COMPOSICIÓN:

Composición cualitativa y cuantitativa: Una tableta gastrorresistente contiene 1,4 Butandisulfonato de ademetionina equivalente a 500 mg de ademetionina.

Para obtener una lista completa de excipientes, véase Lista de excipientes.

Lista de excipientes: Celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polietilenglicol 6000, polimetacrilato, polisorbato, sílice coloidal, hidróxido de sodio, emulsión de simeticona, glicolato de almidón de sodio, talco, agua.

Forma farmacéutica: Tableta recubierta con película de forma ovalada, prácticamente blanca, biconvexa sin ranura.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

La ademetionina está indicada para el tratamiento de adultos con:

- Colestasis intrahepática en estados pre cirróticos y cirróticos

- Colestasis intrahepática en el embarazo

- Síntomas depresivos

- Alivio de la fatiga causada por la enfermedad hepática crónica establecida.

- Prevención y tratamiento de lesiones hepáticas inducidas por medicamentos (DILI)

- Terapia adyuvante para enfermedad hepática crónica, para apoyo y mejoría de la función hepática.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Propiedades farmacológicas

Grupo farmacoterapéutico: Aminoácidos y derivados ATC-Código: A16AA02.

Propiedades farmacodinámicas: Ademetionina o S-adenosil-L-metionina es un derivado del aminoácido metionina. Debido a la inestabilidad estructural, son necesarias formas estables de sal de ademetionina para su uso como un medicamento oral. El ingrediente activo es la sal, ademetionina 1,4-butanedisulfonate (ademetionina SD4).

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos: S-adenosil-L-metionina (ademetionina) es un aminoácido natural presente en prácticamente todos los tejidos y fluidos del cuerpo. La ademetionina funciona principalmente como una coenzima y la transferencia de donantes del grupo metilo (transmetilación) es un proceso metabólico esencial en seres humanos y animales. La transferencia de metilo también es esencial para el desarrollo de la bicapa de fosfolípidos de las membranas celulares y contribuye a la fluidez de la membrana. La ademetionina puede penetrar la barrera hematoencefálica y la transmetilación mediada por ademetionina es fundamental en la formación de neurotransmisores en el sistema nervioso central, incluidas las catecolaminas (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina, melatonina e histamina.

La ademetionina es también un precursor en la formación de compuestos fisiológicos sulfurados (cisteína, taurina, glutatión, CoA, etc.) a través de la transulfuración. El glutatión, el antioxidante más potente en el hígado, es importante en la desintoxicación hepática. La ademetionina aumenta los niveles de glutatión hepático en pacientes con enfermedad hepática alcohólica y no alcohólica. Tanto el folato como la vitamina B12 son co-nutrientes esenciales en el metabolismo y la reposición de la ademetionina.

Eficacia clínica

Colestasis intrahepática: La experiencia acumulada con el uso oral y parenteral de ademetionina durante más de 20 años ha demostrado que este medicamento es eficaz en el tratamiento de la colestasis intrahepática de la enfermedad hepática en el embarazo y otros trastornos hepáticos crónicos. La colestasis intrahepática es una complicación de las enfermedades hepáticas crónicas y otras causas de daño hepatocelular. En la enfermedad hepática, la función normal del hepatocito, como la regulación y el aclaramiento de los ácidos biliares, se ve comprometida, lo que resulta en colestasis.

El uso de ademetionina se ha estudiado en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas que implican colestasis intrahepática, incluyendo cirrosis biliar primaria, lesión hepática inducida por medicamentos, hepatitis viral, colestasis inducida por nutrición parenteral total, enfermedad hepática alcohólica y enfermedad del hígado no graso no alcohólico.

