COMPOSICIÓN:

Cada Frasco- ampolla con lio?lizado de MELFOMA 50 contiene:
Melfalan (Como HCl) 50,0 mg
Excipientes: Povidona 20,0 mg

Cada ampolla disolvente contiene:
Citrato de Sodio 200 mg
Propilenglicol 6,0 mg
Etanol (96%) 0,52 mg
Agua para inyección c.s.p 10,0 mg

Cada comprimido recubierto de MELFOMA 2 contiene:
Melfalan 2,0 mg
Excipientes: Celulosa microcristalina pH 102 96,25 mg
Crospovidona 1 mg
Dióxido de silicio coloidal 0,25 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Opadry White 3 mg

Cada comprimido recubierto de MELFOMA 5 contiene:
Melfalan 5,0 mg
Excipientes: Celulosa microcristalina pH 102 240,63 mg
Crospovidona 2,5 mg
Dióxido de silicio coloidal 0,625 mg
Estearato de magnesio 1,25 mg
Opadry White 7,5 mg

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

MELFOMA: A las dosis convencionales, es utilizado en el tratamiento paliativo de mieloma múltiple y del adenocarcinoma ovárico no resecable de origen epitelial. Melfalan produce una respuesta objetiva en aproximadamente el 50% de los pacientes con adenocarcinoma ovárico avanzado, al ser administrado solo, o en combinación con otras drogas citotóxicas.

Melfalan, a dosis I.V. altas, puede ser utilizado en el tratamiento de Mieloma múltiple: Se han logrado remisiones completas en hasta el 50% de los pacientes que recibieron Melfalan en dosis alta, con o sin rescate de médula ósea autóloga, ya sea como tratamiento de primera línea o para consolidar una respuesta a quimio-terapia citorreductiva convencional.

Neuroblastoma avanzado en la infancia: Melfalan en dosis altas con rescate de médula ósea autóloga se ha utilizado ya sea solo o combinado con radioterapia y/o otras drogas citotóxicas, para consolidar una respuesta a tratamiento convencional. Se demostró un signi?cativo incremento en la duración de la sobrevida libre de enfermedad en un trabajo clínico prospectivo randomizado de inyección de Melfalan en dosis altas versus ausencia de tratamiento posterior.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Acción terapéutica: Antineoplásico. Agente alquilante bifuncional.

Propiedades: Melfalan es un potente citostático del tipo de los agentes alquilantes. Inter?ere en la mitosis normal y en la división celular de tejidos de proliferación rápida.

CONTRAINDICACIONES:

No deberá ser administrado a pacientes que han sufrido previamente de reacciones de hipersensibilidad al Melfalan.

Preparación para la administración y Estabilidad: MELFOMA, inyectable Lio?lizado, es reconstituido directamente con 10ml de la solución disolvente. Agitar vigorosamente hasta obtener una solución límpida y libre de partículas. La solución ?nal obtenida tiene una concentración de Melfalan de 5 mg/ml diluir, inmediatamente a la dosis que será administrada con Cloruro de Sodio 0,9%. MELFOMA inyectable no es compatible con soluciones de infusión que contengan dextrosa y se recomienda que solamente se use infusión I.V. de cloruro de sodio al 0.9% P/V MELFOMA inyectable lio?lizado tiene una estabilidad limitada y debe ser preparada inmediatamente antes de su uso. Cualquier solución que no ha sido utilizada debe ser descartada. La solución reconstituida debe ser usada inmediatamente y no debe ser refrigerada, a 5ºC se produce un precipitado en la solución. Esta es estable hasta 2 horas a 30ºC y 3 horas a 20ºC.

MELFOMA,inyectable lio?lizado tiene una estabilidad reducida cuando es diluida y el grado de degradación aumentó rápidamente con el aumento de la temperatura.Se debe descartar cualquier solución reconstituido y diluido luego de los 50 minutos de realizada la misma. La solución no debe ser refrigerada.

