnson asociadas al uso de bupropión.

- Embarazo.

REACCIONES ADVERSAS:

Las siguientes reacciones adversas fueron descriptas previamente en advertencias:

- Comportamiento e ideación suicida.

- Eventos adversos neuropsiquiátricos.

- Convulsiones.

- Aumento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca.

- Reacciones alérgicas.

- Glaucoma de ángulo cerrado.

En base a la información disponible y de dominio público, se enumeran a continuación las reacciones adversas que fueron notificadas en ≥ 2 % de los pacientes tratados con la combinación de bupropión y naltrexona en estudios clínicos controlados con placebo, según orden decreciente de frecuencia: Náuseas, constipación, cefalea, vómitos, mareos, insomnio, sequedad bucal, diarrea, ansiedad, sofocos, fatiga, temblor, dolor abdominal superior, gastroenteritis viral, gripe, tinnitus, infección del tracto urinario, hipertensión arterial, dolor abdominal, hiperhidrosis, irritabilidad, aumento de la presión arterial, disgeusia, rash, tensión muscular y palpitaciones.

Las reacciones notificadas con una frecuencia < 2%, ordenadas en base a órganos y sistemas, fueron:

Trastornos cardíacos: Taquicardia, infarto de miocardio.

Trastornos del oído y del laberinto: Vértigo, cinetosis.

Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal inferior, eructos, hinchazón de los labios, hematoquecia, hernia.

Trastornos generales y del sitio de administración: Sensación de nerviosismo, sensación de anormalidad, astenia, sed, sensación de calor.

Trastornos hepatobiliares: Colecistitis.

Infecciones e infestaciones: Neumonía, infección estafilocócica, infección renal.

Estudios complementarios: Aumento de la creatinina en sangre, aumento de las enzimas hepáticas, disminución del hematocrito.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Deshidratación.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Protrusión del disco intervertebral, dolor mandibular. Trastornos del sistema nervioso: Trastorno en la atención, letargo, temblor de intención, trastorno del equilibrio, trastorno de la memoria, amnesia, trastorno mental, presíncope.

Trastornos psiquiátricos: Sueños anormales, nerviosismo, disociación (sensación de espacio), excitación, agitación, cambios de humor.

Trastornos renales y urinarios: Urgencia miccional.

Trastornos de la mama y del sistema reproductor: Hemorragia vaginal, menstruación irregular, disfunción eréctil, sequedad vulvovaginal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Alopecia.

Trastornos psiquiátricos y del sueño: En los estudios publicados, la proporción de pacientes que informaron una o más reacciones adversas relacionadas con trastornos psiquiátricos y del sueño fue mayor los que recibían la combinación de bupropión y naltrexona en relación a los que recibían placebo. Estos eventos se categorizaron en trastornos del sueño, depresión y ansiedad. Los pacientes que tenían 65 años o más experimentaron más reacciones adversas psiquiátricas y de trastornos del sueño, aunque el tamaño de la muestra en este subgrupo fue pequeño. La mayoría de estos eventos fueron insomnio y depresión.Otras reacciones adversas para las que no se ha podido establecer su frecuencia son: Pérdida de conciencia y malestar general.

Reacciones adversas neurocognitivas: En los estudios publicados, las reacciones adversas relacionadas con la atención, mareos y síncope ocurrieron con mayor frecuencia en individuos que recibieron la combinación de bupropión y naltrexona en comparación con placebo. El mareo fue el principal motivo de interrupción del tratamiento en ambos grupos.

Aumentos de la creatinina sérica: En los estudios publicados, se observaron mayores aumentos medios en la creatinina sérica en los pacientes tratados con bupropión y naltrexona en comparación los tratados con placebo (0,07 mg/dl y 0,01 mg/dl, respectivamente). Los aumentos en la creatinina sérica que excedieron el límite superior de la normalidad y que fueron mayores o iguales al 50% que los valores basales también se dieron en mayor número en los pacientes que recibieron la combinación de bupropión y naltrexona. El bupropión y sus metabolitos inhiben el transportador de cationes orgánicos 2 (OCT2), que está involucrado en la secreción tubular de creatinina, lo que sugiere que el aumento observado en la creatinina sérica puede ser el resultado de la inhibición de OCT2.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): El uso concomitante de un IMAO y bupropión está contraindicado. El bupropión inhibe la reabsorción de dopamina y norepinefrina y puede aumentar el riesgo de reacciones hipertensivas cuando se utiliza concomitantemente con fármacos que también inhiben la reabsorción de dopamina o norepinefrina, incluidos los IMAO. Deben transcurrir al menos 14 días entre la suspensión de un IMAO y el inicio del tratamiento con NALTREVA y viceversa.