Más de 2.700 pacientes afectados por colestasis intrahepática y/o enfermedades hepáticas crónicas se han incluido en los ensayos clínicos con ademetionina y aproximadamente 2000 fueron tratados con este medicamento. En la mayoría de estos ensayos, la ademetionina se comparó con placebo debido a la ausencia casi total de terapias alternativas en el momento. En casi el 90% de los casos, un componente colestásico se asoció con enfermedades hepáticas crónicas. Los pacientes restantes sufrían de enfermedad hepática alcohólica, hepatitis aguda y crónica o colestasis intrahepática del embarazo. Los parámetros de eficacia considerados en los estudios clínicos incluyeron los principales síntomas subjetivos de colestasis (picor, ictericia, fatiga, retorno al bienestar) y marcadores bioquímicos de colestasis y daño hepático, tales como bilirrubina total y conjugada, fosfatasa alcalina, sales biliares, transaminasas, - glutamil transferasa. El tratamiento con ademetionina administrado por vía intravenosa, IM o por vía oral, mejoró la colestasis intrahepática debido a la enfermedad hepática crónica o el embarazo, y la cirrosis alcohólica. Los efectos del tratamiento intravenoso o IM son evidentes después de 1 - 2 semanas de terapia, mientras que, el tratamiento oral es adecuado para la terapia de mantenimiento.

Un estudio a largo plazo, doble ciego, controlado con placebo de 123 hombres y mujeres con cirrosis hepática alcohólica encontró que 1,200 mg/día de ademetionina durante 2 años puede mejorar las tasas de supervivencia y retrasar la necesidad de trasplantes de hígado más eficazmente que placebo. La mortalidad general/trasplante de hígado al final del ensayo disminuyó del 30% en el grupo placebo al 16% en el grupo de ademetionina, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. El tratamiento a largo plazo con ademetionina redujo la mortalidad general/trasplante de hígado, especialmente en pacientes con enfermedad hepática menos avanzada.

Alivio de la fatiga en la enfermedad hepática crónica (CLD): Varios estudios han demostrado la eficacia de la ademetionina en el tratamiento de la fatiga en pacientes con TD. La ademetionina ha demostrado una mejora de la fatiga en la TFI consistentemente en varios estudios. Un análisis integrado de sujetos con fatiga al inicio mostró el efecto del tratamiento con ademetionina en la respuesta a la fatiga junto con una serie de otros síntomas, es decir, depresión, ictericia, malestar general y prurito. En sujetos con ALD, el tratamiento con ademetionina mejoró significativamente el estado de ánimo deprimido en individuos que también respondieron en términos de fatiga. Por otra parte, en sujetos con ALD o con NALD, el tratamiento con ademetionina mejoró significativamente la ictericia, el malestar y el prurito en individuos que también respondieron en términos de fatiga.

Colestasis intrahepática del embarazo: La eficacia del tratamiento con Ademetionina se evaluó en 7 ensayos clínicos, entre ellos 264 mujeres con colestasis intrahepática del embarazo. De ellos, 156 fueron tratados con ademetionina, 21 recibieron placebo, 60 un control activo (ácido ursodesoxicólico) y 27 ademetionina más ácido ursodesoxicólico. El tratamiento con ademetionina administrado por vía intravenosa, IM u oral, fue eficaz en el tratamiento de la colestasis intrahepática del embarazo con la mejora del prurito y los parámetros bioquímicos Una revisión de la eficacia clínica de la ademetionina para el tratamiento de la depresión, y la enfermedad hepática fue publicada en 2002 por la Agencia para la Investigación y la Calidad de la Salud (AHRQ, EE.UU.).

El metaanálisis de estos estudios concluye que la ademetionina es más eficaz que el placebo para el alivio de los síntomas de la depresión, el prurito en la colestasis del embarazo, y la colestasis intrahepática. La ademetionina es más eficaz que el placebo para reducir la bilirrubina sérica para la colestasis del embarazo y para la colestasis intrahepática. El tratamiento con ademetionina fue equivalente a la terapia estándar para la depresión.