Las infusiones de Melfalan con una concentración ?nal de 0.1 a 0.45 mg/ml en solución de cloruro sódico al 0.9% son estables por 50 minutos cuando se almacenan a 30 ºC y hasta por 4 horas si se almacenan a 20 ºC.

REACCIONES ADVERSAS:

El efecto adverso más común es la depresión de la médula ósea, conduciendo a leucopenia y trombocitopenia. La incidencia de diarrea, vómito y estomatitis se transforma en toxicidad dosis-limitante en pacientes que reciben dosis I.V. altas de Melfalan en conjunto con transplante de médula ósea autóloga. El pretratamiento con Ciclofosfamida parece reducir la severidad del daño gastrointestinal inducido por Melfalan en dosis altas y se deberá consultar la literatura para mayores detalles. Con poca frecuencia se han reportado reacciones alérgicas a Melfalan tales como urticaria, edema, rash cutáneo y shock ana?láctico a continuación de dosi?cación inicial o subsecuente, después de la administración I.V. También se ha reportado raramente paro cardíaco en asociación con este tipo de eventos. Ocasionalmente, se han observado rash maculopapular y prurito. También han existido reportes de casos de ?brosis pulmonar fatal y anemia hemolítica presentándose a continuación del tratamiento con Melfalan. Se ha reportado alopecia pero es poco común a las dosis convencionales. Se ha descrito una sensación subjetiva y transitoria de calor y/o hormigueo en aproximadamente 2/3 de los pacientes con malignidades hematológicas que estaban recibiendo Melfalan inyectable en dosis altas a través de una línea central. Raramente puede presentarse hiperuricemia o nefropatía por ácido úrico (dolor articular, dolor lumbar o de costado, hinchazón de pies o pantorrillas). Es más probable que esta reacción se presente durante el inicio del tratamiento de pacientes leucémicos o con linfoma, como resultado de la rápida lisis celular que lleva a concentraciones plasmáticas aumentadas de ácido úrico.Efectos sobre la capacidad de manejar automóviles y utilizar maquinarias: Sin datos.

Incompatibilidades: MELFOMA inyección no es compatible con soluciones de infusión que contengan dextrosa, y se recomienda que solamente se utilice infusión I.V. de cloruro de sodio al 0.9% P/V. El Melfalan en concentración de 0.1 mg/ml, usando como disolvente solución de cloruro de sodio al 0.9%, es incompatible para administración por conexión en Y, con amfotericina B, clorpromazina clorhidrato, idarubicina clorhidrato, daunorrubicina clorhidrato, lorazepam, metilprednisolona succinato sódico y ploclorperazina edisilato.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones medicamentosas: El ácido nalidíxico en conjunto con Melfalan I.V. en dosis altas ha ocasionado muertes en niños debido a enterocolitis hemorrágica. Se ha descrito deterioro de la función renal en pacientes transplantados con médula ósea que fueron tratados con Melfalan I.V. en dosis altas y que subsecuentemente recibieron ciclosporina para prevenir enfermedad de injerto versus huésped.

Medicamentos que causan discrasia sanguínea: Los efectos leucopénicos y/o trombocitopénicos del Melfalan pueden aumentar con una terapia conjunta o reciente. Puede ser necesario un ajuste de dosis de Melfalan que debe estar basado en el recuento sanguíneo.

Otros medicamentos depresores de la médula ósea o radioterapia: Puede ocurrir depresión aditiva de la médula ósea, puede ser necesario reducir la dosis si 2 o más medicamentos depresores de la médula ósea, incluyendo radiación, son usados en conjunto o consecutivamente.

Carmustina: El Melfalan por vía I.V. puede potenciar los efectos tóxicos de carmustina a nivel pulmonar. Interferones alfa: Puede aumentar la eliminación de Melfalan, posiblemente debido a ?ebre inducida por interferones alfa.

Vacunas de virus muerto: Ya que los mecanismos normales de defensa pueden ser suprimidos por Melfalan, la respuesta de anticuerpos del paciente puede estar disminuida.

