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PLM-Logos
Bandera Ecuador
JARDIANCE Comprimidos recubiertos
Marca

JARDIANCE

Sustancias

EMPAGLIFLOZINA

Forma Farmacéutica y Formulación

Comprimidos recubiertos

Presentación

Envase(s), Comprimidos recubiertos, 10 Y 25 Miligramos

1 Caja, 30, 60 Comprimidos recubiertos, 10 mg

1 Caja, 30, 60 Comprimidos recubiertos, 25 mg

COMPOSICIÓN:

Los COMPRIMIDOS RECUBIERTOS de JARDIANCE® contienen:
Empagliflozina 10 o 25 mg

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, croscarmelosa sodica, silica coloidal anhidra, estearato de magnesio, Opadry amarillo.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones / uso

Diabetes mellitus tipo 2

Control glucémico:
JARDIANCE® está indicado como tratamiento complementario de un régimen de dieta y ejercicio físico para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2).

Prevención de eventos cardiovasculares: JARDIANCE® está indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y alto riesgo cardiovascular para reducir el riesgo de:

• Mortalidad por todas las causas al reducir la muerte cardiovascular

• Muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca

Insuficiencia cardíaca (IC)

• JARDIANCE® está indicado en pacientes adultos con insuficiencia cardíaca (clase II-IV de NHYA) y fracción de eyección reducida, con o sin diabetes mellitus tipo 2:

• para reducir el riesgo de muerte cardiovascular y la hospitalización por insuficiencia cardíaca;

• para demorar el deterioro de la función renal


MECANISMO DE ACCIÓN:

Propiedades farmacológicas

Grupo farmacoterapéutico:
Inhibidor del SGLT2. Código ATC: A10BK03.

Modo de acción

Diabetes mellitus tipo 2


La empagliflozina es un inhibidor competitivo, selectivo, reversible y altamente potente del SGLT2, con un valor de IC50 de 1,3 nM. Tiene una selectividad 5000 veces mayor frente al SGLT1 humano (IC50 de 6278 nM), responsable de la absorción de glucosa en el intestino. También se demostró una elevada selectividad para otros transportadores de la glucosa (glucose transporters, GLUT) responsables de la homeostasis de la glucosa en los diferentes tejidos.

La expresión de SGLT2 en los riñones es elevada, mientras que en otros tejidos este transportador está ausente o su expresión es muy baja. Este transportador es el principal responsable de la reabsorción de glucosa del filtrado glomerular hacia el torrente sanguíneo. En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) e hiperglucemia, la cantidad de glucosa que se filtra y se reabsorbe es mayor.

La empagliflozina mejora el control glucémico en los pacientes con DMT2 mediante la reducción de la reabsorción de la glucosa renal. La cantidad de glucosa eliminada por el riñón a través de este mecanismo glucurético varía en función de la concentración de glucosa en sangre y la GFR. Mediante la inhibición del SGLT2 en los pacientes con DMT2 e hiperglucemia, el exceso de glucosa se excreta a través de la orina.

En los pacientes con DMT2, la excreción de glucosa urinaria se incrementó inmediatamente después de la primera dosis de empagliflozina y se mantuvo constante durante el intervalo entre dosis de 24 horas. El aumento de la excreción de la glucosa urinaria se mantenía al final del período de tratamiento de 4 semanas, con un valor promedio de aproximadamente 78 g/día con dosis de empagliflozina de 25 mg administradas en una toma diaria. Este incremento de la excreción de glucosa urinaria condujo a una reducción inmediata de los niveles de glucosa plasmática en los pacientes con DMT2.

La empagliflozina (10 mg y 25 mg) mejora los niveles plasmáticos de glucosa tanto pre- como posprandiales. El mecanismo de acción de la empagliflozina es independiente de la función de las células beta y la vía metabólica de la insulina, y esto contribuye a que el riesgo de hipoglucemia con este fármaco sea bajo. Se observó una mejoría de los marcadores sustitutos de la función de las células beta, incluyendo el HOMA β (Homeostasis Model Assessment B) y el cociente proinsulina insulina. Además, la excreción de glucosa urinaria desencadena un fenómeno de pérdida calórica, asociado con pérdida de grasa corporal y reducción del peso corporal.

La glucosuria que se observa con la empagliflozina está acompañada de una ligera diuresis que podría contribuir a una reducción moderada y sostenida de la presión arterial.

Insuficiencia cardíaca

La empagliflozina también reduce la reabsorción de sodio y aumenta el transporte de sodio hacia el túbulo distal. Esto puede tener un efecto sobre varias funciones fisiológicas, entre otras, el aumento de la retroalimentación tubuloglomerular y la reducción de la presión intraglomerular, el descenso de la precarga y poscarga cardíacas y la regulación por disminución de la actividad simpática.

