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Sustancias

RASAGILINA

Forma Farmacéutica y Formulación

Comprimidos

Presentación

Caja , 30 Comprimidos , 1 Miligramos

COMPOSICIÓN

Rasagilina comprimidos de 1 mg. Rasagilina es un inhibidor de segunda generación altamente selectivo e irreversible de la enzima monoaminooxidasa-B de toma única diaria.

NEUROPROTECCIÓN

En numerosos estudios se demostró que la rasagilina tiene propiedades neuroprotectoras que no serían totalmente atribuibles a la inhibición de la MAO-B. Se observó que previene la neurotoxicidad en cultivos de células de hipocampo y la apoptosis inducida por peroxinitrito. También aumenta la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas mesencefálicas. Su metabolito, 1-R-aminoindano, no inhibe las propiedades neuroprotectoras de la droga, a diferencia de lo que sucede con la selegilina y sus metabolitos neurotóxicos. De hecho, 1-R-aminoindano también tendría efectos neuroprotectores. Si bien rasagilina es uno de los fármacos con potencial neuroprotector, pero no se ha podido demostrar poseer este efecto de modo concluyente. El potencial efecto neuroprotector de rasagilina es independiente de su acción como IMAO-B y parece estar relacionado con su carácter propalgilamínico y/o con su metabolito aminoindano que inducen un bloqueo del poro de transición de la mitocondria y de la translocación nuclear del glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH). De este modo se evita la salida al citoplasma de moléculas proapoptóticas como la citocromooxidasa capaz de poner en marcha la cascada de las caspasas que conduce a la muerte celular por apoptosis (ver figura). Además, también produce una sobreexpresión de Bcl-2, molécula con capacidad antiapoptótica y reduce la expresión de moléculas proapoptóticas como FAS y Bax.

Por otra parte actúa sobre la vía de señalización de las secretasas, importantes en el depósito de amiloide en modelos de Alzheimer. En definitiva, ejerce un efecto multifuncional actuando sobre múltiples mecanismos implicados en la muerte celular en enfermedades neurodegenerativas. Es probable que ésta sea la razón por la que rasagilina se ha mostrado como neuroprotector frente a diversos tóxicos y en diferentes modelos de enfermedades neurodegenerativas (desde parkinsonismo hasta transgénicos de superóxido dismutasa paradigmáticos de la esclerosis lateral amiotrófica, pasando por ictus y axotomía). También se ha mostrado protector en modelos in vitro. Desde el punto de vista de la EP, el estudio más relevante es el de Blandini en modelo murino con lesión de la vía nigroestriada por 6-OHDA. La neuroprotección plantea una serie de problemas que hacen que resulte muy complicado determinar y evaluar el verdadero potencial neuroprotector de cualquier estrategia. Por ejemplo, cuando se plantea instaurar una terapia con posible efecto neuroprotector, ya se han perdido más del 50% de neuronas dopaminérgicas, con lo que no queda mucho que proteger. En otras palabras, quizá lleguemos demasiado tarde. Además se han implicado múltiples mecanismos en la patogenia de la muerte neuronal, y parece ingenuo pensar que una sola droga vaya a ejercer un efecto intenso. Es más razonable pensar que se necesitan múltiples drogas actuando sobre varios mecanismos (o sobre uno situado en algún lugar estratégico de la cascada de acontecimentos moleculares) para que el efecto sea palpable. Es decir, algún fármaco podría inducir un efecto neuroprotector parcial y no tan intenso como para ser discernible con las actuales técnicas de detección. Lo que nos lleva a que se necesitan metodologías que posibiliten la detección de un efecto protector por muy pequeño que sea. No parece que las actuales técnicas de neuroimagen funcional tengan la suficiente sensibilidad. La neuroimagen molecular con nuevas tecnologías de captación de imágenes podría ofrecer esta posibilidad. Finalmente es probable que existan diferentes mecanismos patogénicos implicados en la degeneración de diferentes núcleos dopaminérgicos y no dopaminérgicos en la EP, por lo que resulta muy difícil vislumbrar una estrategia neuroprotectora única y eficaz. Por este motivo la situación idónea sería demostrar la existencia de un mecanismo único de muerte celular, común para los diferentes núcleos afectados en la EP, que pudiera ser revertido o restaurado.