Prevención y tratamiento de lesiones hepáticas inducidas por medicamentos (DILI): Los datos clínicos muestran que la ademetionina es eficaz tanto en la prevención como en el tratamiento de DILI de diversas causas (por ejemplo, antivirales, inmunosupresores, terapia contra el cáncer). Los efectos protectores demostrados de la ademetionina pueden ser atribuibles a su participación activa en los procesos de desintoxicación hepática.

Depresión: La ademetionina se ha administrado por vía oral o parenteral en el manejo de la depresión. Los resultados de varios artículos de revisión sobre la eficacia de la ademetionina en el tratamiento de trastornos depresivos y del metaanálisis de los estudios clínicos muestran que la ademetionina, a dosis de 200 - 1600 mg/día, posee una actividad antidepresiva pronunciada en pacientes que sufren de diferentes tipos de depresión (alteraciones unipolares endógenas, neurogénicas, distímicas. Varios estudios dobles ciego han encontrado la eficacia de la ademetionina en el tratamiento de trastornos depresivos, superiores a placebo y similares a los antidepresivos tricíclicos. La acción antidepresiva es rápida y se manifiesta dentro de 5 - 7 días de tratamiento en ausencia de, reacciones anticolinérgicas.

Propiedades farmacocinéticas

Absorción: En humanos, tras la administración intravenosa, el perfil farmacocinético de ademetionina es biexponencial y se compone de una fase de distribución aparente rápida en los tejidos y una fase de eliminación terminal caracterizada por una vida media de aproximadamente 1,5 horas. Cuando se administra por vía intramuscular, la absorción de ademetionina está prácticamente completa (96%); las concentraciones plasmáticas máximas de ademetionina se alcanzan después de aproximadamente 45 minutos. Tras la administración oral de ademetionina, las concentraciones plasmáticas máximas obtenidas después de la administración de comprimidos recubiertos entéricos están relacionadas con la dosis, con concentraciones plasmáticas máximas de 0,5 a 1 mg/l alcanzadas 3 a 5 horas después de dosis únicas que van desde 400 mg a 1000 mg. Las concentraciones plasmáticas disminuyen al valor basal dentro de las 24 horas. La biodisponibilidad oral se mejora cuando la ademetionina se administra en condiciones de ayuno.

Distribución: Se han notificado volúmenes de distribución de 0,41 y 0,44 l/kg para dosis de 100 mg y 500 mg de ademetionina, respectivamente. La unión a las proteínas plasmáticas es insignificante, siendo ≤ 5%.

Metabolismo: Las reacciones que producen consumen y regeneran la ademetionina se llaman el ciclo de ademetionina. En el primer paso de este ciclo, las metilasas dependientes de la ademetionina utilizan ademetionina como sustrato y producen Sadenosil- homocisteína. La S-adenosil-homocisteína es entonces hidrolizada a homocisteína y adenosina por Sadenosil- homocisteína hidrolasa. La homocisteína se recicla de nuevo a metionina con la transferencia de un grupo metilo de 5-metiltetrahidrofolato. Finalmente, la metionina se puede convertir de nuevo en Ademetionina, completando el ciclo.Excreción: En los estudios de equilibrio de trazador que utilizaron por vía oral, SAMe radiactivo (metil 14C) en voluntarios normales, la excreción urinaria de radiactividad fue de 15,5 ± 1.5% después de 48 horas y la excreción fecal fue de 23,5 ± 3.5% después de 72 horas, dejando aproximadamente el 60% incorporado en depósitos estables.

CONTRAINDICACIONES:

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. (ver sección Lista de excipientes).

- Pacientes con defectos genéticos que afectan el ciclo de la metionina y/o causan homocistinuria y/o hiperhomocisteinemia (por ejemplo, deficiencia de cistationina beta-sintasa, defecto del metabolismo de la vitamina B12).