Farmacocinética

Absorción


La farmacocinética de empagliflozina ha sido ampliamente caracterizada en voluntarios sanos y en pacientes con DMT2. Tras la administración por vía oral, la empagliflozina se absorbió rápidamente, con concentraciones plasmáticas pico alcanzadas en una mediana de tmáx de 1,5 h posdosis. A partir de ese momento, las concentraciones plasmáticas se redujeron siguiendo un patrón bifásico con una fase de distribución rápida y una fase terminal relativamente lenta. El valor medio en estado de equilibrio dinámico del AUC en plasma fue 4740 nmol.h/l y para la Cmáx fue 687 nmol/l con un régimen de 25 mg de empagliflozina una vez al día. La exposición sistémica de la empagliflozina se incrementó de manera proporcional a la dosis. Los parámetros farmacocinéticos de las dosis únicas de empagliflozina fueron similares a aquellos del estado de equilibrio dinámico, lo que sugiere una farmacocinética lineal en lo que al tiempo se refiere. No hubo ninguna diferencia clínicamente relevante en la farmacocinética de empagliflozina entre los voluntarios sanos y los pacientes con DMT2.

La administración de 25 mg de empagliflozina tras la ingesta de una comida de alto contenido de grasas y alto contenido calórico condujo a un ligero descenso de la exposición; el AUC se redujo en aproximadamente un 16 % y el valor de Cmáx se redujo en aproximadamente un 37 %, en comparación con los valores preprandiales registrados. Este efecto de la ingesta de alimentos que se observó sobre la farmacocinética de la empagliflozina no se consideró clínicamente relevante, con lo cual la empagliflozina puede tomarse con o sin alimentos. Distribución

El volumen de distribución aparente en estado de equilibrio dinámico se estimó en un valor de 73,8 l, sobre la base de un análisis de farmacocinética poblacional. Tras la administración de una solución oral de [14C] empagliflozina a sujetos sanos, el particionamiento en los glóbulos rojos fue de aproximadamente el 36,8 % y el índice de unión a las proteínas plasmáticas fue del 86,2 %. Biotransformación

No se identificó ningún metabolito mayor de la empagliflozina en el plasma humano; los metabolitos más abundantes fueron tres conjugados glucurónidos (glucurónidos 2-O-, 3-O- y 6-O). La exposición sistémica de cada metabolito fue de menos del 10 % del total del material relacionado con el fármaco. Los estudios in vitro sugirieron que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los seres humanos es la glucuronidación a través de las uridino 5"-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9. Eliminación

La vida media de eliminación terminal aparente de la empagliflozina se estimó en un valor de 12,4 h, y la depuración oral aparente fue de 10,6 l/h sobre la base del análisis de farmacocinética poblacional. Las variabilidades intersujeto y residuales de la depuración oral de la empagliflozina fueron del 39,1 % y del 35,8 %, respectivamente. Con un régimen de una toma diaria, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio dinámico de la empagliflozina se alcanzaron en la quinta dosis. En concordancia con su vida media, en el estado de equilibrio dinámico se observó una acumulación de hasta un 22 %, con respecto al AUC plasmático. Tras la administración de una solución oral de [14C] empagliflozina a sujetos sanos, aproximadamente el 95,6 % de la radioactividad relacionada con el fármaco fue eliminada en las heces (41,2 %) o en la orina (54,4 %). La mayor parte de la radioactividad relacionada con el fármaco recuperada en las heces correspondía a fármaco original inalterado y aproximadamente la mitad de la radioactividad relacionada con el fármaco excretada en la orina era fármaco original inalterado.

Poblaciones específicas

Deterioro renal

En los pacientes con insuficiencia renal leve (eGFR: 60 <90 ml/min/1,73 m2), moderada (eGFR: 30 <60 ml/min/1,73 m2) y grave (eGFR: <30 ml/min/1,73 m2) y en los pacientes con falla renal/enfermedad renal en estadio final, el valor de AUC de la empagliflozina se incrementó aproximadamente un 18%, un 20%, un 66% y un 48%, respectivamente, en comparación con los sujetos con función renal normal. Los niveles plasmáticos pico de empagliflozina fueron similares en los sujetos con deterioro renal moderado y en los sujetos con falla renal/enfermedad renal en estadio final en comparación con los pacientes con función renal normal. Los niveles plasmáticos pico de empagliflozina fueron aproximadamente un 20% más altos en los sujetos con deterioro renal leve y grave en comparación con los sujetos con función renal normal. En concordancia con el estudio de fase I, el análisis de farmacocinética poblacional indicó que la depuración oral aparente de la empagliflozina se redujo con un descenso en la eGFR que condujo a un incremento en la exposición al fármaco. No se recomienda ningún ajuste de la posología en los pacientes con insuficiencia renal sobre la base de los datos de farmacocinética observados.

Deterioro hepático

En los sujetos con deterioro hepático leve, moderado y grave de acuerdo con la clasificación de Child Pugh, el AUC de la empagliflozina se incrementó aproximadamente un 23%, 47% y 75% y la Cmáx se incrementó aproximadamente un 4%, 23% y 48%, respectivamente, en comparación con los sujetos con función hepática normal. No se recomienda ningún ajuste de la posología en los pacientes con deterioro hepático sobre la base de los datos de farmacocinética observados.

Índice de Masa Corporal (IMC)

No se requiere ningún ajuste de la posología en función del índice de masa corporal. El índice de masa corporal no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la empagliflozina en función de lo determinado mediante el análisis de farmacocinética poblacional.

Género

No se requiere ningún ajuste de la posología en función del género. El género no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la empagliflozina en función de lo determinado mediante el análisis de farmacocinética poblacional.

