COMPOSICIÓN:

Cada VIAL contiene: Esomeprazol sódico equivalente Esomeprazol 40 mg.

PRINCIPIO ACTIVO (S) / GRUPO FARMACOLÓGICO:

Descripción: MILENIUM 40 mg es un polvo liofilizado blanco o casi blanco cristalino, suministrado en viales de vidrio ámbar, que contiene esomeprazol sódico con principio activo. Su nombre químico es 5-metoxi-2-((S)-((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil) metil) sulfinil- 1H-bencimidazol. Tiene un peso molecular de 369.41 g/mol, y su fórmula molecular es C17H20N3NaO3S.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones: Esomeprazol 40 mg polvo para solución inyectable está indicado para el tratamiento anti secretor gástrico cuando la vía oral no es posible, en casos como:

- La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) en pacientes con esofagitis y/o síntomas graves de reflujo.

- La cicatrización de las úlceras gástricas asociadas al tratamiento con AINES.

- La prevención de las úlceras gástricas y duodenales asociadas al tratamiento con AINES en pacientes de riesgo.

- La prevención del re sangrado tras una endoscopia terapéutica realizada en caso de hemorragia aguda por úlcera péptica.

Niños y adolescentes edad 1 -18 años: El tratamiento anti secretor gástrico cuando la vía oral no es posible. Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) en pacientes con esofagitis erosiva por reflujo y/o síntomas graves de reflujo.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Esomeprazol es una base débil, que se concentra y se convierte a la forma activa en el medio extremadamente ácido de los canalículos secretores de célula parietal, donde inhibe el enzima H+K+-ATPasa (la bomba de protones) e inhibe tanto la secreción ácida basal como la estimulada.

Efectos sobre la secreción ácida gástrica: En pacientes sintomáticos con ERGE, después de 5 días de tratamiento oral con 20 mg y 40 mg de esomeprazol, se mantuvo un pH intragástrico superior a 4 durante un tiempo medio de 13 a 17 horas, respectivamente, durante 24 horas. El efecto es similar independientemente de esomeprazol se administra por vía oral o intravenosa.

Empleando el AUC como parámetro surrogado de la concentración plasmática, se ha observado una relación entre la inhibición de la secreción acida y la exposición tras la administración oral de esomeprazol.

Efectos terapéuticos de la inhibición ácida: La curación de la esofagitis por reflujo con 40 mg de esomeprazol se produce en aproximadamente el 78% de pacientes tras 4 semanas y en el 93% después de 8 semanas de tratamiento oral.

Otros efectos relacionados a la inhibición ácida: Durante el tratamiento con medicamentos anti secretores, la gastrina sérica aumenta en respuesta a la disminución de la secreción ácida.

Se ha observado en algunos pacientes un aumento en el número de celular ECL posiblemente relacionado con el aumento de los niveles de gastrina sérica durante el tratamiento a largo plazo con fármacos anti secretores, se ha comunicado la aparición de quistes glandulares gástricos con una frecuencia algo mayor. Estos cambios son una consecuencia fisiológica de la marcada inhibición de la secreción ácida, son benignos y parecen ser reversibles.

Propiedades farmacocinéticas

Distribución: El volumen aparentemente de distribución en estado de equilibrio en sujetos sanos es de aproximadamente 0.22 k/kg de peso corporal. Esomeprazol se encuentra unido en 97% a las proteínas del plasma.

Metabolismo y excreción: Esomeprazol es completamente metabolizado por el sistema citocromo P450 (CYP). La mayor parte del metabolismo de esomeprazol depende del CYP2C19 polimórfico, responsable de la formación de los metabolitos hidroxi- y desmetil- de esomeprazol. La parte restante depende de otra isoforma específica, CYP3A4, responsable de la formación de esomeprazol sulfona, el metabolismo principal en plasma.

Los parámetros abajo reflejan principalmente la farmacocinética en individuos con una enzima CYP2C19 funcional, metabolizadores extensos.