Vacunas de virus vivo: El uso concurrente con una vacuna de virus vivo puede potenciar la replicación del virus y/o disminuir la respuesta de anticuerpos contra la vacuna.Cisplatino: Puede inducir disfunción renal, alterando el clearance urinario de Melfalan.

RECOMENDACIONES:

Advertencias: Melfalan es un agente citotóxico activo debe ser utilizado bajo la dirección de médicos experimentados en la administración de este tipo de agentes. MELFOMA solución inyectable puede ocasionar daño tisular local si se presenta extravasación, y en consecuencia no deberá ser administrado por inyección directa a una vena periférica.

Se recomienda que Melfalan solución inyectable se administre mediante inyección lenta en una infusión I.V. de vía rápida por medio de un puerto de inyección limpio, o por medio de una línea venosa central. En vista de los peligros comprometidos y el nivel de cuidados de apoyo requeridos, la administración de Melfalan inyecctable en dosis altas deberá estar con?nada a centros especializados, con las instalaciones apropiadas, y ser realizado solamente por médicos experimentados. En pacientes que reciben Melfalan inyectable en dosis altas, se deberá considerar la administración pro?láctica de agentes antiinfecciosos, la administración de productos de la sangre según necesidad, y la mantención de un débito renal alto durante el período inmediatamente a continuación de la administración de Melfalan mediante el uso de hidratación y diuresis forzada. Se debe tener precaución en los siguientes casos:

• Depresión de la médula ósea.

• Pacientes con varicela existente o reciente.

• Pacientes con herpes zoster (riesgo de enfermedad severa generalizada).

• Antecedentes de gota (riesgo de hiperuricemia).

• Enfermedades infecciosas.

• Alteración de la función renal (di?cultad para prever el efecto tóxico, posible aumento del riesgo de depresión de la médula ósea).

• Pacientes que hayan estado sometidos a quimioterapia o radioterapia dentro de un lapso de 3 a 4 semanas antes.

Manipulación segura de MELFOMA: La manipulación de las formulaciones de MELFOMA deberá seguir las recomendaciones para la manipulación de drogas citotóxicas de acuerdo a las recomendaciones locales vigentes y/o regulaciones (por Ej.: grupo de trabajo para la Manipulación de Drogas Citotóxicas de la Real Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña [Working Party Report, 1983 y las modi?caciones siguientes, 1987]).

Monitoreo: Dado que Melfalan es un potente agente mielosupresor, es esencial que se otorgue una cuidadosa atención al monitoreo del recuento sanguíneo con el objeto de evitar la posibilidad de mielosupresión excesiva y el riesgo de aplasia irreversible de médula ósea. Los recuentos sanguíneos pueden seguir cayendo a continuación del término del tratamiento, de manera que al primer signo de una caída anormalmente alta en el recuento de leucocitos o plaquetas, el tratamiento deberá interrumpirse momentáneamente. Melfalan deberá ser utilizado con precaución en pacientes que han sido sometidos a radioterapia o quimioterapia reciente en vista del incremento en la toxicidad de la médula ósea.

Deterioro renal: El clearance de Melfalan puede verse reducido en pacientes con deterioro renal, los cuales también pueden presentar supresión urémica de médula ósea. Por lo tanto puede ser necesario reducir la dosis (ver Posología), y estos pacientes deberán ser cuidadosamente observados. Se ha observado una elevación signi?cativa transitoria de la urea sanguínea en las primeras etapas de la terapia con Melfalan en pacientes con mieloma y daño renal.

Uso en niños: Melfalan inyección en dosis altas, en conjunto con rescate de médula ósea, se ha utilizado en neuroblastoma infantil y se han utilizado las guías de dosi?cación basándose en área de super?cie corporal en esta situación (ver Dosi?cación en niños, Neuroblastoma avanzado en la infancia). Melfalan, dentro del rango de dosi?cación convencional, sólo raramente está indicado en niños y no se pueden entregar guías absolutas de dosi?cación.

Uso en ancianos: Aunque Melfalan se utiliza frecuentemente a la dosis convencional en personas de edad avanzada, no existe su?ciente información disponible especí?camente relacionada con su administración a este grupo de pacientes. La experiencia en el uso de Melfalan en dosis altas en pacientes ancianos es limitada. Se deberá asegurar un adecuado monitoreo médico y función orgánica antes de usar Melfalan inyectable en dosis altas en pacientes ancianos.

Precauciones

Embarazo y lactancia

Teratogenicidad: No se ha estudiado el potencial teratogénico de Melfalan. En vista de sus propiedades mutagénicas y similitud estructural con compuestos que se sabe son teratogénicos, es posible que Melfalan pueda causar defectos congénitos en los retoños de pacientes tratados con la droga.

Efectos sobre la fertilidad: Melfalan ocasiona supresión de la función ovárica en mujeres pre-menopáusicas resultando en amenorrea en una cantidad signi?cativa de pacientes. Existen evidencias de algunos estudios realizados en animales que Melfalan puede tener un efecto adverso sobre la espermatogénesis. Por lo tanto, es posible que Melfalan pudiese causar esterilidad temporal o permanente en pacientes masculinos.

Embarazo: Al igual que con todas las quimioterapias citotóxicas, se deberán utilizar las precauciones anticonceptivas adecuadas cuando alguno de los miembros de la pareja esté recibiendo MELFOMA. Cuando sea posible se deberá evitar el uso de MELFOMA durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Se recomienda a las mujeres en edad fértil la utilización de método anticonceptivo adecuado. También se recomienda advertir del riesgo potencial del feto en caso de que la paciente use el fármaco durante el embarazo o quede embarazada durante su uso.

Lactancia: Las madres que están recibiendo MELFOMA no deberán amamantar a sus hijos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y Modo de administración: Melfalan es una droga citotóxica que cae dentro de la clase general de agentes alquilantes. Solamente deberá ser recetado por médicos experimentados en el manejo de la enfermedad maligna con este tipo de agentes. Dado que Melfalan es mielosupresor, es esencial realizar un frecuente recuento sanguíneo durante la terapia y se deberá retardar o ajustar la dosis si fuese necesario (ver Advertencias).

Administración por vía oral: La absorción de Melfalan es variable, después de la administración oral. La dosis puede necesitar ser incrementada cuidadosamente hasta que se observe mielosupresión, con objeto de asegurar que se han alcanzado los niveles potencialmente terapéuticos.

Mieloma múltiple: Un esquema de dosi?cación típico es de 0.15 mg/kg de peso corporal/día en dosis divididas durante 4 días, repitiendo a intervalos de 6 semanas. Sin embargo han sido utilizados numerosos esquemas, por lo que deberá consultarse la literatura cientí?ca para detalles. La administración de Melfalan y prednisona por vía oral, puede ser más efectiva que Melfalan solo. La combinación usualmente se administra siguiendo un esquema intermitente. Prolongar el tratamiento más allá de 1 año en pacientes que responden, no parece mejorar los resultados.

Carcinoma de mama: Melfalan ha sido administrado por vía oral en dosis de 0.15 mg/kg de peso corporal o 6 mg/m2 de super?cie corporal/día, durante 5 días y repitiendo este esquema cada 6 semanas. La dosis fue disminuida si se observó toxicidad en médula ósea.

Uso en infantes: Melfalan, dentro del rango del esquema convencional, raramente está indicado en niños, por lo que no pueden proporcionarse lineamientos absolutos de dosi?cación en niños.

Uso en ancianos: No obstante que Melfalan se utiliza frecuentemente en el esquema convencional en ancianos, no se dispone de información especí?ca relacionada a la administración del fármaco en este subgrupo de pacientes.