Raza

No se requiere ningún ajuste de la posología en función de la raza. Sobre la base del análisis de farmacocinética poblacional, se estimó que el AUC fue un 13,5% más alto en los pacientes asiáticos con un IMC de 25 kg/m2 en comparación con los pacientes de raza no asiática con un IMC de 25 kg/m2.

Pacientes geriátricos

La edad no tuvo ninguna repercusión clínicamente significativa sobre la farmacocinética de la empagliflozina en función de lo determinado mediante el análisis de farmacocinética poblacional.

Pacientes pediátricos

No se han realizado estudios para caracterizar la farmacocinética de la empagliflozina en pacientes pediátricos.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad a empagliflozina o a cualquiera de los excipientes.

En el caso de trastornos hereditarios raros que puedan ser incompatibles con alguno de los excipientes del producto (sírvase consultar la sección Advertencias y precauciones especiales), el uso de este producto está contraindicado.

REACCIONES ADVERSAS:

Diabetes mellitus tipo 2

Un total de 15582 pacientes con diabetes tipo 2 fueron tratados en el marco de estudios clínicos para evaluar la seguridad de la empagliflozina, de los cuales 10004 fueron tratados con empagliflozina, sola o en combinación con metformina, con una sulfonilurea, con un agonista del PPARℽ, con inhibidores de la DPP 4 o con insulina. Este grupo combinado incluye el estudio EMPA REG OUTCOME® realizado en 7020 pacientes en alto riesgo cardiovascular (edad promedio: 63,1 años, el 9,3% de los pacientes tenía al menos 75 años, el 28,5% eran mujeres) tratados con Jardiance 10 mg/día (n = 2345), JARDIANCE 25 mg/día (n = 2342) o placebo (n = 2333) durante un plazo de hasta 4,5 años. El perfil de seguridad general de la empagliflozina en este estudio fue comparable al perfil de seguridad ya conocido. En los estudios detallados anteriormente, la frecuencia de eventos adversos (EA) que condujeron a la interrupción del tratamiento fue similar entre los grupos de placebo, JARDIANCE® 10 mg y JARDIANCE® 25 mg.

Los estudios con diseño doble ciego comparativos con placebo de 18 a 24 semanas de exposición incluyeron 3534 pacientes, de los cuales 1183 recibieron placebo, 1185 fueron tratados con JARDIANCE® 10 mg y 1166 fueron tratados con JARDIANCE® 25 mg.

La reacción adversa al fármaco producida con mayor frecuencia fue la hipoglucemia, la cual dependió del tipo de tratamiento de base utilizado en los respectivos estudios (ver la descripción de las reacciones adversas seleccionadas).

Insuficiencia cardíaca

El estudio EMPEROR-reduced incluyó 3730 pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida que fueron tratados con empagliflozina 10 mg o placebo. Aproximadamente la mitad de los pacientes tenía diabetes mellitus tipo 2.

La reacción adversa medicamentosa más frecuente fue depleción del volumen (empagliflozina 10 mg: 10,6 %; placebo: 9,9 %). Se observó hipoglucemia grave únicamente en pacientes con diabetes mellitus.

En general, el perfil de seguridad global de JARDIANCE® fue consistente para todas las indicaciones estudiadas. No se identificaron nuevas reacciones adversas en el estudio de insuficiencia cardíaca EMPEROR-reduced.

Tabla 1. Reacciones adversas informadas en pacientes que recibieron empagliflozina en estudios doble ciego, comparativos con placebo y reacciones adversas derivadas de la experiencia poscomercialización, según la clasificación por sistema y órgano (system organ class, SOC) del MedDRA y por término preferente del MedDRA

Empagliflozina

Clasificación por Sistema y Órgano (SOC)

Reacciones adversas

Infecciones e infestaciones

Moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitalesa

Fascitis necrotizante del perineo (gangrena de Fournier)b,d

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hipoglucemia (cuando se usa con una sulfonilurea o con insulina)a

Cetoacidosisb,d

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Prurito

Reacciones alérgicas de la piel (p. ej., exantema, urticaria)b

Angioedemab

Trastornos vasculares

Depleción del volumena

Trastornos renales y urinarios

Aumento de la miccióna

Disuria

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Sed

Exploraciones complementarias

Disminución de tasa de filtración glomerulara

Aumento de la creatinina en sangrea

Incremento de hematocritoc

Incremento de lípidos en sueroc

a ver las subsecciones siguientes para obtener información adicional en pacientes con diabetes mellitus

b derivados de la experiencia poscomercialización

c ver sección de ensayos clínicos para obtener información adicional

d observados en pacientes con diabetes mellitus

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Las frecuencias que se indican a continuación se calcularon para las reacciones adversas independientemente de la causalidad.

Hipoglucemia

La frecuencia de la hipoglucemia dependió de la terapia de base utilizada en los respectivos estudios y fue similar para JARDIANCE® y para placebo como monoterapia, como tratamiento complementario de metformina, como tratamiento complementario de un régimen de pioglitazona +/- metformina, y como tratamiento complementario de un régimen de linagliptina + metformina . La frecuencia de pacientes con hipoglucemia se incrementó en los pacientes tratados con JARDIANCE® en comparación con el placebo cuando se administró como tratamiento complementario de un régimen de metformina más sulfonilurea, y como tratamiento complementario de un régimen de insulina +/- metformina y +/- sulfonilurea. (ver la sección Posología y administración; ver Tabla a continuación).