El aclaramiento plasmático total es de cerca de 17 l/h después de una dosis única y de cerca de 9 l/h después de la administración repetida. La vida media plasmática de eliminación es de es de cerca de 1.3 horas después de la administración 1 vez al día de manera repetida. La exposición total (ABC) aumenta con la administración repetida de esomeprazol. Este incremento es dosis dependiente y resulta en una relación dosis – ABC no lineal después de la administración repetida. Esta dependencia de tiempo y de dosis es debida a un metabolismo de primer paso disminuido y a aclaramiento sistémico, probablemente causado por inhibición de la enzima CYP2C19 por esomeprazol y/o su metabolito sulfona. El esomeprazol es completamente eliminado del plasma entre dosis sin tendencia a acumularse durante la administración una vez al día.

Luego de dosis repetidas de 40 mg administrados como inyecciones intravenosas, la concentración plasmática promedio es de aproximadamente 13.6 micromoles/l. La concentración plasmática pico promedio después de dosis orales correspondientes es de aproximadamente 4.6 micromoles/l. Puede verse un menor incremento (de aproximadamente 30%) en la exposición total después de la administración intravenosa en comparación a la administración oral. Los metabolitos principales del esomeprazol no tienen efecto sobre la secreción ácida gástrica. Casi 80% de una dosis oral de esomeprazol es excretada como metabolitos en la orina.

Poblaciones especiales de pacientes: Aproximadamente 2.9 ±1.5% de la población carece de una enzima CYP2C19 funcional y son llamados metabolizadores pobres. En estos individuos, el metabolismo de esomeprazol es probablemente principalmente catalizado por el CYP3A4.Después de la administración una vez al día de 40 mg de esomeprazol oral, la exposición total promedio fue de aproximadamente 100% mayor en los metabolizadores pobres que en los sujetos con una enzima CYP2C19 funcional (metabolizadores extensos). Las concentraciones plasmáticas pico promedio se incrementaron en cerca de 60%. Se han visto diferencias similares para la administración intravenosa de esomeprazol. Estos hallazgos no tienen implicaciones para la posología de esomeprazol.

El metabolismo de esomeprazol en pacientes con disfunción hepática leve moderada. La tasa metabólica disminuye en pacientes con disfunción hepática severa resultando de una duplicación de la exposición total al esomeprazol. Por tanto, no debe sobrepasarse una dosis máxima de 20 mg en pacientes con ERGE con disfunción severa. Para pacientes con úlcera sangrante e insuficiencia hepática severa, luego de la dosis inicial de 80 mg en bolo, puede ser suficiente una dosis máxima en infusión intravenosa continua de 4 mg/h por 71.5 horas. Esomeprazol o sus metabolitos principales no muestran ninguna tendencia a acumularse al administrarse una vez al día.

No se ha llevado a cabo estudios en pacientes con función renal disminuida. Dado que el riñón es responsable de la excreción de los metabolitos de esomeprazol pero no de la eliminación del compuesto original, no es de esperar que el metabolismo del esomeprazol cambie en pacientes con insuficiencia renal.

Clasificación terapéutica: Inhibidor de la bomba de protones.

Propiedades farmacodinámicas

Código ATC: A02B C05.

Esomeprazol es el isómero-S de omeprazol y reduce la secreción de ácido gástrico a través de un mecanismo de acción específico selectivo. Es un inhibidor específico de la bomba de hidrogeniones en la célula parietal. Ambos isómeros de omeprazol, R y S, poseen una actividad farmacodinámica similar.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad a la sustancia activa esomeprazol o a otros benzimidazoles sustituidos o a cualquiera de los excipientes de este producto medicinal. Esomeprazol no debe ser usado concomitantemente con nelfinavir. Contraindicado en el embarazo o cuando se supone su existencia.