REACCIONES ADVERSAS:

En los ensayos clínicos, aproximadamente 2000 pacientes fueron expuestos a Ademetionina. Los eventos notificados con mayor frecuencia con tratamiento con ademetionina fueron dolor de cabeza, diarrea y náuseas.

Se han observado los siguientes efectos indeseables con las frecuencias indicadas a continuación durante los ensayos clínicos utilizando Ademetionina (n = 1922) y a partir de informes espontáneos.

Las reacciones adversas enumeradas por la clase de órganos del sistema. Las frecuencias se definen utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1000, < 1/100), raras (1/10000, < 1/1000), muy raro (< 1/10000).

Efectos sobre la capacidad de conducir y usar máquinas: Algunos pacientes pueden experimentar mareos con el uso de ademetionina. Se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen maquinaria durante el tratamiento hasta que estén razonablemente seguros de que el tratamiento con ademetionina no afecta a su capacidad para participar en tales actividades.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Se notificó Síndrome de la Serotonina en un paciente que tomaba ademetionina y clomipramina. Por lo tanto, aunque se postula una interacción potencial, se recomienda precaución al administrar ademetionina de forma concomitante con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos (como clomipramina), y suplementos de venta libre y hierbas que contienen triptófano. (véase, sección Advertencias).

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA:

Lea cuidadosamente este folleto antes de la administración de este medicamento. Contiene información importante acerca de su tratamiento. Si tiene cualquier duda o no está seguro de algo pregunte a su médico o químico farmacéutico. Guarde este folleto puede necesitar leerlo nuevamente.

RECOMENDACIONES:

Advertencias y precauciones especiales de uso: Se deben controlar los niveles de amoníaco en pacientes que toman ademetionina oral con estados pre cirróticos y cirróticos con hiperamonemia. Debido a que las deficiencias de vitamina B12 y folato pueden disminuir los niveles de ademetionina, los pacientes en riesgo (anemia, enfermedad hepática, embarazo o potencial de deficiencias de vitaminas debido a otras enfermedades o hábitos alimenticios como veganos) deben hacerse análisis de sangre de rutina para comprobar los niveles plasmáticos. Si se encuentra una deficiencia, el tratamiento con B12 y/o folato se recomienda antes o simultáneamente con la administración de ademetionina, (ver sección Propiedades farmacocimética).

No se recomienda el uso de ademetionina en pacientes con enfermedad bipolar. Se han notificado pacientes que cambian de depresión a hipomanía o manía cuando se tratan con ademetionina. Ha habido un único informe del síndrome de la serotonina en un paciente que tomaba ademetionina y clomipramina. Aunque se postula una interacción potencial, se recomienda precaución al administrar ademetionina de forma concomitante con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos (como clomipramina), y suplementos de venta libre y hierbas que contienen triptófano. (ver sección Interacciones).

La eficacia de la ademetionina en el tratamiento de la depresión se estudió en ensayos clínicos a corto plazo (3 - 6 semanas de duración). Se desconoce la eficacia de la ademetionina en el tratamiento de la depresión durante períodos más largos. Hay muchos medicamentos para tratar la depresión, y los pacientes deben consultar con sus médicos para determinar la terapia óptima. Se debe alentar a los pacientes a informar a sus médicos si sus síntomas no disminuyen o empeoran durante el tratamiento con ademetionina. Los pacientes con depresión están en riesgo de suicidio y otros eventos graves y, por lo tanto, deben recibir apoyo psiquiátrico continuo durante el tratamiento con ademetionina para garantizar que los síntomas de la depresión se abordan y tratan adecuadamente.

Se han notificado casos de ansiedad transitoria o empeoramiento en pacientes tratados con ademetionina. En la mayoría de los casos, no se requirió la interrupción del tratamiento. En algunos casos, la ansiedad se resolvió después de una reducción en la dosis o la interrupción del tratamiento.