Hipoglucemia grave (eventos que requieren asistencia)

La frecuencia de pacientes con eventos de hipoglucemia grave fue baja (<1%) y similar para JARDIANCE® y para el placebo como monoterapia, como tratamiento complementario de un régimen de metformina +/- sulfonilurea, como tratamiento complementario de un régimen de pioglitazona +/- metformina, y como tratamiento complementario de un régimen de linagliptina + metformina. La frecuencia de pacientes con eventos de hipoglucemia grave fue mayor en los pacientes tratados con JARDIANCE® en comparación con aquellos tratados con placebo cuando se administró como tratamiento complementario de un régimen de insulina +/- metformina y +/- una sulfonilurea.

Tabla 2. Frecuencia de pacientes con eventos de hipoglucemia confirmados por estudio (1245.19, 1245.20, 1245.23(met), 1245.23(met+SU), 1245.33, 1245.49, 1275.9(lina+met) y

1245.25 – TS1)

Grupo de tratamiento

Placebo

JARDIANCE 10 mg

JARDIANCE 25 mg

Monoterapia (1245.20) (24 semanas)

N

229

224

223

Confirmados en total (%)

0,4%

0,4%

0,4%

Graves (%)

0%

0%

0%

En combinación con metformina (1245.23(met)) (24 semanas)

N

206

217

214

Confirmados en total (%)

0,5%

1,8%

1,4%

Graves (%)

0%

0%

0%

En combinación con metformina + sulfonilurea

(1245.23
(met + SU)) (24 semanas)

N

225

224

217

Confirmados en total (%)

8,4%

16,1%

11,5%

Graves (%)

0%

0%

0%

En combinación con pioglitazona +/- metformina

(1245.19) (24 semanas)

N

165

165

168

Confirmados en total (%)

1,8%

1,2%

2,4%

Graves (%)

0%

0%

0%

En combinación con insulina basal (1245.33)

(18 semanas
2/ 78 semanas)

N

170

169

155

Confirmados en total (%)

20,6% / 35,3%

19,5% / 36,1%

28,4% / 36,1%

Graves (%)

0% / 0%

0% / 0%

1,3% / 1,3%

En combinación con MDI insulina +/-metformina

(1245.49) (18 semanas
2/ 52 semanas)

N

188

186

189

Confirmados en total (%)

37,2% / 58,0%

39,8% / 51,1%

41,3% / 57,7%

Graves (%)

0,5% / 1,6%

0,5% / 1,6%

0,5% / 0,5%

En combinación con metformina y linagliptina

(1275.9) (24 semanas)
3

N

n = 110

n = 112

n = 110

Confirmados en total (%)

0,9%

0,0%

2,7%

Graves (%)

0%

0%

0%

EMPA-REG OUTCOME® (1245.25)

N

2333

2345

2342

Confirmados en total (%)

27,9%

28%

27,6%

Graves (%)

1,5%

1,4%

1,3%

Confirmado: glucosa en sangre ≤70 ml/dL o requirió asistencia

Grave: requirió asistencia

1 Pacientes que recibieron al menos una dosis del medicamento del estudio.

2 La dosis de la insulina como medicación de base debía mantenerse estable durante las primeras 18 semanas.

3 Fue una combinación de dosis fija de empagliflozina con linagliptina 5 mg con una terapia de base con metformina. (ver también la sección Estudios Clínicos).

Datos fuente: 1245.19 [U12-1516,

Tabla 15.3.2.3: 3], 1245.20 [c01950507-04,

Tabla 15.3.2.3: 2], 1245.23 [U12-1518,

Tablas 15.1.3.2.3: 3 y 15.2.3.2.3: 3], 1245.33 [U12-3817,

Tablas 15.3.2.3: 3 y 15.4.5: 3], 1245.49 [U13-2122,

Tablas 15.3.2.4: 3 y 15.3.2.5: 3], 1275.9 [c02820144-02

Tabla 15.3.1.3: 6], 1245025 [c02695839-01,

Tabla 15.3.1.4:4]

Infección de las vías urinarias

La frecuencia general de eventos adversos de infección de las vías urinarias fue similar en los pacientes tratados con JARDIANCE® 25 mg y placebo (7,0% y 7,2%), y más alta en los pacientes tratados con JARDIANCE® 10 mg (8,8%). De manera similar a lo observado en el caso del placebo, el evento de infección de las vías urinarias fue informado con mayor frecuencia para JARDIANCE® en los pacientes con antecedentes de infecciones urinarias crónicas o recurrentes. La intensidad de las infecciones de las vías urinarias observada con este fármaco fue similar a la observada con placebo, con informes de cuadros de intensidad leve, moderada y grave para dicho tipo de infección. Los eventos de infecciones urinarias se informaron con mayor frecuencia en relación con la empagliflozina, en comparación con el placebo, en las pacientes de sexo femenino, pero no así en los pacientes de sexo masculino.

Moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales

Los casos de moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales se informaron con mayor frecuencia con JARDIANCE® 10 mg (4,0%) y JARDIANCE® 25 mg (3,9%) que con placebo (1,0%), y se informaron con una frecuencia mayor con empagliflozina que con el placebo en las pacientes de sexo femenino; y esta diferencia de frecuencia fue menos pronunciada en los pacientes de sexo masculino. Las infecciones genitales fueron de intensidad leve y moderada, y en ninguno de los casos fueron de intensidad grave.

Aumento de la micción

Tal como era de esperarse por su mecanismo de acción, se observó un aumento de la micción (según lo evaluado por la búsqueda por término preferente, que incluye polaquiuria, poliuria y nicturia) con mayor frecuencia en los pacientes tratados con JARDIANCE® 10 mg (3,5%) y JARDIANCE® 25 mg (3,3%) en comparación con aquellos que recibieron placebo (1,4%). El aumento de la micción fue mayormente de intensidad leve o moderada. La frecuencia de la nicturia informada fue comparable entre el placebo y JARDIANCE® (<1%).

Depleción del volumen

La frecuencia general de la depleción de volumen (lo que incluye los términos predefinidos de descenso de la presión arterial (ambulatoria), descenso de la presión arterial sistólica, deshidratación, hipotensión, hipovolemia, hipotensión ortostática y síncope) fue similar a la observada en el caso del placebo (JARDIANCE® 10 mg 0,6%, JARDIANCE® 25 mg 0,4% y placebo 0,3%). El efecto de la empagliflozina sobre la excreción urinaria de glucosa está asociado con un mecanismo de diuresis osmótica, el cual podría afectar el estado de hidratación en los pacientes de 75 años de edad en adelante. En los pacientes de ≥75 años de edad (agrupamiento de todos los pacientes con diabetes, n = 13402), la frecuencia de eventos de depleción del volumen fue similar para JARDIANCE® 10 mg (2,3%) en comparación con el placebo (2,1%), pero estuvo incrementada en el caso de JARDIANCE® 25 mg (4,3%).

Aumento de la creatinina en sangre y disminución de la tasa de filtración glomerular

La frecuencia total de pacientes con un aumento de la creatinina en sangre y disminución de la tasa de filtración glomerular fue similar entre empagliflozina y placebo (aumento de la creatinina en sangre: empagliflozina 10 mg 0,6%, empagliflozina 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; disminución de la tasa de filtración glomerular: empagliflozina 10 mg 0,1%, empagliflozina 25 mg 0%, placebo 0,3%).

En los estudios doble ciego, controlados con placebo, de hasta 76 semanas de duración, se han observado aumentos iniciales transitorios en la creatinina (cambio medio desde el inicio después de 12 semanas: empagliflozina 10 mg 0,02 mg/dL, empagliflozina 25 mg 0,01 mg/dL) y disminuciones iniciales transitorias en tasas estimadas de filtración glomerular (cambio medio desde el inicio después de 12 semanas: empagliflozina 10 mg -1,34 mL/min/1,73m2, empagliflozina 25 mg -1,37 mL/min/1,73m2). Generalmente, estos cambios fueron reversibles durante el tratamiento continuo o después de la interrupción del fármaco (ver sección Estudios Clínicos figura 6 para el cuadro de eGFR en el estudio de EMPA-REG OUTCOME®).

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria

No se han realizado estudios en torno a los efectos de este fármaco sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinarias.

Toxicología

En estudios de toxicidad general efectuados en roedores y en perros, se observaron signos de toxicidad con exposiciones superiores o iguales a 10 veces la dosis clínica de 25 mg. La mayor parte de la toxicidad observada fue concordante con una farmacología secundaria relacionada con la pérdida de glucosa urinaria, y comprendió el descenso del peso corporal y la reducción de la grasa corporal, un mayor consumo de alimentos, diarrea, deshidratación, descenso de los niveles séricos de glucosa y elevaciones en otros parámetros séricos que reflejan un aumento del metabolismo de las proteínas, gluconeogénesis y desequilibrios electrolíticos, cambios urinarios tales como poliuria y glucosuria, y cambios microscópicos en el riñón.

Toxicidad para la reproducción

Los estudios preclínicos indican que la empagliflozina atraviesa la barrera placentaria durante las últimas etapas de la gestación en un grado muy limitado, pero no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que refiere al desarrollo embriológico temprano. Empagliflozina administrada durante el período de organogénesis no fue teratógena en dosis de hasta 300 mg/kg en las ratas ni en los conejos; dicho valor corresponde a aproximadamente 48 y 122 veces o 128 y 325 veces la dosis clínica de empagliflozina sobre la base de la exposición del AUC asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. Las dosis de empagliflozina que causaron toxicidad materna en las ratas también causaron malformaciones de huesos de extremidades curvados en exposiciones aproximadamente 155 y 393 veces más altas que la exposición asociada con la dosis clínica de 25 mg y 10 mg, respectivamente. Las dosis que causaron toxicidad materna en los conejos también ocasionaron un incremento de las pérdidas embriofetales en niveles de dosis aproximadamente 139 y 353 veces más altos que la exposición asociada con la dosis clínica de 25 mg y 10 mg, respectivamente.

En estudios de toxicidad pre- y posnatal realizados en ratas, se observó menor aumento de peso en las crías con exposiciones maternas equivalentes a aproximadamente 4 y 11 veces la exposición asociada con la dosis clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente.

En un estudio de toxicidad juvenil en ratas, en el que se administró empagliflozina desde el día 21 al día 90 posnatal, se observó dilatación pélvica y tubular renal mínima a leve y no adversa en ratas jóvenes sólo con la dosis de 100 mg/kg/día, lo que se aproxima a 11 veces la dosis clínica máxima de 25 mg. Estos hallazgos no estaban presentes luego de un período de recuperación sin el fármaco de 13 semanas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones

Interacciones farmacodinámicas

Diuréticos


El efecto de la empagliflozina puede sumarse al efecto diurético de los diuréticos tiazídicos y los diuréticos de asa, y puede incrementar el riesgo de deshidratación e hipotensión.

Insulina y secretagogos de insulina

La insulina y los secretagogos de insulina, como las sulfonilureas, pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia. Por lo tanto, puede suceder que se requiera una dosis menor de insulina o un secretagogo de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando se usa en combinación con empagliflozina (ver secciones Posología y administración y Reacciones adversas).

Interferencia con el ensayo de 1,5 anhydroglucitol (1,5 AG)

No se recomienda el monitoreo del control glucémico con el ensayo de 1,5 AG dado que las mediciones de 1,5 AG no son confiables para evaluar el control glucémico en pacientes que toman inhibidores del SGLT2. Utilizar métodos alternativos para monitorear el control glucémico.

Interacciones farmacocinéticas

Evaluación
in vitro de las interacciones farmacológicas

La empagliflozina no inhibe, inactiva ni induce las isoformas del CYP450. Los datos obtenidos in vitro sugieren que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los seres humanos es su glucuronidación a través de las uridina 5"-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9. La empagliflozina no inhibe la UGT1A1, la UGT1A3, la UGT1A8, la UGT1A9 ni la UGT2B7. Con dosis terapéuticas, el potencial de que empagliflozina inactive o inhiba de manera reversible las principales isoformas del CYP450 y de la UGT es remoto. Por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones farmacológicas de las principales isoformas del CYP450 y de la UGT con la empagliflozina y los sustratos de estas enzimas administradas en forma concomitante.

La empagliflozina es un sustrato de la glucoproteína P (P glycoprotein, P gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (breast cancer resistance protein, BCRP), pero no inhibe estos transportadores de eflujo en las dosis terapéuticas. Sobre la base de los estudios in vitro, se considera improbable que la empagliflozina tenga alguna interacción con los fármacos que son sustratos de la P gp. La empagliflozina es un sustrato de los transportadores humanos de entrada OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, pero no de OAT1 y OCT2. La empagliflozina no inhibe ninguno de estos transportadores de entrada humanos en las concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes y, por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones farmacológicas con los sustratos de estos transportadores de entrada.

Evaluación in vivo de las interacciones farmacológicas

No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando la empagliflozina se coadministró junto con otros productos medicinales de uso común. Con base en los resultados de los estudios de farmacocinética, no se recomienda ningún ajuste de la dosis de JARDIANCE® cuando este medicamento se coadministra con productos medicinales comúnmente prescriptos.

La farmacocinética de la empagliflozina fue similar con y sin la coadministración de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, verapamilo, ramipril, simvastatina, en voluntarios sanos y con o sin la coadministración de torasemida e hidroclorotiazida en los pacientes con DMT2. Se observó un incremento de la exposición total (AUC) de la empagliflozina luego de la coadministración con gemfibrozil (59%), rifampicina (35%) o probenecid (53%). Estos cambios no fueron considerados clínicamente significativos.

La empagliflozina no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de la metformina, la glimepirida, la pioglitazona, la sitagliptina, la linagliptina, la warfarina, la digoxina, el ramipril, la simvastatina, la hidroclorotiazida, la torasemida ni en los anticonceptivos orales cuando se coadministró en voluntarios sanos.

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA:

En Ecuador: Notificación de Reacciones Adversas a Medicamentos: “Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los pacientes, así como a los profesionales de la salud a notificar las sospechas de reacciones adversas al siguiente e-mail: pv_local_ecuador@boehringer-ingelheim.com y teléfono (+593) 2 397 9900). Mediante la notificación Usted. puede contribuir a proporcionar mayor información sobre la seguridad del medicamento.”

Fabricado por: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. KG, Ingelheim am Rhein, Alemania.

Bajo licencia de: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, Alemania.

Importado y distribuido por: Boehringer Ingelheim del Ecuador Cía. Ltda., Quito, Ecuador.

Versión 15.

Boehringer-Ingelheim

del Ecuador Cía. Ltda.

Quito

Av. Shyris N-344 y Av. Eloy Alfaro.

Edificio Parque Central, Piso 15

Teléfono: 593 2 397990


RECOMENDACIONES:

Advertencias y precauciones especiales

JARDIANCE® no debe ser utilizado en pacientes con diabetes tipo 1.

Cetoacidosis

Se han informado casos de cetoacidosis, una afección seria potencialmente mortal que requiere hospitalización, en pacientes con diabetes mellitus tratados con empagliflozina, incluidos casos mortales. En varios de los casos informados, la afección se presentó de manera atípica con un aumento apenas moderado de los valores de glucosa en sangre, por debajo de 14 mmol/l (250 mg/dl).