REACCIONES ADVERSAS:

Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas o sospechadas en el programa de estudios clínicos para esomeprazol administrado oralmente o por vía intravenosa y post comercialización cuando se le administra oralmente. Las reacciones se clasifican según la frecuencia: muy comunes >1/10; comunes >1/100 a <1/10; pocos comunes >1/1,000 a <1/100; raras >1/10,000 a <1/1,000; muy raras <1/10,000; desconocida (no puede ser estimada con base en la información disponible).

Trastorno de la sangre y del sistema linfático

Raros: Leucopenia, trombocitopenia.

Muy raros: Agranulocitosis, pancitopenia.

Trastorno del sistema inmune

Raros: Reacciones de hipersensibilidad, por ejemplo, fiebre, angioedema y reacción/choque anafiláctico. Trastornos del metabolismo y la desnutrición

Poco comunes: Edema periférico

Raros: Hiponatremia

Muy raros: Hipomagnesemia

Trastornos psiquiátricos

Poco comunes: Insomnio

Raros: Agitación, confusión, depresión

Muy raros: Agresión, alucinaciones

Trastorno del sistema nervioso

Comunes: Cefalea

Poco común: Mareo, parestesia, somnolencia

Raro: Trastorno del gusto

Trastornos oculares

Poco común: Visión borrosa

Trastorno del oído y del laberinto

Poco común: Vértigo

Trastorno respiratorio, torácico y mediastinales

Raros: Broncoespasmo

Trastornos gastrointestinales

Común: Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, flatulencia, náusea/vómito.

Poco comunes: Boca seca

Raros: Estomatitis, candidiasis gastrointestinal

Trastornos hepatobiliares

Poco común: Aumento en las enzimas hepáticas Raros: hepatitis con o sin ictérica.

Muy raros: Insuficiencia hepática, encefalopatía en pacientes con enfermedad hepática preexistente Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Común: Reacción en el sitio de la administración Poco comunes: Dermatitis, prurito, rash, urticaria Raros: Alopecia, foto sensibilidad

Muy raros: Eritema multiforme, síndrome de Stevens – Johnson, necrolisis epidémica tóxica (TEN)

Trastornos músculo esqueléticos, del tejido conectivo y de los huesos

Raro: Artralgia, mialgia

Poco frecuentes: Fracturas de cadera, muñeca o columna vertebral

Muy raros: Debilidad muscular

Trastornos renales y urinarios

Muy raros: Nefritis intersticial

Trastornos del sistema reproductivo y trastornos de las mamas

Muy raros: Ginecomastia

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Raros: malestar, aumento de la sudoración

*Las reacciones en el sitio de administración han sido principalmente observadas en un estudio con exposición a dosis altas durante 3 días (72 horas).

Se ha reportado disminución visual irreversible en casos aislados de pacientes críticamente enfermos que han recibido inyección intravenosa de omeprazol (racemato), especialmente a dosis altas pero no se ha establecido relación de causalidad.

Efectos en la habilidad de manejar y uso de máquinas: Esomeprazol 40 mg polvo para solución inyectable no es probable que afecte la habilidad para manejar o usar máquinas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones medicamentosas

Efectos de esomeprazol sobre la farmacocinética de otros fármacos

Productos medicinales con absorción dependiente de pH: La acidez intragástrica disminuida durante el tratamiento con esomeprazol pudiera aumentar o disminuir la absorción de fármacos si el mecanismo de absorción es influenciado por la acidez gástrica. En común con otros inhibidores de la secreción ácida o antiácidos, la absorción de ketoconazol, de itraconazol y erlotinib puede disminuir durante el tratamiento con esomeprazol.La coadministración de omeprazol (40 mg una vez al día) con atazanavir de 300 mg/ritonavir 100 mg a voluntarios sanos, resulto en una reducción sustancial en la exposición de atazanavir (aproximadamente 75% de reducción en ABC, Cmáx y Cmín). El aumento de la dosis de atazanavir a 400 mg no compensó por el impacto del omeprazol sobre la exposición a atazanavir. Los inhibidores de la bomba de protones, incluyendo esomeprazol, no deben ser coadministrados con atazanavir y nelfinavir.