Interferencia con inmunoensayos de homocisteína: La ademetionina interfiere con los inmunoensayos de homocisteína, que pueden mostrar niveles falsamente elevados de homocisteína plasmática en pacientes tratados con ademetionina. En pacientes tratados con ademetionina, se recomienda utilizar métodos no inmunológicos para medir la homocisteína plasmática.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo: En estudios clínicos no se observaron reacciones adversas en mujeres tratadas con ademetionina en los últimos tres meses de embarazo. Es aconsejable administrar ademetionina en los primeros tres meses de embarazo sólo si es absolutamente necesario.

Lactancia materna: La ademetionina debe utilizarse durante la lactancia solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el bebé.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología

Depresión

Terapia inicial

Oral: La dosis recomendada es de 10 - 25 mg/kg/día por vía oral. La dosis inicial habitual es de 400 - 800 mg/día, dosis diaria total no superior a 1600 mg.

Terapia de mantenimiento

Oral: 500 - 1600 mg/día.

Colestasis intrahepática / Fatiga en la enfermedad hepática crónica establecida / Prevención y tratamiento de lesiones hepáticas inducidas por medicamentos (DILI) / Terapia adyuvante para enfermedad hepática crónica, para apoyo y mejoría de la función hepática.

Terapia inicial

Oral: La dosis recomendada es de 10 - 25 mg/kg/día por vía oral. La dosis inicial habitual es de 400 - 800 mg/día, dosis diaria total no superior a 1600 mg.

Terapia de mantenimiento

Oral: 500- 1600 mg/día.

Población pediátrica:No se ha establecido la seguridad y eficacia de la ademetionina para el uso en niños.

Población de edad avanzada: Los estudios clínicos de ademetionina no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. La experiencia clínica reportada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de la enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.

Insuficiencia renal: Los datos clínicos en pacientes con insuficiencia renal son limitados. Se recomienda precaución al administrar ademetionina a estos pacientes.Insuficiencia hepática: Los parámetros farmacocinéticos son similares en voluntarios sanos y pacientes con enfermedad hepática crónica.

Método de administración: Las tabletas de ademetionina deben tragarse enteras y no masticarse. Para una mejor absorción del ingrediente activo y el efecto terapéutico completo, las tabletas de ademetionina NO deben tomarse con las comidas.

Las tabletas de ademetionina deben extraerse del envase blíster inmediatamente antes de su uso. Si las tabletas aparecen de color blanco a amarillento (debido a la presencia de agujeros en el envoltorio de aluminio), se recomienda que el producto no se utilice.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis: Los casos de sobredosis con ademetionina parecen ser raros. Los médicos deben ponerse en contacto con sus centros locales de control de intoxicaciones. En general, se debe monitorizar a los pacientes y proporcionar atención de apoyo.

PRESENTACIÓN:

Caja por 20 tabletas más inserto.

Caja por 2 tabletas más inserto.

Para mayor información diríjase a:

Abbott Laboratorios Cía Ltda.

Av. República de El Salvador N34-493

y Av. Portugal

telefóno: (02) 399-2500

Ó para reporte de eventos adversos:

Email: pv.ecuador@abbott.com

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Conservar a temperatura no mayor a 30°C.

BIBLIOGRAFÍA:

Datos de seguridad preclínica: Los estudios toxicológicos se realizaron en dosis única y se repitió la dosis en múltiples especies animales, incluyendo ratón, rata, hámster y perro de ambos sexos por vía oral, subcutánea, intravenosa e intramuscular. Las pruebas de toxicidad por dosis repetidas indicaron que a el riñón es el órgano diana en la rata y el hámster y en una medida mucho menor en el perro. Posiblemente, el testículo es otro órgano diana en la rata. No se observaron otros cambios significativos en los órganos del cuerpo. Toxicidad por dosis única, toxicidad por dosis repetidas a las 104 semanas, toxicidad para la reproducción y estudios de mutagenicidad no demostraron ningún otro signo notable de efectos tóxicos.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños.