COMPOSICIÓN:

Cada TABLETA RECUBIERTA contiene:
Drospirenona 2.000000 mg
Estradlol Hemlhldrato Micronizado 1.033000 mg (equivalente a 1 mg de Estradiol).

Excipientes: Lactosa Monohidrato, Glicolato de Almidón Sódico, Estearato de Magnesio (vegetal), Almidón de Maíz, Polivinilpirrolidona K-30, Alcohol Etílico, Hidroxipropilmetilcelulosa (55%-75%)/Dióxido de Titanio Cl 77891 (25%—32%)/Triacetin (8%—13%) (Opadry blanco REF OY-S-7322), Gelatina, Glicerina, Sorbitol special Polyol, Dióxido de Titanio CI 77891, Rojo #33 FD&C Cl 17200, Azul # 1 FD&C CI 42090, Silicato de Aluminio y Potasio CI 77019 (55%—63%) Dióxido de Titanio Cl 77891 (37%-45%) (Candurin Silver Fine), Agua Purificada.

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas G-TABS.

PRINCIPIO ACTIVO (S) / GRUPO FARMACOLÓGICO:

Clase terapéutica según clasificación anatómica terapéutica (ATC)

G03FA17 Drospirenona y Estrógeno

G

1er. Nivel: órgano o sistema sobre el que actúa Drospirenona y Estrógeno: sistema genltourlnarlo y hormonas sexuales.G03

2do. Nivel: subgrupo terapéutico: hormonas sexuales y moduladores del sistema genital.

GO3F

3er. Nivel: subgrupo terapéutico o farmacológico: Progestágenos y Estrógenos en combinación.

GOBFA

4to. Nivel: subgrupo terapéutico, farmacológico o químico: Progestágenos y Estrógenos.

G03FA17

5to. Nivel: código del principio activo: Drospirenona y Estrógeno.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Terapia hormonal sustitutiva para los síntomas de déficit de estrógenos en mujeres postmenopáusicas desde hace más de 1 año.

Prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de futuras fracturas, que no toleran o en las que están contraindicadas otras alternativas terapéuticas autorizadas para la prevención de osteoporosis.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Farmacología clínica

Farmacocinética

Drospirenona

Absorción: Tras su administración oral, drospirenona se absorbe rápida y completamente. Tras una administración única se alcanzan niveles séricos máximos de 21,9 ng/mL aproximadamente una hora después de la ingestión. Tras la administración reiterada se alcanza una concentración máxima en estado de equilibrio de 35,9 ng/mL al cabo de 10 días aproximadamente. La biodisponibilidad absoluta es del 76 al 85%. La ingestión concomitante de alimentos no influye en la biodisponibilidad.

Distribución: Tras su administración oral, los niveles séricos de drospirenona disminuyen en dos fases, que se caracterizan por una semivida terminal media de 35 a 39 horas aproximadamente. Drospirenona se une a la albúmina sérica y no lo hace a la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG) ni a la globulina de unión a corticoides (CBG). Sólo del 3 al 5% de las concentraciones totales del fármaco en suero se encuentran como esteroides libres. El volumen aparente medio de distribución de drospirenona es de aproximadamente 3,7-4,2 I/kg.

Metabolismo: Drospirenona es ampliamente metabolizada tras su administración por vía oral. En plasma, los principales metabolitos son la forma ácida de la drospirenona, que se genera por la apertura del anillo de lactona, y el 4,5-dihidro-drospirenona-B-sulfato; los dos se forman sin la intervención del sistema P450. Ambos metabolitos son farmacológicamente inactivos. Según datos obtenidos in vitro, drospirenona es metabolizada en menor medida por la enzima 3A4 del citocromo P450. Los estudios clínicos e in vitro no indican que DPRS tenga un efecto inhibidor de las enzimas CYP tras la administración de MARCELLE®.

Eliminación: La tasa de aclaramiento metabólico de drospirenona en suero es de 1,2-1,5 mL/min/kg, mostrando una variabilidad entre sujetos del 25% aproximadamente. Sólo se eliminan mínimas cantidades de drospirenona intacta. Los metabolitos de drospirenona se eliminan por heces y orina, con una razón de eliminación de 1,2 a 1,4 aproximadamente. La semivida de eliminación de los metabolitos por orina y heces es aproximadamente de 40 horas.

Estradiol Hemidrato (Estradiol Hemihidrato)

Absorción: Tras su administración oral, el Estradiol se absorbe rápida y completamente.Durante la absorción y primer paso hepático, el Estradiol sufre un intenso metabolismo, lo que reduce la biodisponibilidad absoluta del estrógeno tras su administración por vía oral al 5% de la dosis, aproximadamente. Se alcanzaron concentraciones máximas, de aproximadamente 22 pg/mL, 6-8 horas después de una única administración oral de MARCELLE®. La ingesta de alimentos no afectó a la biodisponibilidad del Estradiol, en comparación con la toma del fármaco con el estómago vacío.

Distribución: Tras la administración oral de MARCELLE® sólo se observan cambios graduales de los niveles séricos de Estradiol con intervalos de administración de 24 horas. Debido a la elevada cantidad de sulfatos y glucurónidos de estrógenos circulantes por un lado y la recirculación enterohepática por otro, la semivida terminal del Estradiol representa un parámetro compuesto que depende de todos estos procesos y que dura aproximadamente 13 a 20 horas tras la administración por vía oral. El Estradiol se une no específicamente a la albúmina sérica y específicamente a la SHBG. Sólo aproximadamente el 1—2% del Estradiol circulante está presente como esteroide libre y el 40-45% se encuentra unido a la SHBG. El volumen de distribución aparente del Estradiol tras una administración intravenosa única es de aproximadamente 1 l/kg.

Metabolismo: El Estradiol se metaboliza rápidamente y se forma una gran cantidad de metabolitos y conjugados, aparte de estrona y estrona y sulfato. Se sabe que la estrona y el estriol son metabolitos farmacológicamente activos del Estradiol; sólo la estrona aparece en concentraciones relevantes en plasma. La estrona alcanza concentraciones séricas aproximadamente 6 veces superiores que las del Estradiol. Los niveles séricos de los conjugados de estrona son aproximadamente 26 veces mayores que las correspondientes concentraciones de estrona libre.

Eliminación: Se ha observado que el aclaramiento metabólico es de 30 mL min/kg aproximadamente. Los metabolitos del Estradiol se eliminan por orina y bilis, con una semivida de 1 día aproximadamente.

Farmacodinamia

Drospirenona: Drospirenona es un progestágeno sintético. Como los estrógenos estimulan el crecimiento del endometrio, los estrógenos en monoterapia aumentan el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio. La adición de un progestágeno reduce, pero no elimina, el riesgo de hiperplasia endometrial inducido por el estrógeno en mujeres no histerectomizadas. Drospirenona presenta actividad antagonista de la aldosterona. Por ello, se pueden observar aumentos en la eliminación de sodio y agua y disminución en la excreción de potasio. En estudios con animales, Drospirenona carece de actividad estrogénica, glucocorticoidea o antiglucocorticoidea.

Estradiol (Estradiol Hemihidrato): MARCELLE® contiene 17 β-Estradiol sintético, que es química y biológicamente idéntico al Estradiol humano endógeno. Sustituye la falta de producción de estrógenos de las mujeres postmenopáusicas y alivia los síntomas de la menopausia. Los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea que aparece después de la menopausia o la ovariotomía.

CONTRAINDICACIONES:

Contraindicaciones y advertencias: Conocimiento o sospecha de cáncer de mama. Diagnóstico confirmado o sospecha de tumores malignos estrógeno-dependientes. Hiperplasia endometrial no tratada. Antecedentes de desórdenes tromboembólicos. Enfermedad tromboembólica reciente o activa. Porfiria. Insuficiencia renal severa o aguda. Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del preparado. Contraindicado en el embarazo o cuando se supone su existencia, cáncer de mama y útero. Su administración requiere controles ginecológicos periódicos.

En pacientes mayores de 35 años y fumadoras, los riesgos cardiovasculares y tromboembólicos se aumentan con el uso de este medicamento. Producto de uso delicado. Administrar por prescripción y bajo vigilancia médica.

REACCIONES ADVERSAS:

Efectos adversos

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

- Anemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

- Aumento del peso o disminución del peso.

- Anorexia.

- Aumento del apetito, hiperlipidemia.

Trastornos psiquiátricos

- Depresión.

- Cambios en el estado de ánimo.

- Nerviosismo.

Trastornos del sueño

- Ansiedad.

- Disminución de la libido.

Trastornos del sistema nervioso

- Cefalea.

- Parestesia.

- Disminución de la capacidad de concentración.

- Mareo.

- Vértigo.

Trastornos oculares

- Alteración visual.

Trastornos del oído y del laberinto

- Tinnitus.

Trastornos cardíacos

- Palpitación.

Trastornos vasculares

- Embolismo.

- Trombosis venosa.

- Hipertensión.

- Migraña.

- Tromboflebitis.

- Varices.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

- Disnea.

Trastornos gastrointestinales

- Dolor abdominal.

- Náuseas.

- Aumento de tamaño del abdomen.

Trastorno gastrointestinal

- Diarrea.

- Estreñimiento.

- Vómitos.

- Sequedad de la boca.

- Flatulencia.

- Alteración del gusto.

Trastornos hepatobiliares

- Valores anómalos en las pruebas de función hepática.

- Colelitiasis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

- Trastorno de la piel.

- Acné.

- Alopecia.

- Prurito.

- Rash.

- Hirsutismo.

- Trastorno del cabello.

Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conjuntivo

- Dolor en las extremidades.

- Dolor de espalda.

- Artralgia.

- Calambres musculares.

- Mialgia.

Trastornos renales y urinarios

- Trastorno del tracto urinario.

- Infecciones del tracto urinario.

Toxicidad: Los estudios en animales con Estradiol y drospirenona han demostrado los efectos estrogénicos y gestagénicos esperados. No hay datos preclínicos de relevancia para el médico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones

Efectos de otros medicamentos sobre Marcelle®: EL metabolismo de los estrógenos (y el de los progestágenos) puede estar aumentado con el uso simultaneo de sustancias inductoras de las enzimas metabolizadoras de fármacos, en concreto las enzimas del citocromo P450, como los anticonvulsivantes (p. ej., Fenobarbital, Fenitoína, Carbamacepina) y antiinfecciosos (p. ej. Rifampicina, Rifabutina, Nevirapina, Efavirenz).

Ritonavir y Nelfinavir, a pesar de su conocida capacidad para actuar como inhibidores potentes, presentan propiedades inductoras cuando se utilizan concomitantemente con hormonas esteroideas. Las preparaciones de plantas que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden inducir en el metabolismo de los estrógenos (y el de los progestágenos).Clínicamente, el aumento del metabolismo de estrógenos y progestágenos puede llevar a una reducción del efecto y producir cambios en el perfil de sangrado uterino. Los metabolitos principales de la drospirenona se generan sin participación del sistema del citocromo P450. Por consiguiente, es improbable que los inhibidores de este sistema enzimático influyan en el metabolismo de la drospirenona.

Interacción de MARCELLE® con otros medicamentos: Según los estudios sobre inhibición in vitro y los estudios sobre interacciones in vivo en mujeres voluntarias a las que se administraron dosis en estado de equilibrio de 3 mg de drospirenona al día y omeprazol, sinvastatina o midazolam como sustrato marcador, es improbable una interacción clínicamente relevante de drospirenona con el metabolismo, mediado por las enzimas del citocromo P450, de otros fármacos.

Es improbable que el uso concomitante de MARCELLE® y AINEs (antiinflamatorios no esteroídicos), inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) o antagonistas del receptor de angiotensina ll aumente los niveles séricos de potasio. No obstante, el uso simultáneo de estos tres tipos de medicamentos puede producir un discreto incremento del potasio sérico, más pronunciado en mujeres diabéticas.

Las mujeres hipertensas tratadas con MARCELLE® y medicamentos antihipertensivos pueden experimentar una disminución adicional de la presión arterial.

RECOMENDACIONES:

Precauciones especiales de empleo: Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe iniciarse cuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos debe realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS solamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.Las pruebas referentes a los riesgos asociados con el tratamiento de THS en menopausia prematura son limitadas. Sin embargo, debido al bajo riesgo absoluto en mujeres jóvenes, la relación beneficio-riesgo para estas mujeres puede ser más favorable que para mujeres mayores.

Trastornos que requieren supervisión: Deberá vigilarse estrechamente a la paciente si está presente, se ha producido previamente y/o ha empeorado durante un embarazo o un tratamiento hormonal previo, cualquiera de los trastornos que se indican seguidamente. Debe tenerse en cuenta que estos trastornos pueden recidivar o agravarse durante el tratamiento con MARCELLE® en concreto:

- Leiomioma (mioma uterino) o endometriosis.

- Presencia de factores de riesgo tromboembólicos (ver más adelante).

- Factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos, p. ej. familiares de primer grado con cáncer de mama.

- Hipertensión.

- Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático).

- Diabetes mellitus con o sin afectación vascular.

- Colelitiasis.

- Migraña o cefalea (intensa).

- Lupus eritematoso sistémico.

- Antecedentes de hiperplasia endometrial.

- Epilepsia.

- Asma.

- Otosclerosis.

Razones para la suspensión inmediata del tratamiento: Deberá suspenderse el tratamiento si se descubre alguna contraindicación y en cualquiera de las siguientes situaciones:

- Ictericia o deterioro de la función hepática.

- Aumento significativo de la presión arterial.

- Nuevo inicio de cefalea de tipo migrañoso.

- Embarazo.

Hiperplasia y carcinoma de endometrio: En mujeres con un útero intacto, el riesgo de hiperplasia y carcinoma de endometrio aumenta cuando se administran estrógenos solo durante períodos prolongados. El aumento notificado del riesgo de cáncer de endometrio entre las usuarias de estrógenos solo varia de 2 a 12 veces en comparación con las no usuarias, en función de la duración del tratamiento y la dosis del estrógeno. Después de suspender el tratamiento, el riesgo puede permanecer elevado durante al menos 10 años. La adición de progestágenos de forma cíclica durante un mínimo de 12 días por ciclo de un mes / 28 días o de terapia continua combinada con estrógeno-progestágeno en mujeres no histerectomizadas, evita el incremento de riesgo asociado a la THS con estrógenos solos. Puede aparecer hemorragia por disrupción o manchado durante los primeros meses de tratamiento. Si la hemorragia por disrupción o el machado aparecen tras llevar un tiempo en tratamiento, o continúan después de interrumpir el mismo, debe estudiarse la razón, lo que puede conllevar la realización de una biopsia de endometrio para excluir una lesión endometrial maligna.Cáncer de mama: La envidia global sugiere un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman THS con combinación de estrógeno-progestágeno y posiblemente también, con estrógenos solos, que depende de la duración de la THS. Un ensayo clínico randomizado y controlado con placebo, el estudio Women´s Health Initiative (WHI), y otros estudios epidemiológicos han demostrado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman estrógenos combinados con progestágenos como THS, que empieza a manifestarse después de unos 3 años. El incremento del riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso, retomando a los valores basales después de algunos años (como mucho cinco) de suspender el mismo.

La THS, especialmente el tratamiento combinado con estrógeno-progestágeno, incrementa la densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección radiológica del cáncer de mama.

Tromboembolismo venoso: La THS se asocia a un riesgo de 1,3 a 3 veces mayor de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. La aparición de uno de estos eventos es más probable en el primer año de THS que después. Los factores de riesgo generalmente reconocidos de TEV incluyen el uso de estrógenos, la edad avanzada, la cirugía, la cirugía mayor, una historia personal o familiar, la obesidad (lMC> 30 kg/m2), el embarazo / período post-parto, el lupus eritematoso sistémico (LES) y el cáncer. No existe consenso sobre el posible papel de las venas varicosas en el TEV.

Los pacientes con estados trombofílicos conocidos presentan un aumento del riesgo de TEV y la THS puede añadirse a este riesgo. Por tanto, la THS está contraindicada en estos pacientes, Como en todos los pacientes postoperatorios, se deben considerar medidas profilácticas para prevenir el TEV después de la cirugía. En caso de inmovilización prolongada después de una intervención quirúrgica programada, se recomienda la interrupción temporal de la THS de 4 a 6 semanas antes de la operación. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que la mujer haya recuperado la movilidad completa.

En mujeres sin antecedentes personales de TEV pero con un pariente de primer grado con antecedentes de trombosis a una edad temprana, se puede ofrecer un cribado después de haber informado detalladamente de sus limitaciones (solo parte de los defectos trombofílicos se identifican con el cribado). Si se identifica un defecto trombofílico relacionado con trombosis en los miembros de la familia o si el defecto es “grave” (p. ej. deficiencias de antitrombina, proteína S, proteína C, o una combinación de defectos) la THS está contraindicada.

Las mujeres que ya reciben tratamiento anticoagulante crónico requieren una valoración cuidadosa de la relación beneficio-riesgo del uso de THS.

Si el TEV aparece después del inicio del tratamiento, debe interrumpirse el fármaco. Se debe informar a los pacientes para que se pongan en contacto con su médico inmediatamente si detectan un posible síntoma tromboembólico (p. ej. hinchazón dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad arterial coronaria (EAC): Los ensayos clínicos controlados randomizados no han mostrado evidencias de protección frente al infarto de miocardio en mujeres con o sin EAC existente que recibieron THS con estrógeno solo o con combinación de estrógeno y progestágeno. El riesgo relativo de EAC durante el uso de THS combinada con estrógeno y progestágeno está ligeramente aumentado. Como el riesgo absoluto basal de EAC depende fundamentalmente de la edad, el número de casos adicionales de EAC debido al uso de estrógeno y progestágeno es muy bajo en mujeres sanas cercanas a la menopausia, pero aumentará en edades más avanzadas.Accidente cerebrovascular isquémico: La terapia con estrógenos solos y la combinada con estrógenos-progestágenos se asocian a un riesgo de hasta 1,5 veces mayor de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo relativo no cambia con la edad o con el tiempo transcurrido desde la menopausia. Sin embargo, como el riesgo basal de accidente cerebrovascular depende fundamentalmente de la edad, el riesgo global de accidente cerebrovascular en mujeres que utilizan THS aumentará con la edad. Cáncer de ovario: El cáncer de ovario es mucho más raro que el cáncer de mama. El uso prolongado (al menos durante 5-10 años), de compuestos para THS que contienen solamente estrógenos se ha asociado con un ligero aumento del riesgo de cáncer de ovario. Algunos estudios, incluido el estudio WHI, sugieren que el uso prolongado de compuestos combinados para THS puede inducir riesgo similar o ligeramente menor.

Embarazo y lactancia

Embarazo: MARCELLE® no está indicado durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con Marcelle, debe suspenderse su administración cuanto antes. No se dispone de datos clínicos sobre la exposición a drospirenona durante embarazos. En estudios en animales se constató toxicidad sobre la reproducción. Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos. Los resultados de la mayor parte de los estudios epidemiológicos realizados hasta ahora en relación con la exposición fetal inadvertida a las combinaciones de estrógenos con otros progestágenos no han indicado un efecto teratogénico ni fetotóxico.Lactancia: MARCELLE® no está indicado durante la lactancia.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Posología y forma de administración: Las mujeres que no reciben terapia hormonal sustitutiva (THS), o las que cambian a partir de otro producto de combinación en régimen de administración continuo, pueden empezar el tratamiento en cualquier momento. Las mujeres que cambian a partir de un régimen THS combinada, secuencial o cíclica, deben empezar el tratamiento el día siguiente de finalizar el régimen anterior.

Posología: Se toma un comprimido una vez al día. Cada envase blíster es para el 28 días de tratamiento.

Administración: Los comprimidos deben tomarse sin masticar con algo de líquido. La toma de alimentos no influye en la administración de MARCELLE®. El tratamiento es continuo, lo que significa que se debe continuar con el siguiente envase sin interrupción.

Es preferible tomar los comprimidos a la misma hora todos los días. Si se olvida la toma de un comprimido, este debe tomarse lo antes posible. Si pasan más de 24 horas, no es necesario tomar un comprimido adicional. Si se olvidan varios comprimidos, puede producirse una hemorragia vaginal. Para el tratamiento de los síntomas postmenopáusicos, se debe usar la menor dosis e?caz. Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricos deberá utilizarse la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible.

Información adicional en poblaciones especiales Niños y adolescentes: MARCELLE® no está indicado para el uso en niños y adolescentes.

Población geriátrica: No existen datos que sugieran una necesidad de ajustar la dosis en pacientes ancianos, en mujeres de 65 años o más.

Pacientes con insuficiencia hepática: La drospirenona es bien tolerada en mujeres con insuficiencia hepática leve o moderada.

MARCELLE® está contraindicado en mujeres con enfermedad hepática grave.

Pacientes con insuficiencia renal: Se ha observado un leve aumento de la exposición a la drospirenona en mujeres con insuficiencia renal leve o moderada, pero no se espera que tenga relevancia clínica. MARCELLE® está contraindicado en mujeres con enfermedad renal grave.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis: En estudios clínicos realizados en voluntarios sanos, fueron bien toleradas dosis de hasta 100 mg de drospirenona. Según la experiencia general con los anticonceptivos orales combinados, los síntomas que pueden aparecer son náuseas, vómitos y en chicas jóvenes y en algunas mujeres, hemorragia vaginal. No existen antídotos específicos y por lo tanto, el tratamiento debe ser sintomático.

PRESENTANCIÓN:

Caja x 1 blíster x 28 tabletas recubiertas G-TABS.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Condiciones de almacenamiento: Consérvese a una temperatura no mayor a 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños.

RODDOME PHARMACEUTICAL S. A.

P. O. Box 17-17-148

Quito, Ecuador

Fabricado por: Procaps S. A.

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