Fármacos metabolizados por CYP2C19: Esomeprazol inhibe al CYP2C19, la principal enzima que metaboliza al esomeprazol. Así, cuando el esomeprazol es combinado con fármacos metabolizados por el CYP2C19, tales como el diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, etc., las concentraciones plasmáticas de estos fármacos pueden verse aumentadas y pudiera necesitarse una reducción de la dosis. La administración oral concomitante de 30 mg de esomeprazol resultó en una disminución de 45% en el aclaramiento del diazepam, un sustrato del CYP2C19. La administración oral concomitante de 40 mg de esomeprazol y fenitoína resultó en un aumento del 13% en los niveles plasmáticos valle de fenitoína en pacientes epilépticos. Se recomienda monitorear las concentraciones plasmáticas de fenitoína cuando se introduce o retira el tratamiento con esomeprazol. Omeprazol (40 mg una vez al día) aumento la Cmáx y ABC de voriconazol (un sustrato del CYP2C19) en 15% y 41% respectivamente. La administración oral concomitante de 40 mg de esomeprazol a pacientes en un estudio clínico tratados con wafarina mostró que los tiempos de coagulación se encontraron dentro de rango estable. Sin embargo, durante el período post comercialización del esomezaprol oral, se ha reportado unos pocos casos de INR elevado de significancia clínica durante el tratamiento concomitante. Se recomienda el monitoreo cuando se inicia y termina el tratamiento concomitante con esomeprazol durante el tratamiento con warfarina u otros derivados cumarínicos.

En voluntarios sanos, la administración oral concomitante de 40 mg de esomeprazol y cisaprida resulto en un aumento de 32% en el área bajo la curva concentración plasmática – tiempo (ABC) y en una prolongación de 31% en la vida media de eliminación (t ½) pero no hubo cambios significativos en los niveles plasmáticos pico de cisaprida. La ligera prolongación del intervalo QTc observada después de la administración de cisaprida sola, no se prolongó adicionalmente cuando se administró cisaprida en combinación con esomeprazol.

Se ha notificado un aumento de los niveles séricos de Tacrolimus en la administración concomitante con IBPs como el esomeprazol. También existen reportes de aumento de los niveles de metotrexato en algunos pacientes que reciben conjuntamente IBPs. Se debería considerar un retiro temporal del esomeprazol durante la administración de altas dosis de metotrexato.

Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de esomeprazol: Esomeprazol es metabolizado por el CYP2C19 y CYP3A4. La administración oral concomitante de esomeprazol y de un inhibidor del CYP3A4, claritromicina, (500 mg dos veces al día) resultó en una duplicación de la exposición al esomeprazol y un inhibidor combinado del CYP2C19 y del CYP3A4 puede resultar en más que la duplicación de la exposición al esomeprazol. El voriconazol un inhibidor del CYP2C19 y del CYP3A4, aumento el ABCt de omeprazol en 280%. Regularmente no se requiere ajuste de la dosis en cualquiera de estas situaciones. Sin embargo, debe considerarse el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática severa y si el tratamiento prolongado se encuentra indicado.

RECOMENDACIONES:

Advertencias y precauciones para el empleo: En presencia de cualquier síntoma de alarma (por ejemplo, pérdida de peso significativa no intencional, vómito recurrente, disfagia, hematemesis o melena) y cuando se sospecha o se encuentra presente una úlcera gástrica, debe excluirse la posibilidad de malignidad, ya que el tratamiento con esomeprazol puede aliviar los síntomas y retrasar el diagnóstico.