Dosis en insu?ciencia renal: (Ver Advertencias). La depuración de Melfalan, aún cuando es variable, se disminuye en presencia de insu?ciencia renal. Los datos de farmacocinética actualmente disponibles, no justi?can una recomendación absoluta sobre la reducción de la dosis, cuando se administra Melfalan tabletas a pacientes con insu?ciencia renal, pero es prudente utilizar un esquema inicial de dosis disminuida, hasta que se establezca la tolerabilidad.

Instrucciones para el uso/manejo

Manejo seguro de Melfalan: El manejo de MELFOMA comprimidos debe seguir los lineamientos para el manejo de fármacos citotóxicos, de acuerdo a las recomendaciones y/o regulaciones locales vigentes. MELFOMA, comprimidos no deben ser partidos.

Desecho: MELFOMA comprimidos deberán ser destruidos de conformidad con los requerimientos regulatorios locales relevantes, relacionados al desecho de drogas citotóxicas.

Administración parenteral: Melfalan inyectable Lio?lizado se ha utilizado en una base intermitente ya sea solo, o en combinación con otras drogas citotóxicas, a dosis variando entre 8 mg/m2 área de super?cie corporal y 30 mg/m2 de área de super?cie corporal, administrado a intervalos de entre 2 a 6 semanas. Adicionalmente, en una serie de regímenes se ha incluido la administración de prednisona. Se deberá consultar la literatura para los detalles precisos sobre los protocolos de tratamiento. Al ser utilizado como agente único, un esquema típico de dosi?cación I.V. es 0.4 mg/Kg peso corporal (16 mg/m2 área super?cie corporal) repetido a intervalos apropiados (por Ej.: 1 vez cada 4 semanas), siempre que exista recuperación del recuento sanguíneo periférico durante este período. Los regímenes de dosis altas generalmente utilizan dosis I.V. únicas de entre 100 y 200 mg/m2 área de super?cie corporal (aproximadamente 2.5 a 5.0 mg/Kg de peso corporal), pero el rescate con médula ósea autóloga se transforma en algo esencial a continuación de dosis que exceden de 140 mg/m2 área de super?cie corporal. En casos de deterioro renal, la dosis deberá reducirse en un 50% (ver Dosi?cación en Deterioro Renal). En vista de la severa mielosupresión inducida por Melfalan inyección en dosis altas, el tratamiento deberá con?narse a centros especializados con las instalaciones adecuadas, y administrarse únicamente por parte de médicos experimentados (ver Advertencias).

Adenocarcinoma ovárico avanzado: Administración I.V.: Al ser utilizado I.V. como agente único, con frecuencia se ha utilizado una dosis de 1 mg/Kg peso corporal (aproximadamente 40 mg/m2 área super?cie corporal) administrado a intervalos de 4 semanas. Al ser combinado con otras drogas citotóxicas, se han utilizado dosis I.V. entre 0.3 y 0.4 mg/Kg peso corporal (12 a 16 mg/m2 área super?cie corporal) a intervalos de 4 a 6 semanas.

Neuroblastoma avanzado en la infancia: Se han utilizado dosis entre 100 y 240 mg/m2 área super?cie corporal (en ocasiones divididos en 3 dosis iguales durante 3 días consecutivos) junto con rescate de médula ósea autóloga o en combinación con radioterapia y/o otras drogas citotóxicas.

Preparación de la solución inyectable de MELFOMA (ver Manipulación segura de MELFOMA) inyección deberá ser preparado a temperatura ambiente mediante la reconstitución de polvo seco lio?lizado con el solventediluyente suministrado. Se deberán agregar 10 ml de este vehículo, como una sola cantidad y el frasco ser agitado vigorosamente de inmediato hasta que se complete la solución. La solución resultante contiene el equivalente de 5 mg/ml de Melfalan anhidro y tiene un pH de aproximadamente 6.5. La solución para inyección de MELFOMA tiene una estabilidad limitada y deberá ser preparado inmediatamente antes de usar. Cualquier solución no utilizada deberá ser descartada (ver Prepa-ración para la administración y Estabilidad). La solución reconstituida no deberá ser refrigerada dado que esto puede causar precipitación.

Administración parenteral: Excepto en los casos en los cuales está indicada la perfusión arterial regional, MELFOMA inyectable es sólo para uso I.V. Para administración I.V., se recomienda que la solución de MELFOMA inyectable se inyecte lentamente en una solución de infusión rápida a través de un punto de inyección limpio. Si no es adecuada la inyección directa en una infusión rápida, la solución inyectable de MELFOMA deberá ser administrada diluida en una bolsa de infusión. MELFOMA inyectable no es compatible con soluciones de infusión que contengan dextrosa y se recomienda que solamente se use infusión I.V. de cloruro de sodio al 0.9% P/V. Cuando se diluye en forma adicional en una solución de infusión, MELFOMA inyectable tiene una menor estabilidad y la tasa de degradación aumenta rápidamente con el incremento en la temperatura. Si la administración ocurre a una temperatura ambiente de aproximadamente 25°C, el tiempo total de preparación de la solución de inyección hasta el término de la infusión no deberá exceder de 1.5 horas. Si se observa alguna turbiedad o cristalización visible en las soluciones recons-tituidas o diluidas la preparación deberá ser descartada.Se deberá tener cuidado en evitar una posible extravasación de MELFOMA y en casos de pobre acceso venoso periférico, se deberá considerar el uso de una línea venosa central. Si se administra MELFOMA inyección en dosis altas con o sin transplante de médula ósea autóloga, se recomienda la administración por medio de una línea venosa central. Para perfusión arterial regional, se deberá consultar la literatura para la metodología especí?ca.

Dosi?cación en deterioro renal: (ver también Adver-tencias Especiales y Precauciones Especiales de Uso). El clearance de Melfalan, aunque es variable, se ve reducido en deterioro renal. Cuando MELFOMA inyección se usa a las dosis I.V. convencionales (8 a 40 mg/m2 área de super?cie corporal), se recomienda que la dosis inicial se reduzca en un 50% en pacientes con deterioro renal moderado a severo y la dosi?cación subsecuente se determine de acuerdo al grado de supresión hematológica. Para dosis I.V. altas de Melfalan (100 a 240 mg/m2 área de super?cie corporal), la necesidad de reducir la dosis depende del grado de deterioro renal, de si se reinfunden células fuente de médula ósea autóloga, y el requeri-miento terapéutico. Como una guía, para deterioro renal moderado a severo ([51Cr]-EDTA clearance de 30 a 50 ml/min.) se suele utilizar una reducción de un 50% de la dosis. También es necesario utilizar una adecuada hidratación y diuresis forzada. Melfalan en dosis altas no está recomendado en pacientes con deterioro renal más severo (clearance EDTA inferior a 30 ml/min.).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosi?cación

Síntomas y signos: Los efectos inmediatos de la sobredosi?cación I.V. aguda son náusea y vómito. También puede presentarse daño a la mucosa gastrointestinal, y se ha reportado diarrea, en ocasiones hemorrágica, a continuación de la sobredosi?cación. El principal efecto tóxico es supresión de la médula ósea, conduciendo a leucopenia, trombocitopenia y anemia.

Tratamiento: Según necesidad, se deberán instituir medidas de soporte general junto con las adecuadas transfusiones de sangre y plaquetas y se deberá conside-rar la hospitalización, cobertura con agentes antiinfecciosos, y el uso de factores de crecimiento hematológicos. No existe un antídoto especí?co. El cuadro sanguíneo deberá monitorearse cuidadosamente durante al menos 4 semanas a continuación de la sobredosi?cación hasta que existan evidencias de recuperación.

PRESENTACIÓN:

MELFOMA 2 contiene 25, 50 y 100 comprimidos recubiertos (este último como envase hospitalario). MELFOMA 2. Reg. San. N°. 4320-MEE-0818.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Conservación: Almacenar a temperatura entre 2 - 8°C. Proteger de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica.

Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños.

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