Analgésicos opioides: Los pacientes que toman la combinación de bupropión y naltrexona pueden no beneficiarse plenamente del tratamiento con medicamentos que contienen opioides, como medicamentos para la tos y el resfrío, preparados antidiarreicos y analgésicos opioides. En los pacientes que requieren tratamiento con opioides intermitentes, el tratamiento con NALTREVA debe interrumpirse temporalmente y la dosis de opioides no debe incrementarse por encima de la dosis estándar. NALTREVA puede utilizarse con precaución después de que el uso crónico de opioides se haya detenido durante 7 a 10 días con el fin de evitar la precipitación de síntomas de retirada.Durante los estudios con bupropión y naltrexona, se excluyeron el uso de opioides concomitantes o medicamentos similares a los opioides, incluidos analgésicos o antitusivos.

Fármacos metabolizados por CYP2D6: La combinación de bupropión y naltrexona aumenta el AUC y la Cmáx de metoprolol aproximadamente 4 y 2 veces, respectivamente, con respecto al metoprolol solo. También se han observado interacciones farmacológicas clínicas similares que dan como resultado una mayor exposición farmacocinética de los sustratos de CYP2D6 con bupropión como agente único con desipramina o venlafaxina. La administración conjunta de NALTREVA con medicamentos metabolizados por la isoenzima CYP2D6, incluidos ciertos antidepresivos (ISRS y muchos tricíclicos), antipsicóticos (ej. haloperidol, risperidona y tioridazina), betabloqueantes (ej. metoprolol) y antiarrítmicos de tipo 1C (ej. propafenona y flecainida), se debe abordar con precaución y se debe iniciar en el extremo inferior del rango de dosis de la medicación concomitante. Si se agrega NALTREVA al régimen de tratamiento de un paciente que ya recibe un fármaco metabolizado por CYP2D6, se debe considerar la necesidad de disminuir la dosis del medicamento original, particularmente para aquellos medicamentos concomitantes con un índice terapéutico estrecho.

Digoxina: La coadministración de bupropión y naltrexona con digoxina puede disminuir los niveles plasmáticos de digoxina. Se deben monitorear los niveles plasmáticos de digoxina en pacientes tratados concomitantemente con ambos fármacos.

Posibilidad de que otras drogas afecten a NALTREVA: El bupropión se metaboliza principalmente a hidroxibupropión por CYP2B6. Por lo tanto, existen interacciones potenciales entre NALTREVA y fármacos que son inhibidores o inductores de CYP2B6.

Inhibidores de CYP2B6: El tratamiento concomitante con ticlopidina y clopidogrel puede aumentar la exposición al bupropión, pero disminuir la exposición al hidroxibupropión. Durante el uso concomitante con inhibidores de CYP2B6, la dosis diaria de NALTREVA no debe ser mayor a dos comprimidos (un comprimido cada mañana y tarde).

Inductores de CYP2B6: El tratamiento concomitante con ritonavir, lopinavir y efavirenz puede disminuir la exposición al bupropión e hidroxibupropión y puede reducir la eficacia. Se recomienda evitar el uso concomitante con ritonavir, lopinavir o efavirenz.

Fármacos que disminuyen el umbral convulsivo: Se debe tener precaución cuando se coadministra NALTREVA con otros fármacos que disminuyen el umbral convulsivo (por ejemplo, antipsicóticos, antidepresivos, teofilina o corticosteroides sistémicos). Las dosis iniciales deben ser bajas y los aumentos deben ser graduales. El uso concomitante de otros productos que contienen bupropión está contraindicado.

Fármacos dopaminérgicos (levodopa y amantadina): Bupropión, levodopa y amantadina tienen efectos agonistas dopaminérgicos. Se ha notificado toxicidad sobre el SNC cuando se coadministró bupropión con levodopa o amantadina. Las reacciones adversas han incluido inquietud, agitación, temblores, ataxia, trastornos de la marcha, vértigo y mareos. Se presume que la toxicidad resulta de efectos agonistas acumulativos de la dopamina. Se debe tener precaución y realizar un seguimiento de tales reacciones adversas si se administra NALTREVA concomitantemente con estos fármacos.

Uso con alcohol: Ha habido informes poco frecuentes de eventos adversos neuropsiquiátricos o tolerancia reducida al alcohol en pacientes que tomaban alcohol durante el tratamiento con bupropión. El consumo de alcohol debe minimizarse o evitarse durante el tratamiento con NALTREVA.

Interferencias en pruebas de laboratorio: Se han notificado falsos positivos en las pruebas de detección de anfetaminas en orina, en pacientes que tomaban bupropión. Esto se debe a la falta de especificidad de algunas pruebas de detección. Los resultados falsos positivos pueden producirse incluso después de suspender el tratamiento con bupropión. Las pruebas de confirmación, como la cromatografía de gases/espectrometría de masas, permiten distinguir el bupropión de las anfetaminas.