INDICACIONES

Tratamiento de la enfermedad de Parkinson en monoterapia en fases tempranas o como coadyuvante del tratamiento con levodopa u otro agonista dopaminérgico en pacientes con fluctuaciones motoras.


MECANISMO DE ACCIÓN

Rasagilina es un agente anti parkinsoniano, que actúa, a nivel cerebral, inhibiendo de forma irreversible y selectivamente la enzima monoamino oxidasa B (MAO B). Esta enzima es la responsable de la degradación de aproximadamente el 80% de la dopamina cerebral.

Al inhibir la MAO-B determina un aumento de la concentración de dopamina en los segmentos cerebrales nigroestriados, lo cual que tiene como consecuencia directa una mejora de la función motora en los pacientes con enfermedad de Parkinson.

FARMACOCINÉTICA

Absorción: Rasagilina se absorbe con rapidez y alcanza la concentración plasmática máxima (Cmáx) a las 0,5 horas aproximadamente. La biodisponibilidad absoluta de una dosis única de rasagilina es alrededor del 36 %.

Los alimentos no afectan al Tmáx de rasagilina, aunque cuando se toma el medicamento con una comida rica en grasas la Cmáx y la AUC disminuyen alrededor del 60 y el 20 %, respectivamente.

Distribución: el volumen medio de distribución después de una dosis única intravenosa de rasagilina es de 243 l. La unión a proteínas plasmáticas después de una dosis oral única de rasagilina marcada con 14C, se aproxima al 60 - 70 %.

Metabolismo: la rasagilina experimenta una biotransformación casi completa en el hígado antes de la excreción. La rasagilina se metaboliza principalmente por dos vías: N-dealquilación y/o hidroxilación con formación de 1-aminoindano, 3-hidroxi-N-propargil-1-aminoindano y 3-hidroxi-1-aminoindano.

Experimentos in vitro indican que las dos vías metabólicas de rasagilina dependen del sistema del citocromo P450, siendo la CYP1A2 la principal isoenzima implicada en el metabolismo de rasagilina.

También se observó que la conjugación de rasagilina y de sus metabolitos es una de las principales vías de eliminación formadora de glucurónidos.

Excreción: después de la administración oral de rasagilina marcada con 14C, la eliminación se produce, en primer lugar, a través de la orina (62,6 %) y, en segundo, por vía fecal (21, 8 %), con una recuperación total de 84,4 % de la dosis en un periodo de 38 días. Menos del 1 % de rasagilina se excreta de forma inalterada por la orina. La farmacocinética de la rasagilina es lineal para dosis entre 0,5 y 2 mg. Su vida media es de 0,6 - 2 horas.

CONTRAINDICACIONES

Está contraindicado el tratamiento conjunto con otros inhibidores de la monoamino-oxidasa (MAO) o meperidina (petidina) y deben transcurrir no menos de 14 días entre la discontinuación de la administración de rasagilina y el inicio del tratamiento con estos fármacos (y viceversa). Debe evitarse la administración concomitante de rasagilina con atomoxetina, fluoxetina o fluvoxamina; deben transcurrir no menos de cinco semanas entre la interrupción del tratamiento con fluoxetina y el inicio de la administración de rasagilina y en el caso contrario deben transcurrir no menos de 14 días.

En pacientes con insuficiencia hepática severa el tratamiento con Rasagilina está formalmente contraindicado.

EMBARAZO Y LACTANCIA

No existen datos clínicos sobre la exposición a rasagilina durante el embarazo. Los estudios en animales no indican efectos directa o indirectamente nocivos sobre el embarazo, el desarrollo embriofetal, el parto o el desarrollo postnatal. Deben extremarse las precauciones al prescribir rasagilina a mujeres embarazadas.

Los datos experimentales indican que rasagilina inhibe la secreción de prolactina y que, por tanto, puede inhibir la lactancia. Se desconoce si rasagilina se excreta por la leche materna. Deben extremarse las precauciones cuando se administre rasagilina a mujeres lactantes.

REACCIONES ADVERSAS

Monoterapia

La siguiente lista incluye las reacciones adversas más frecuentes en estudios controlados con placebo en pacientes tratados con 1 mg/día de rasagilina (grupo de rasagilina n = 149, grupo de placebo n = 151).Generales: muy frecuentes: cefalea (14,1 % frente a 11,9 %), frecuentes: síndrome gripal (6,0 % frente a 0,7 %), malestar general (2,0 % frente a 0 %), dolor de cuello (2,0 % frente a 0 %), reacción alérgica (1,3% frente a 0,7%), fiebre (2,7% frente a 1,3%) Sistema cardiovascular: frecuentes: angina de pecho (1,3% frente a 0%); infrecuentes: accidente cerebrovascular (0,7% frente a 0%), infarto de miocardio (0,7% frente a 0%).Sistema digestivo: frecuentes: dispepsia (6,7 % frente a 4 %), anorexia (1,3% frente a 0%).Sistema hemático y linfático: frecuentes: leucopenia (1,3% frente a 0%).Sistema osteomuscular: frecuentes: artralgia (7,4 % frente a 4 %), artritis (2,0% frente a 0,7%).Sistema nervioso: frecuentes: depresión (5,4 % frente a 2 %), vértigo (2,0% frente a 0,7%), alucinaciones (1,3% frente a 0,7%).Sistema respiratorio: frecuentes: rinitis (2,7% frente a 1,3%).Sentidos: frecuentes: conjuntivitis (2,7 % frente a 0,7 %).Piel y apéndices: frecuentes: dermatitis de contacto (1,3% frente a 0%), rash vesiculobulloso (1,3% frente a 0%), carcinoma de piel (1,3% frente a 0,7%).Sistema genitourinario: frecuentes: urgencia miccional (1,3% frente a 0%).

Terapia coadyuvante

En la siguiente lista se incluyen las reacciones adversas más frecuentes en estudios controlados con placebo en pacientes tratados con 1 mg/día de rasagilina (grupo de rasagilina n = 380, grupo placebo n = 388). Entre paréntesis figura la frecuencia de la reacción adversa (% de pacientes) de rasagilina frente a placebo, respectivamente. Generales: frecuentes: dolor abdominal (3,9 % frente a 1,3 %), daños por accidente (principalmente, caídas) (8,2 % frente a 5,2 %), dolor de cuello (1,6% frente a 0,5%)

Sistema cardiovascular: frecuentes: hipotensión postural (4,7 % frente a 1,3 %), infrecuentes: angina de pecho ( 0,5% frente a 0%), accidente cerebrovascular (0,5% frente a 0,3%).Sistema digestivo: frecuentes: estreñimiento (4,2 % frente a 2,1 %), vómitos (3,4 % frente a 1,0 %), anorexia (2,1% frente a 0,5%), sequedad de boca (3,4% frente a 1,8%).Sistema osteomuscular: frecuentes: artralgia (3,2% frente a 1,3%), tenosinovitis (1,3% frente a 0%).Metabolismo y nutrición: frecuentes: pérdida de peso (4,2 % frente a 1,5 %).Sistema nervioso: muy frecuentes: discinesia (10,3 % frente a 6,4 %), frecuentes: distonia (2,4% frente a 0,8%), sueños anormales (2,1% frente a 0,8%), ataxia (1,3% frente a 0,3%), alucinaciones (2,9% frente a 2,1%), infrecuentes: confusión (0,8% frente a 0,8%). Piel y apéndices: frecuentes: rash (2,6% frente a 1,5%; infrecuentes: melanoma cutáneo (0,5% frente a 0,3%)

INTERACCIONES

Las interacciones farmacológicas más conocidas y estudiadas de los fármacos inhibidores de la enzima monoaminooxidasa son las que ocurren con aquellos fármacos que inhiben a la enzima en sus dos isoformas de forma no selectiva. Rasagilina al inhibir de forma selectiva la isoforma B presenta un mejor perfil de seguridad y menor cantidad interacciones que los IMAO no selectivos.

Rasagilina no debe administrarse concomitantemente con otros fármacos con acción IMAO ya que esto puede determinar el desencadenamiento de una crisis hipertensiva severa. Se han comunicado reacciones adversas graves debido a que potencia el efecto serotoninérgico de los IMAO e incluso puede llegar a desencadenar un síndrome serotoninérgico con el empleo concomitante fármacos con acción IMAO (selectivos y no selectivos) y ciclobenzaprina, meperidina (petidina), propoxifeno, dextrometorfano, tramadol o antidepresivos ISRS e ISRSN por lo cual la administración concomitante de estos fármacos está contraindicada y deben pasar 14 días de finalizado el tratamiento antes de iniciar su administración.

Debe evitarse el empleo concomitante de rasagilina con fármacos con acción simpáticomimética. Los IMAO potencian la neurotoxicidad de atomoxetina pudiendo desencadenar un síndrome serotoninérgico por lo cual se contraindica su administración conjunta. Los IMAO pueden potenciar el efecto hipertensor del metilfenidato por lo cual se desaconseja su coadministración. La isoenzima 1A2 del citocromo P450 (CYP1A2) es la principal responsable del metabolismo de rasagilina.

La administración conjunta de rasagilina con ciprofloxacina elevó un 83 % el AUC de rasagilina en tanto que la coadministración de rasagilina y teofilina no determinó alteraciones de los principales parámetros farmacocinéticos de ninguno de los dos fármacos. Por tanto, los inhibidores potentes de la CYP1A2 (fluvoxamina y ciprofloxacina) pueden determinar modificaciones significativas en las concentraciones plasmáticas de rasagilina, por lo que deben ser administrados con precaución y únicamente cuando se considere que no existen opciones más seguras de tratamiento.

La administración concomitante de rasagilina y entacapona aumentó el clearance oral de rasagilina un 28%.

DOSIS Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Por vía oral, con o sin alimentos, en toma única diaria: monoterapia: 1 mg/día; en asociación con levodopa: dosis inicial 0.5 mg/día la cual acorde tolerancia y respuesta clínica podrá incrementarse a 1 mg/día. Insuficiencia hepática: leve o moderada uso con precaución y ante evidencia de progresión de la hepatopatía suspender el tratamiento; contraindicado en casos graves.

No requiere ajuste de dosis en insuficientes renales o adultos mayores.

SOBREDOSIS

No se han notificado casos de sobredosis con rasagilina.

En teoría una sobredosificación podría determinar una inhibición significativa de la MAO-A y la MAO-B.

En estudios llevados a cabo en voluntarios sanos (dosis única de 20 mg o 10 mg/día durante 10 días) las reacciones adversas fueron leves o moderadas y no estuvieron relacionadas con el tratamiento de rasagilina. En un estudio con dosis escalonadas en pacientes bajo levol-dopaterapia crónica tratados con 10 mg/día de rasagilina, se comunicaron efectos adversos cardiovasculares (inc. hipertensión e hipotensión postural) los cuales desaparecieron al interrumpir el tratamiento. Estos síntomas tienen cierta similitud con los observados en inhibidores de la MAO no-selectivos.

No existe un antídoto específico.

En caso de sobredosis se debe controlar a los pacientes e instaurar el tratamiento sintomático y de soporte pertinente.

PRESENTACIONES

Comprimidos de 1 mg, caja x 30.

ROEMMERS S. A.

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