En tratamientos prolongados (12 meses o más) con inhibidores de la bomba de protones como el esomeprazol, también se ha evidenciado un evidenciado un déficit en la absorción de la vitamina B12 (cianocobalamina). Así mismo, se ha reportado hipomagnesemia severa en pacientes tratados por más de 3 meses con inhibidores de la bomba de protones como el esomeprazol, y en la mayoría de los casos por un año. Pueden presentarse manifestaciones serias de hipomagnesemia tales como fatiga, tetania, delirio, convulsiones, mareo y arritmia ventricular, pero pueden comenzar, insidiosamente y ser pasadas por alto. En la mayoría de los pacientes afectados, la hipomagnesemia mejoró después del remplazo con magnesio y la discontinuación del inhibidor de la bomba de protones. Para pacientes que se espera sean sometidos a un tratamiento prolongado o que tomen inhibidores de la bomba de protones junto con digoxina o fármacos que puedan ocasionar hipomagnesemia (por ejemplo diuréticos), los profesionales médicos deben considerar medir los niveles de magnesio antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de bomba de protones y periódicamente durante el tratamiento. Adminístrese por prescripción y bajo vigilancia médica.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo: Se dispone de datos limitados sobre embarazos expuestos a esomeprazol. Los estudios en animales con esomeprazol no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto al desarrollo embrionario/fetal. Los estudios en animales con la mezcla racémica no indican que puedan producirse efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el embarazo, parto o desarrollo postnatal. Se debe tener precaución cuando se prescriba esomeprazol a mujeres embarazadas.Existen algunos datos en mujeres embarazadas (datos entre 300 – 1000 embarazos) que indican que esomeprazol no produce malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción.

Lactancia: Se desconoce si esomeprazol se excreta en la leche humana. No se ha realizado estudios en mujeres lactantes; en consecuencia, no se debe utilizar esomeprazol durante el período de lactancia.

Fertilidad: Estudios en animales con la mezcla racémica de omeprazol, administrada por vía oral no indican efectos en términos de fertilidad.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis recomendada

Adultos

Tratamiento anti secretorio gástrico cuando la ruta oral no es posible.

Los pacientes que no pueden tomar medicación por vía oral pueden ser tratados por vía intravenosa con 20 – 40 mg una vez al día. Los pacientes con esofagitis por reflujo pueden ser deben ser tratados con 40 mg una vez al día. Los pacientes con enfermedad por reflujo tratados sintomáticamente deben ser tratados con 20 mg una vez al día.

Para la cicatrización de las úlceras gástricas asociadas al tratamiento con AINE, la dosis habitual es de 20 mg una vez al día. Para la prevención de las úlceras gástricas y duodenales asociadas al tratamiento con AINE, los pacientes de riesgo deben ser tratados con 20 mg una vez al día. Por lo general, la duración del tratamiento intravenoso es corta y la transferencia al tratamiento por vía oral debe realizarse lo antes posible.

Prevención del resangrado de úlceras gástricas y duodenales

Tras la realización de una endoscopia terapéutica en caso de hemorragia aguda por úlcera gástrica u duodenal, se administrarán en 80 mg en perfusión rápida (en bolo) durante 30 minutos seguidos de 8 mg/h en perfusión intravenosa continua durante 3 días (72 horas).

Tras el período de tratamiento parenteral, se administrará tratamiento oral para la inhibición ácida.

Pacientes con insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal. Debido a la limitada experiencia en pacientes con insuficiencia renal grave, dichos pacientes deben ser tratados con precaución.

Pacientes con insuficiencia hepática

ERGE: no se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática de leve a moderada. En pacientes con alteración hepática grave, no se debe exceder de una dosis máxima diaria de 20 mg de esomeprazol.

Úlcera sangrante

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática de leve a moderada. En pacientes con alteración hepática grave tras una dosis inicial en bolo de 80 mg de esomeprazol para perfusión, podría ser suficiente una dosis de 4 mg/h en perfusión intravenosa continua durante 71,5 horas.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica: posología.

Niños y adolescentes de 1 – 18 años de edad: Tratamiento anti secretorio gástrico cuando la vía oral no es posible. Los pacientes que no pueden tomar medicación por vía oral pueden ser tratados por vía intravenosa una vez al día, como una parte del período del tratamiento completo para la ERGE (consultar dosis en la tabla que se muestra a continuación).