Debe considerarse el riesgo de cetoacidosis en caso de síntomas inespecíficos, tales como náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, fatiga inusual o somnolencia. En caso de presentarse estos síntomas, los pacientes deben ser evaluados de inmediato para descartar la presencia de cetoacidosis, independientemente del nivel de glucosa en sangre. En caso de sospecha de cetoacidosis, se debe suspender el uso de JARDIANCE®, evaluar al paciente e iniciar el tratamiento de inmediato.

Los pacientes que pueden presentar mayor riesgo de padecer cetoacidosis mientras toman JARDIANCE® son aquellos que siguen una dieta muy baja en carbohidratos (dado que la combinación puede incrementar más la producción de cuerpos cetónicos), pacientes con una enfermedad aguda, trastornos pancreáticos que sugieren una deficiencia de insulina (p. ej., diabetes tipo 1, antecedentes de pancreatitis o una cirugía pancreática), reducción de las dosis de insulina (incluida la falla de la bomba de insulina), consumo excesivo de alcohol, deshidratación grave y pacientes con antecedentes de cetoacidosis. JARDIANCE® se debe usar con precaución en estos pacientes. Se debe tener precaución al reducir la dosis de insulina (ver Posología y administración). En los pacientes tratados con JARDIANCE®, considere un monitoreo en busca de cetoacidosis y la suspensión temporal de JARDIANCE® en situaciones clínicas que se sabe predisponen a esta complicación (p. ej., un ayuno prolongado debido a una enfermedad aguda o una cirugía). En estas situaciones, se debe considerar la realización del dosaje de cuerpos cetónicos, incluso si se ha interrumpido el tratamiento con JARDIANCE. Fascitis necrotizante del perineo (gangrena de Fournier)

Se han informado casos de fascitis necrotizante del perineo (también denominada “gangrena de Fournier”), en hombres y mujeres con diabetes mellitus tratados con inhibidores del SGLT2, como por ejemplo empagliflozina. Es una infección necrotizante rara pero seria y puede ser letal. Entre los resultados serios se incluyen internación, intervenciones quirúrgicas múltiples y muerte.

Se debe evaluar la formulación del diagnóstico de fascitis necrotizante en pacientes tratados con JARDIANCE® que refieran dolor o sensibilidad, eritema, inflamación en la zona genital o del perineo, fiebre o malestar general. En caso de que se sospeche dicho diagnóstico, la administración de JARDIANCE® se debe discontinuar y se debe instituir un tratamiento de inmediato (incluso antibióticos de amplio espectro e intervención quirúrgica para eliminar el tejido afectado, de ser necesario). Uso en pacientes con deterioro renal

Diabetes mellitus tipo 2

El uso de JARDIANCE® no está recomendado en pacientes con eGFR <30 ml/min/1,73 m2

Insuficiencia cardíaca

El uso de JARDIANCE® no está recomendado en pacientes con eGFR <20 ml/min/1,73 m2.

Monitoreo de la función renal

Se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar la terapia con JARDIANCE® y a intervalos periódicos durante el tratamiento, como mínimo una vez al año.

Uso en pacientes con riesgo de depleción del volumen

Con base en el mecanismo de acción de los inhibidores del SGLT 2, la diuresis osmótica que acompaña a la glucosuria puede conducir a un ligero descenso de la presión arterial.Por lo tanto, debe tenerse precaución en los pacientes en los cuales un descenso en la presión arterial inducido por la empagliflozina podría suponer un riesgo, como pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, pacientes en tratamiento con antihipertensivos con antecedentes de hipotensión o pacientes de 75 años de edad en adelante.

En el caso de patologías que pueden conducir a una pérdida de líquidos (p. ej., enfermedad gastrointestinal), se recomienda un monitoreo cuidadoso del estado de volumen (p. ej., examen físico, mediciones de presión arterial, pruebas de laboratorio, incluyendo nivel de hematocrito) y de los electrolitos en los pacientes que reciben empagliflozina. Debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento con JARDIANCE® hasta que se corrija la pérdida de líquidos.

Infecciones complicadas de las vías urinarias

Se han informado casos de infecciones complicadas de las vías urinarias, incluidas la pielonefritis y la urosepsis, en los pacientes tratados con empagliflozina (ver Reacciones adversas). Debe considerarse la interrupción temporal de JARDIANCE® en los pacientes con infecciones complicadas de las vías urinarias.

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de 75 años de edad o más pueden tener un mayor riesgo de tener un cuadro de depleción de volumen; por lo tanto, JARDIANCE® debe prescribirse con precaución en estos pacientes (ver Reacciones adversas). La experiencia terapéutica en pacientes de 85 años de edad en adelante es limitada. No se recomienda el inicio de un tratamiento con JARDIANCE® en esta población.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo, lactancia y fertilidad

Embarazo


Los datos sobre el uso de JARDIANCE® en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios preclínicos no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que se refiere a la toxicidad para la reproducción. Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de JARDIANCE® durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Lactancia

No existen datos sobre la excreción de la empagliflozina en la leche materna en los seres humanos. Los datos preclínicos disponibles obtenidos en animales han indicado la excreción de la empagliflozina en la leche. No se puede excluir la posibilidad de riesgo para los neonatos/lactantes en los seres humanos. Se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento con JARDIANCE®. Fertilidad

No se han realizado estudios sobre los efectos de JARDIANCE® en la fertilidad en los seres humanos. Los estudios preclínicos realizados en animales no indicaron efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre la fertilidad.

Carcinogénesis

La empagliflozina no incrementó la incidencia de tumores en ratas hembra en dosis de hasta la dosis más alta, de 700 mg/kg/día, que corresponde a aproximadamente 72 y 182 veces la exposición clínica sobre la base del AUC asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. En las ratas macho, se observaron lesiones proliferativas vasculares benignas (hemangiomas) de los ganglios linfáticos mesentéricos relacionadas con el tratamiento con 700 mg/kg/día, lo que corresponde a aproximadamente 42 y 105 veces la exposición clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. Estos tumores son frecuentes en las ratas y es improbable que este hallazgo sea de relevancia para los seres humanos. La empagliflozina no incrementó la incidencia de tumores en los ratones hembra en dosis de hasta 1000 mg/kg/día, valor que corresponde a aproximadamente 62 y 158 veces la exposición clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. La empagliflozina indujo tumores renales en los ratones machos con 1000 mg/kg/día, valor que corresponde a aproximadamente 45 y 113 veces la exposición clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. El modo de acción para estos tumores es dependiente de la predisposición natural de los ratones macho a las patologías renales y a una vía metabólica que no se refleja en los seres humanos. Los tumores renales observados en los ratones machos no se consideran relevantes para los seres humanos. Genotoxicidad

La empagliflozina no es genotóxica.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y administración

Diabetes mellitus tipo 2

La dosis inicial recomendada de JARDIANCE® es de 10 mg una vez al día.

En los pacientes que toleran un régimen de empagliflozina 10 mg una vez al día y requieren un control glucémico adicional, la dosis puede incrementarse a 25 mg una vez al día.

Insuficiencia cardíaca

La dosis recomendada de JARDIANCE® es de 10 mg una vez al día (ver la sección de estudios clínicos).

JARDIANCE® puede tomarse con o sin alimentos.

Pacientes con deterioro renal

Diabetes mellitus tipo 2

• Control glucémico

JARDIANCE® no está recomendado para su uso en pacientes con un cuadro de eGFR <30 ml/min/1,73 m2 (ver Advertencias y precauciones especiales).

No se requiere ningún ajuste de la dosis para los pacientes con eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2.

• Prevención de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y alto riesgo cardiovascular

Insuficiencia cardíaca

• Tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida, con o sin diabetes mellitus tipo 2

JARDIANCE® no está recomendado para su uso en pacientes con un cuadro de eGFR <20 ml/min/1,73 m2 (ver Advertencias y precauciones especiales). No se cuenta con datos suficientes para respaldar el uso en estos pacientes.

Pacientes con deterioro hepático

No se recomienda ningún ajuste de dosis para los pacientes con deterioro hepático.

Pacientes de edad avanzada

No se recomienda ningún ajuste de dosis en función de la edad. La experiencia terapéutica en pacientes de 85 años de edad en adelante es limitada. No se recomienda el inicio de una terapia de empagliflozina en esta población (ver Advertencias y precauciones especiales).

Terapia combinada

Cuando JARDIANCE® se usa en combinación con una sulfonilurea o con insulina, puede considerarse el uso de una dosis menor de la sulfonilurea o de la insulina para reducir el riesgo de que se produzca un cuadro de hipoglucemia. (ver secciones Interacciones y Reacciones adversas)

Dosis omitidas

Si el paciente olvida una dosis, deberá tomarla tan pronto como lo recuerde. No se debe duplicar la dosis en ese mismo día.

Población pediátrica

La seguridad y la efectividad de JARDIANCE® en niños y adolescentes menores de 18 años de edad no han sido establecidas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis

Durante los estudios clínicos controlados que se efectuaron en sujetos sanos, dosis únicas de hasta 800 mg de empagliflozina fueron bien toleradas.

Tratamiento

En el caso de una sobredosis, debe iniciarse el tratamiento de soporte que sea pertinente en función del estado clínico del paciente. La eliminación de la empagliflozina del organismo mediante hemodiálisis no ha sido estudiada.

PRESENTACIÓN:

Presentaciones comerciales

JARDIANCE 10 mg: Caja x 30 comprimidos recubiertos + inserto. Caja x 60 comprimidos recubiertos + inserto. Muestra médica: Caja x 3 comprimidos recubiertos+ inserto.

Reg. San. JARDIANCE 10 mg: 631-MEE-0115. JARDIANCE 25 mg: Caja x 30 comprimidos recubiertos + inserto. Caja x 60 comprimidos recubiertos + inserto. Muestra médica: Caja x 3 comprimidos recubiertos + inserto.

Reg. San. JARDIANCE 25 mg: 630-MEE-0115.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a temperatura no mayor a 30ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Manténgase fuera del alcance de los niños.

Producto de uso delicado.

Adminístrese por prescripción y bajo vigilancia médica.

Venta bajo receta médica.