Interacciones fármaco-transportador: En pruebas in vitro, bupropión y naltrexona inhibieron el transporte de cationes orgánicos renales OCT2 a un nivel clínicamente relevante. Las concentraciones sistémicas de fármacos sustratos transportados por OCT2 (como amantadina, amilorida, cimetidina, dopamina, famotidina, memantina, metformina, pindolol, procainamida, ranitidina, vareniclina, oxaliplatino) podrían aumentar como resultado de la reducción de la depuración renal si se coadministraran con NALTREVA. La coadministración de NALTREVA con estos fármacos debe ser abordada con precaución y los pacientes deben ser monitorizados para detectar efectos adversos.

RECOMENDACIONES:

Advertencias

Suicidio y drogas antidepresivas: NALTREVA no está aprobada para su uso en el tratamiento del trastorno depresivo mayor u otros trastornos psiquiátricos. NALTREVA contiene bupropión, el mismo ingrediente activo que algunos medicamentos antidepresivos. Los antidepresivos aumentaron el riesgo de pensamientos y conductas suicidas en niños, adolescentes y adultos jóvenes en ensayos a corto plazo. Estos ensayos no mostraron un aumento en el riesgo de pensamientos y comportamiento suicidas con el uso de antidepresivos en sujetos mayores de 24 años. Hubo una reducción en el riesgo con el uso de antidepresivos en sujetos de 65 años o más. En pacientes de todas las edades que comienzan el tratamiento con NALTREVA, se debe controlar de cerca el empeoramiento y la aparición de pensamientos y conductas suicidas. Se debe aconsejar a las familias y a los cuidadores de la necesidad de una estrecha observación y comunicación con el prescriptor. NALTREVA no está aprobado para uso en pacientes pediátricos.

Comportamiento e ideación suicidas: Bupropión es un inhibidor de la recaptación de dopamina y norepinefrina que es similar a algunos fármacos utilizados para el tratamiento de la depresión. Por lo tanto, las siguientes precauciones relativas a estos productos deben ser considerados cuando se trata a pacientes con NALTREVA.Los pacientes con trastorno depresivo mayor, tanto adultos como pediátricos, pueden experimentar un empeoramiento de su depresión y/o la aparición de ideación y comportamiento suicidas o cambios inusuales en el comportamiento, estén o no tomando medicamentos antidepresivos, y este riesgo puede persistir hasta que se produce una remisión significativa del cuadro depresivo. El suicidio es un riesgo conocido de la depresión y de ciertos trastornos psiquiátricos, y estos trastornos son los predictores más fuertes de suicidio. Ha habido una preocupación de larga data de que los antidepresivos puedan tener un papel en la inducción del empeoramiento de la depresión y la aparición de la tendencia suicida en ciertos pacientes durante las primeras fases del tratamiento.

En estudios de hasta 56 semanas de duración con la combinación de bupropión y naltrexona para el tratamiento de la obesidad en pacientes adultos, no se informaron suicidios ni intentos de suicidio. En estos mismos estudios, 3 (0,20%) de 1,515 pacientes tratados con placebo informaron ideación suicida en comparación con 1 (0,03%) de 3,239 tratados con bupropión y naltrexona.

Los análisis de estudios controlados con placebo en el tratamiento a corto plazo con fármacos antidepresivos (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS] y otros) muestran que estos fármacos aumentan el riesgo de pensamiento y comportamiento suicidas en niños, adolescentes y adultos jóvenes (edades 18 a 24) con trastorno depresivo mayor y otros trastornos psiquiátricos. Este riesgo no se observó en los adultos mayores de 24 años y, por el contrario, hubo una reducción en el riesgo en los adultos mayores de 65 años.

No se produjeron suicidios en ninguno de los estudios pediátricos con antidepresivos. Hubo suicidios en estudios con antidepresivos en adultos, pero el número no fue suficiente para llegar a ninguna conclusión sobre el efecto de la droga en el suicidio.

Se desconoce si el riesgo de suicidio se extiende con el uso a más largo plazo, es decir, más allá de varios meses. Sin embargo, hay pruebas sustanciales en estudios controlados con placebo en adultos con depresión, que el uso de antidepresivos puede retrasar la recurrencia de la depresión.

Todos los pacientes que estén siendo tratados con antidepresivos, para cualquier indicación, deben ser monitoreados apropiadamente y observados de cerca para poder detectar el empeoramiento clínico, la aparición de tendencias suicidas, y/o cambios inusuales en el comportamiento, especialmente durante los meses iniciales del tratamiento, o con los cambios de dosis. Esta advertencia se aplica a NALTREVA porque uno de sus componentes, el bupropión, es un antidepresivo. En pacientes adultos y pediátricos, tratados con antidepresivos se han reportado los siguientes síntomas: ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía y manía. Aunque no se ha establecido un vínculo causal entre la aparición de tales síntomas y el empeoramiento de la depresión y/o la aparición de impulsos suicidas, existe la preocupación de que tales síntomas puedan representar precursores de un suicidio emergente.

Se debe considerar la posibilidad de cambiar el régimen terapéutico, incluyendo posiblemente suspender la medicación, en pacientes cuya depresión empeora persistentemente, o que están experimentando impulsos suicidas emergentes o síntomas que podrían ser precursores de empeoramiento de la depresión o tendencia suicida, especialmente si estos síntomas son graves, o bruscos en el inicio, o no eran parte de los síntomas previos del paciente.

Las familias y cuidadores de pacientes tratados con antidepresivos para cualquiera de sus indicaciones, tanto psiquiátricas como no psiquiátricas, deben ser alertados sobre la necesidad de monitorear a los pacientes para detectar la aparición de ansiedad, agitación, irritabilidad, cambios inusuales en el comportamiento u otros síntomas descriptos anteriormente, así como la aparición de impulsos suicidas, e informar inmediatamente de estos síntomas al médico. Dicha vigilancia debe incluir la observación diaria del paciente.

Las prescripciones de NALTREVA deben ser con la menor cantidad posible de comprimidos, compatible con el buen manejo del paciente, con el fin de reducir el riesgo de sobredosis.

Síntomas neuropsiquiátricos y riesgo de suicidio en el tratamiento de cesación del tabaquismo: NALTREVA no está aprobada para el tratamiento del abandono del hábito de fumar, pero se han notificado graves síntomas neuropsiquiátricos en pacientes que toman bupropión para dejar de fumar. Estos incluyen: cambios en el estado de ánimo (incluyendo depresión y manía), psicosis, alucinaciones, paranoia, delirios, ideación homicida, hostilidad, agitación, agresión, ansiedad y pánico, así como ideación suicida, intento de suicidio y suicidio consumado.Algunos pacientes que dejaron de fumar pudieron haber estado experimentando síntomas de abstinencia a la nicotina, incluyendo estado de ánimo deprimido. La depresión, que rara vez incluye la ideación suicida, se ha informado en fumadores sometidos a un intento de dejar de fumar sin medicación. Sin embargo, algunos de estos eventos adversos ocurrieron en pacientes que tomaron bupropión y continuaron fumando.

Los eventos adversos neuropsiquiátricos ocurrieron en pacientes sin y con enfermedad psiquiátrica preexistente. Algunos pacientes experimentaron un empeoramiento de sus enfermedades psiquiátricas. Se debe observar a los pacientes para detectar la ocurrencia de eventos adversos neuropsiquiátricos. Se debe aconsejar a los pacientes y cuidadores que el paciente debe dejar de tomar NALTREVA y se comunique con su médico inmediatamente si se observa: agitación, estado de ánimo deprimido o cambios en el comportamiento o el pensamiento que no son típicos del paciente o si el paciente desarrolla una ideación o comportamiento suicida.

En muchos casos se informó la resolución de los síntomas después de la interrupción del bupropión. Sin embargo, los síntomas persistieron en algunos casos, por lo tanto, se debe proporcionar monitoreo continuo y atención de apoyo hasta que los síntomas se resuelvan.

La depresión, el suicidio, el intento de suicidio y la ideación suicida también han sido reportadas con el uso de naltrexona para el tratamiento de la dependencia a opiáceos. No se ha demostrado ninguna relación causal.

Convulsiones: El bupropión puede causar convulsiones. El riesgo de convulsiones está relacionado con la dosis. El tratamiento con NALTREVA debe interrumpirse y no reiniciarse en pacientes que experimentan una convulsión durante el mismo.

El riesgo de convulsiones también está relacionado con factores del paciente, situaciones clínicas y medicaciones concomitantes que disminuyen el umbral convulsivo. Estos riesgos deben ser considerados antes de iniciar el tratamiento con NALTREVA.

El uso de NALTREVA está contraindicado en: pacientes con trastornos convulsivos, diagnóstico actual o previo de anorexia nerviosa o bulimia, o interrupción abrupta del consumo de alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos y fármacos antiepilépticos.

Debe tenerse precaución al prescribir NALTREVA a pacientes con factores predisponentes que pueden aumentar el riesgo de convulsiones, incluyendo:

- Antecedentes de traumatismo craneoencefálico o convulsión previa, accidente cerebrovascular grave, malformación arterio-venosa, tumor o infección del sistema nervioso central, trastornos metabólicos (por ejemplo, hipoglucemia, hiponatremia, insuficiencia hepática grave e hipoxia).

- Uso excesivo de alcohol o sedantes, adicción a la cocaína o estimulantes, o retiro de sedantes.

- Pacientes con diabetes tratados con insulina y/o hipoglucemiantes orales (sulfonilureas y meglitinidas) que pueden causar hipoglucemia.

- Administración concomitante de medicamentos que pueden reducir el umbral convulsivo, incluyendo otros productos que contengan bupropión, antipsicóticos, antidepresivos tricíclicos, teofilina, esteroides sistémicos.

Para reducir el riesgo de convulsiones al mínimo deben seguirse las recomendaciones de dosificación, en particular:

- La dosis diaria total de NALTREVA no debe exceder de 360 mg de bupropión (es decir, cuatro comprimidos al día).

- La dosis diaria debe administrarse en dosis divididas (dos veces al día).

- La dosis debe aumentarse gradualmente.

- No se deben tomar más de dos comprimidos al mismo tiempo

- Se debe evitar la coadministración de NALTREVA con comidas ricas en grasas.

- Si se omite una dosis, el paciente debe esperar hasta la siguiente dosis programada para reanudar el programa de dosificación regular.

Consideraciones para los pacientes que reciben analgésicos opioides

Vulnerabilidad a la sobredosis: NALTREVA no debe administrarse a pacientes que reciben tratamiento crónico con opiáceos, debido a que contiene naltrexona, que es un antagonista de los receptores opioides. Si se requiere terapia crónica con opiáceos, se debe interrumpir el tratamiento con NALTREVA. En los pacientes que requieren tratamiento con opiáceos intermitentes, el tratamiento con NALTREVA debe interrumpirse temporalmente y se pueden necesitar dosis más bajas de opioides.

Los pacientes deben ser alertados de que pueden ser más sensibles a los opioides, incluso a dosis más bajas, después de suspender el tratamiento con NALTREVA.

Un intento de un paciente para superar cualquier bloqueo de receptores opioides generado por naltrexona, mediante la administración de grandes cantidades de opioides exógenos es especialmente peligroso y puede conducir a una sobredosis fatal o a una intoxicación opiácea potencialmente mortal (por ejemplo, paro respiratorio, colapso circulatorio). Los pacientes deben ser informados de las graves consecuencias de tratar de superar el bloqueo de receptores opioides.

Discontinuación abrupta del tratamiento: Los síntomas de discontinuación espontánea, que están asociados con la interrupción del opioide en un individuo dependiente, son incómodos, pero generalmente no son graves ni requieren hospitalización. Sin embargo, cuando el retiro se hace abruptamente, el síndrome de discontinuación resultante puede ser lo suficientemente grave como para requerir hospitalización.

Para prevenir la aparición de una discontinuación precipitada en pacientes dependientes de opioides o la exacerbación de un síndrome de discontinuación subclínica preexistente, los pacientes dependientes de opioides, incluidos los que están siendo tratados por dependencia del alcohol, deben estar libres de opioides (incluido el tramadol) antes de iniciar el tratamiento con NALTREVA.

Se recomienda un intervalo libre de opioides de un mínimo de 7 a 10 días para pacientes previamente dependientes de opiáceos de acción corta, y aquellos pacientes que pasan de buprenorfina o metadona pueden necesitar hasta dos semanas. Los pacientes deben ser conscientes de los riesgos asociados con el retiro precipitado y explicarles que deben informar la fecha exacta del último uso del opioide.

Aumento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca: La combinación de bupropión y naltrexona puede causar un aumento en la presión arterial sistólica y/o diastólica, así como un aumento en la frecuencia cardíaca en reposo.En la práctica clínica se ha reportado hipertensión con otros productos que contienen bupropión, en algunos casos ha sido severa y ha requerido tratamiento agudo. El significado clínico de los aumentos de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca observados con el tratamiento con la combinación de bupropión y naltrexona no está claro, especialmente en los pacientes con enfermedad cardíaca y cerebrovascular, ya que los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 6 meses previos, arritmias potencialmente mortales o insuficiencia cardíaca congestiva no fueron incluidos de los estudios con la combinación de bupropión y naltrexona.

La presión arterial y el pulso deben medirse antes de iniciar el tratamiento con la combinación de bupropión y naltrexona y deben ser monitoreados a intervalos regulares consistentes con la práctica clínica habitual, particularmente entre los pacientes con hipertensión controlada antes del tratamiento. La combinación de bupropión y naltrexona no debe administrarse a pacientes con hipertensión arterial no controlada.

Reacciones alérgicas: En estudios con bupropión se han notificado reacciones anafilactoides/ anafilácticas caracterizadas por síntomas como prurito, urticaria, angioedema y disnea que requirieron tratamiento médico. Además, con el uso de bupropión ha habido raros informes espontáneos de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y shock anafiláctico.

Se debe instruir a los pacientes a que suspendan el uso de NALTREVA y consulten con un médico si desarrollaran una reacción alérgica o anafilactoide/anafiláctica (por ejemplo, erupción cutánea, prurito, urticaria, dolor en el pecho, edema o dificultad para respirar) durante el tratamiento.Síntomas sugestivos de hipersensibilidad tardía como artralgia, mialgia, fiebre con erupción cutánea y otros, también han sido reportados en asociación con bupropión. Estos síntomas pueden parecerse a la enfermedad del suero.

Hepatotoxicidad: Se observaron casos de hepatitis y disfunción hepática clínicamente significativa en asociación con la exposición a naltrexona. También se observaron elevaciones transitorias y asintomáticas de las transaminasas hepáticas.

A menudo, con estos aumentos de las transaminasas, se identificaban otras etiologías causales o contributivas potenciales, como la hepatopatía alcohólica preexistente, la hepatitis B y/o C y el uso concomitante de otros fármacos potencialmente hepatotóxicos.

Aunque la disfunción hepática clínicamente significativa no suele ser reconocida como una manifestación de la abstinencia a opioides, la retirada de opioides que se precipita abruptamente puede conducir a secuelas sistémicas, incluyendo lesión hepática aguda.

Los pacientes deben ser advertidos del riesgo de lesión hepática y se les debe aconsejar buscar atención médica si experimentan síntomas de hepatitis aguda. El uso de NALTREVA debe interrumpirse en caso de síntomas y/o signos de hepatitis aguda.

En los estudios clínicos, no hubo casos de transaminasas elevadas mayores de tres veces el límite superior de la normalidad (LSN) junto con un aumento de la bilirrubina superior a dos veces el LSN.

Activación de la manía: El bupropión es utilizado para el tratamiento de la depresión. El tratamiento antidepresivo puede precipitar un episodio maníaco, mixto o hipomaníaco. El riesgo parece estar aumentado en pacientes con trastorno bipolar o que tienen factores de riesgo para el trastorno bipolar.

Antes de iniciar el tratamiento con NALTREVA, se debe evaluar a los pacientes con antecedentes de trastorno bipolar y la presencia de factores de riesgo para el trastorno bipolar (p. ej., antecedentes familiares de trastorno bipolar, suicidio o depresión).

NALTREVA no está aprobada para su uso en el tratamiento de la depresión bipolar.

No se informó activación de manía o hipomanía en los estudios clínicos que evaluaron los efectos de la combinación de bupropión y naltrexona en pacientes obesos. Sin embargo, los pacientes que recibieron medicamentos antidepresivos y pacientes con antecedentes de trastorno bipolar u hospitalización reciente debido a una enfermedad psiquiátrica fueron excluidos de dichos estudios.

Glaucoma de ángulo cerrado: La dilatación pupilar que se produce después del uso de muchos fármacos antidepresivos, incluyendo bupropión, un componente de NALTREVA, puede desencadenar un glaucoma de ángulo cerrado en un paciente con ángulos anatómicamente estrechos que no tiene hecha una iridectomía.

Riesgo potencial de hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 bajo tratamiento antidiabético: La pérdida de peso puede aumentar el riesgo de hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con secretagogos de insulina (por ejemplo, sulfonilureas) y/o insulina. Se recomienda la medición de los niveles de glucosa en sangre antes de iniciar y durante el tratamiento con NALTREVA en pacientes con diabetes tipo 2.

Debe considerarse la disminución de las dosis de los medicamentos antidiabéticos que no dependen de la glucosa, para mitigar el riesgo de hipoglucemia. Si un paciente desarrolla hipoglucemia después de iniciar el tratamiento con NALTREVA, deben hacerse los cambios adecuados en el régimen de fármacos antidiabéticos.

Precauciones

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia de bupropión y naltrexona en pacientes pediátricos menores de 18 años, por lo que no se recomienda el uso de NALTREVA en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico: En base a estudios con dosis únicas y múltiples, se ha sugerido que los ancianos presentan un mayor riesgo de acumulación de bupropión y sus metabolitos.

Las personas mayores pueden ser más sensibles a los efectos adversos del sistema nervioso central de bupropión y naltrexona. Se sabe que la naltrexona y el bupropión son excretados sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones adversas a la combinación de bupropión y naltrexona puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes ancianos son más propensos a tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de dosis, y puede ser útil controlar la función renal.

NALTREVA debe utilizarse con precaución en pacientes mayores de 65 años de edad.

Insuficiencia renal: No se ha realizado un estudio farmacocinético específico para la combinación de bupropión y naltrexona en sujetos con insuficiencia renal. Según la información disponible para los componentes individuales, la exposición sistémica es significativamente más alta para el bupropión, sus metabolitos (dos a tres veces), la naltrexona y sus metabolitos en sujetos con insuficiencia renal moderada a grave.

Por lo tanto, la dosis máxima diaria de mantenimiento recomendada para NALTREVA es de dos comprimidos (un comprimido a la mañana y uno a la noche) en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. No está recomendado el uso de NALTREVA en pacientes con enfermedad renal terminal. No se cuenta con información adecuada para guiar la dosificación de NALTREVA en pacientes con insuficiencia renal leve.

Insuficiencia hepática: No se ha evaluado el uso de bupropión y naltrexona en sujetos con insuficiencia hepática. De acuerdo con la información disponible para los componentes individuales, la exposición sistémica es significativamente más alta para bupropión, sus metabolitos (dos a tres veces), naltrexona y sus metabolitos (hasta 10 veces más) en sujetos con insuficiencia hepática moderada a grave. Por lo tanto, la dosis diaria máxima recomendada de NALTREVA es de un comprimido por la mañana en pacientes con insuficiencia hepática. Abuso: El potencial de abuso, tolerancia o dependencia física de bupropión y naltrexona no ha sido sistemáticamente estudiado en humanos. Sin embargo, en estudios clínicos ambulatorios de hasta 56 semanas de duración, no hubo evidencia de intoxicación por drogas, dependencia física, desviación o abuso. No hubo evidencia de un síndrome de abstinencia tras la interrupción abrupta o discontinuación del fármaco después de 56 semanas de tratamiento.

La naltrexona es un antagonista opioide puro. No conduce a la dependencia física o psicológica. No se sabe si se puede producir tolerancia al efecto antagonista opioide.Los estudios con bupropión en sujetos normales, o con antecedentes de abuso de múltiples drogas o deprimidos, mostraron cierto aumento en la actividad motora y agitación/excitación. Los hallazgos en estudios clínicos no son conocidos para predecir con seguridad el potencial de abuso de los fármacos. No obstante, la evidencia de los estudios con dosis únicas sugiere que la dosis diaria recomendada de bupropión, cuando se administra en dosis divididas no reforzaría significativamente a los abusadores de anfetaminas o estimulantes del SNC.

Lactosa: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de mala absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Embarazo: No se realizaron estudios adecuados ni controlados con el medicamento en mujeres embarazadas.El uso de NALTREVA está contraindicado durante el embarazo, porque la pérdida de peso no ofrece ningún beneficio potencial para una mujer embarazada y puede resultar en daño fetal.

Si se usara este medicamento durante el embarazo, o si la paciente quedara embarazada mientras toma este fármaco, debe ser informada del riesgo potencial que tiene la pérdida de peso materno para el feto.

Lactancia: Se ha demostrado que los componentes y metabolitos de la combinación de bupropión y naltrexona se secretan en la leche humana. Se ha notificado la transferencia de naltrexona y 6-beta-naltrexol a la leche humana con naltrexona oral. El bupropión y sus metabolitos también se secretan en la leche humana. NALTREVA no se deberá utilizar en madres lactantes. El médico evaluará la relación riesgo/ beneficio, de ser necesario, y suspenderá la lactancia.

Carcinogénesis, mutagénesis y trastornos de la fertilidad: No se han realizado estudios en animales sobre los efectos del uso combinado de naltrexona y bupropión. En un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas con naltrexona, hubo pequeños aumentos en el número de mesoteliomas testiculares en machos y tumores de origen vascular en machos y hembras.

En estudios de carcinogenicidad a lo largo de la vida con bupropión en ratas hubo un aumento de lesiones proliferativas nodulares del hígado. No se observaron lesiones hepáticas similares en un estudio con ratones y no se observó ningún aumento en los tumores malignos hepáticos ni de otros órganos en ninguno de los estudios.Hubo pruebas limitadas de un débil efecto genotóxico de naltrexona en un ensayo de mutación genética en una línea celular de mamífero, en el ensayo letal recesivo de Drosophila y en pruebas de reparación de ADN no específicas con E. coli. Sin embargo, no se observó evidencia de potencial genotóxico en una serie de otros ensayos in vitro, incluyendo ensayos para la mutación de genes en bacterias, levaduras o en una segunda línea de células de mamífero, un ensayo de aberración cromosómica y un ensayo para daño de ADN en células humanas. La naltrexona no mostró clastogenicidad en el estudio de micronúcleo de ratón in vivo.

El bupropión produjo una respuesta positiva (dos a tres veces la tasa de mutación de control) en dos de cinco cepas en la prueba de mutagenicidad bacteriana de Ames y un aumento en las aberraciones cromosómicas en uno de los tres estudios citogenéticos in vivo de médula ósea de rata.La naltrexona administrada oralmente a ratas causó un aumento significativo en la pseudopreñez y una disminución de las tasas de embarazo en ratas. No hubo efectos sobre la fertilidad masculina. La relevancia de estas observaciones para la fertilidad humana no se conoce.Un estudio de fertilidad de bupropión en ratas no reveló evidencia de deterioro de la fertilidad.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

La dosificación de NALTREVA debe escalarse de acuerdo con el siguiente esquema:

La dosis diaria total de dos comprimidos de NALTREVA 8 mg/90 mg dos veces al día (32 mg/360 mg) se alcanza al comienzo de la semana 4.

NALTREVA debe tomarse por vía oral por la mañana y por la noche.

Los comprimidos no deben ser cortados, masticados o triturados.

No se recomiendan dosis diarias totales superiores a 32 mg/360 mg por día (dos comprimidos dos veces al día).

NALTREVA no debe tomarse con una comida rica en grasa, debido a un aumento significativo en la exposición sistémica a bupropión y naltrexona.

Los pacientes pueden desarrollar aumentos en la presión arterial o la frecuencia cardíaca durante el tratamiento con NALTREVA. El riesgo puede ser mayor durante los primeros tres meses de tratamiento. Debido a que los pacientes con hipertensión arterial pueden tener un mayor riesgo de desarrollar aumentos en la presión arterial, deben ser monitoreados al iniciar el tratamiento con NALTREVA.

La respuesta al tratamiento debe evaluarse después de 12 semanas de haber alcanzado la dosis de mantenimiento. Si un paciente no ha perdido al menos el 5% del peso corporal inicial, se debe discontinuar el uso de NALTREVA, ya que es poco probable que el paciente alcance y sostenga una pérdida de peso clínicamente significativa con el tratamiento continuo.

Ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, la dosis diaria máxima recomendada para NALTREVA es de dos comprimidos (un comprimido a la mañana y uno a la noche). NALTREVA no está recomendado para uso en pacientes con enfermedad renal terminal.

No se cuenta con información adecuada para guiar la dosificación de NALTREVA en pacientes con insuficiencia renal leve.

Ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática, la dosis diaria máxima recomendada de NALTREVA es de un comprimido por la mañana.

Cambio de tratamiento a o desde un antidepresivo inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO): Deben transcurrir al menos 14 días entre la suspensión de un IMAO destinado a tratar la depresión y el inicio del tratamiento con NALTREVA. Así mismo, se deben esperar al menos 14 días después de suspender NALTREVA antes de iniciar el tratamiento antidepresivo con un IMAO.

Uso concomitante con inhibidores de CYP2B6: Durante el uso concomitante con inhibidores de CYP2B6 (por ejemplo, ticlopidina o clopidogrel), la dosis diaria máxima recomendada de NALTREVA es de dos comprimidos (un comprimido a la mañana y uno a la noche).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosificación: No hay experiencia clínica con sobredosis con bupropión y naltrexona. La dosis diaria máxima administrada en estudios clínicos contenía 50 mg de naltrexona y 400 mg de bupropión. Las implicaciones clínicas más graves de la sobredosis podrían ser las relacionadas con la sobredosis de bupropión. Se han reportado sobredosis de hasta 30 gramos o más con bupropión (equivalente a 83 veces la dosis diaria recomendada de la combinación de bupropión y naltrexona 32 mg/360 mg). En aproximadamente un tercio de todos los casos se notificaron convulsiones. Otras reacciones graves notificadas con sobredosis de bupropión solo incluyeron alucinaciones, pérdida de conciencia, taquicardia sinusal y cambios en el ECG como trastornos de la conducción (incluida la prolongación del QRS) o arritmias. Cuando las sobredosis fueron a múltiples fármacos, entre los que se encontraba el bupropión, los síntomas fueron: fiebre, rigidez muscular, rabdomiólisis, hipotensión, estupor, coma e insuficiencia respiratoria. Aunque la mayoría de los pacientes se recuperaron sin secuelas, se han reportado muertes asociadas con sobredosis de bupropión solo en pacientes que ingerían grandes dosis del fármaco. En estos pacientes se informaron convulsiones múltiples no controladas, bradicardia, insuficiencia y paro cardíacos previo a la muerte.

Existe una experiencia limitada con sobredosis de naltrexona en monoterapia en seres humanos. En un estudio, los sujetos que recibieron 800 mg de naltrexona diariamente (equivalente a 25 veces la dosis diaria recomendada de la combinación de bupropión y naltrexona 360 mg/32 mg) durante hasta una semana no mostraron evidencia de toxicidad.

Tratamiento: No hay antídotos conocidos para bupropión y naltrexona. En caso de una sobredosis, se debe proporcionar atención de apoyo, incluidas la supervisión y la vigilancia médica. Se debe considerar la posibilidad de que la sobredosis sea con múltiples drogas.

Asegúrese de que la vía respiratoria, la oxigenación y la ventilación sean adecuadas. Vigile el ritmo cardíaco y los signos vitales. No se recomienda la inducción de emesis.ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIÓN, CONCURRIR AL HOSPITAL MÁS CERCANO.

PRESENTACIÓN:

Envases conteniendo 12, 60 y 120 comprimidos recubiertos de liberación prolongada + Inserto.

MEDICAMENTA

Casilla 17-21-027

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Conservación: Almacenar a temperatura no mayor de 30° C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

TODO MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.