Por lo general la duración del tratamiento intravenoso debería ser corta y la transferencia al tratamiento por vía oral debe realizarse lo antes posible.

Método de Administración

Inyección:

Dosis de 40 mg: Debe administrarse 5ml de la solución reconstituida (8 mg/ml) como inyección intravenosa durante un período de al menos 3 minutos.

Dosis de 20 mg: Debe administrarse 2.5 ml o la mitad de la solución reconstituida (8 mg/ml) como inyección intravenosa durante un período de al menos 3 minutos. Debe desecharse la solución no utilizada.

Dosis de 10 mg: Debe administrarse 1.25ml o un cuarto de la solución reconstituida (8 mg/ml) como inyección intravenosa durante un período de al menos 3 minutos. Debe desecharse la solución no utilizada.

Dosis en bolo de 80 mg: La solución reconstituida debe administrarse en perfusión intravenosa continua durante 30 minutos.

Dosis de 8 mg/h: La solución reconstituida debe administrarse en perfusión intravenosa continua durante 71,5 horas (velocidad de perfusión calculada de 8 mg/h).

Indicaciones para el uso

Reconstituya con 5 ml de solución de Cloruro de Sodio para inyección BP 0.9% p/v. La solución reconstituida debe ser utilizada inmediatamente. Descartar la porción no utilizada.

Preparacion de la solución reconstituida

La solución reconstituida debe ser inspeccionada visual-mente en busca de material particulado y de cambios en la coloración antes de la administración. Solo deben usarse soluciones claras. Solo para uso único.

Si no se requiere la totalidad del contenido del vial, cualquier porción no utilizada debe descartarse en concordancia con los requisitos locales.

Inyección 40 mg: Se prepara una solución para inyección (8 mg/ml) agregando 5 ml de solución de cloruro de sodio 0.9% para uso intravenoso al vial de 40 mg de esomeprazol.La solución reconstituida para inyección es clara e incolora a muy ligeramente amarilla.

Infusión 40 mg: Se prepara una solución para infusión disolviendo el contenido de un vial con esomeprazol 40 mg en hasta 100ml de solución de cloruro de sodio 0.9% para uso intravenoso.

Infusión 80 mg: Se prepara una solución para infusión disolviendo el contenido de dos viales de esomeprazol de 40 mg en hasta 100 ml de solución de cloruro de sodio 0.9% para uso intravenoso. La solución para infusión reconstituida es clara e incolora a ligeramente amarilla.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis: Se dispone de muy limitada experiencia a la fecha con sobredosis deliberadas. Los síntomas descritos en conexión con una dosis oral de 280 mg fueron síntomas gastrointestinales y debilidad. Dosis orales únicas de 80 mg de esomeprazol y dosis intravenosas de 308 mg de esomeprazol durante 24 horas no presentaron problemas. No se conoce antídoto específico.

El esomeprazol se encuentra ampliamente unido a proteínas del plasma y por lo tanto no es dializable. Como en cualquier caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático y deben emplearse las medidas generales de apoyo.

PRESENTACIÓN:

Caja x 1 vial con inserto.

Caja x 1 vial con inserto, muestra médica.

EUROFARMA S. A.

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RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Vida útil después de la reconstitución: Los datos físicos y químicos del estudio de estabilidad en uso, han demostrado la vida útil por 12 horas a 30°C. Desde el punto de vista microbiológico el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario y no deben ser mayores a 24 horas entre 2-8°C (refrigeración), a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas.

Almacenamiento: Consérvese a una temperatura no mayor a 30°C. Protéjase de la luz.

Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños.

Forma de dosificación y tipo de empaque

Forma de dosificación: Polvo liofilizado para solución inyectable.

Tipo de empaque: Disponible en un vial de vidrio ámbar de 10ml (USP tipo I) con inserto en la caja.