COMPOSICIÓN

Cada jeringa prellenada con solución inyectable contiene: Filgrastim 300 mcg/ml (rHu-G-CSF). Excipientes c.s.p. 1,00 ml.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Los factores estimulantes de colonias son glicoproteínas que interactúan en forma específica con receptores de superficie de las células hematopoyéticas estimulando así la proliferación, diferenciación y activación funcional de algunas células, como los granulocitos neutrófilos. El G-CSF endógeno es un factor estimulante de colonias producido por monocitos, fibroblastos y células endoteliales. Éste regula la proliferación de progenitores neutrófilos, la producción de neutrófilos dentro de la médula ósea, la diferenciación, y la activación de éstos, como ser el aumento de la fagocitosis, o el aumento de la expresión de algunas funciones asociadas con antígenos celulares de superficie. El G-CSF no es especie específico y se ha demostrado que su uso tiene un efecto mínimo in vivo e in vitro sobre la producción de células hematopoyéticas distintas que la línea de neutrófilos.

INDICACIONES

Pacientes con cáncer que reciben quimioterapia mieloablativa. El Filgrastim está indicado para disminuir la incidencia de infección, (v.g. neutropenia febril), en pacientes con neoplasias no mielógenas, sometidos a tratamiento quimioterápico, con una elevada incidencia de neutropenia severa asociada con fiebre; como así también la duración de la neutropenia. Se debe solicitar un hemograma completo con recuento de plaquetas antes de iniciar la quimioterapia, y dos veces por semana durante la terapéutica con Filgrastim para evitar la leucocitosis y monitorear el número de neutrófilos. El Filgrastim, en base a estudios en fase III, debe ser suspendido cuando la cifra de leucocitos es igual o supera los 10.000/mm3 (luego de ser superado el nadir esperado por la quimioterapia). Pacientes con leucemia mielocítica aguda (LMA) que reciben quimioterapia de inducción o consolidación. El Filgrastim está indicado para disminuir el tiempo de recuperación de los neutrófilos y la duración de la fiebre, luego de la quimioterapia de inducción o consolidación en el tratamiento de los pacientes adultos con LMA. Pacientes sometidos a trasplante de médula ósea (TMO): Filgrastim está indicado para disminuir la duración de la neutropenia y las secuelas clínicas que puedan derivar de ésta (v.g. neutropenia febril), en pacientes con enfermedades no mielocíticas, que son sometidas a quimioterapias mieloablativas seguida de TMO. Se recomienda que por lo menos tres veces por semana se obtenga un hemograma con recuento de plaquetas, luego de la infusión de la médula ósea. Pacientes sometidos a recolección de progenitores de médula ósea periféricos (SCP): el Filgrastim está indicado para la movilización de células progenitoras de la médula ósea hacia sangre periférica, las cuales son recolectadas mediante leucoféresis. Pacientes con neutropenia crónica severa (NCS): el Filgrastim está indicado en pacientes sintomáticos con neutropenia congénita, neutropenia cíclica o neutropenia idiopática, en forma de administración crónica, para disminuir la incidencia y duración de las secuelas que pueden ocurrir por la neutropenia (fiebre, infecciones, úlceras orofaríngeas, etc.). Es indispensable, antes del inicio de la terapéutica, que se haya efectuado un hemograma con recuento diferencial de leucocitos, y de plaquetas, una evaluación de la morfología de la médula ósea, y el cariotipo. El uso de Filgrastim antes de la confirmación de la neutropenia crónica severa (NCS), puede enmascarar otras situaciones clínicas que puedan causar neutropenia.

ACCIÓN TERAPÉUTICA

Factor estimulante de la proliferación de colonias de granulocitos.

FARMACOCINÉTICA

Existe una correlación lineal positiva entre la dosis y la concentración sérica de Filgrastim, tanto si se administra por vía IV, como SC. Las concentraciones séricas se mantienen por encima de 10 ng/ml durante 8-16 horas después de la administración SC de las dosis recomendadas, (la administración de 3,45 mcg/kg y 11,5 mcg/kg, resultan en concentraciones de 4 y 49 ng/ml, respectivamente, dentro de 2 a 8 horas). El volumen de distribución en la sangre es de aproximadamente 150 ml/kg, tanto en sujetos normales o en pacientes con cáncer. La infusión continua IV de 20 mcg/kg de Filgrastim por más de 24 hs resulta en una concentración sérica media de 56 ng/ml. La desaparición del Filgrastim plasmático sigue una farmacocinética de primer orden, tras la administración, tanto por vía SC como IV. La vida media de eliminación sérica, es de 3,5 horas, con una aclaramiento aproximado de 0,6 ml/min/kg. Tras la infusión continua de Filgrastim durante periodos de hasta 28 días, en pacientes previamente sometidos a autotransplante de médula ósea, no se observaron datos de acumulación farmacológica, y la vida media de eliminación se mantuvo en niveles similares.

CONTRAINDICACIONES

El Filgrastim está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a proteínas derivadas de la E. coli, al Filgrastim mismo, o cualquier componente del producto.

REACCIONES ADVERSAS

Pacientes con cáncer que reciben quimioterapia mieloablativa.

En trabajos realizados en más de 350 pacientes que recibieron Filgrastim luego de quimioterapia citotóxica no mieloablativa, la mayoría de las reacciones adversas pueden ser secundarias a la enfermedad de base o a la quimioterapia. En estudios de fase II o III, el dolor óseo fue reportado en un 24% de los pacientes. Este es relatado de forma moderada a severa, pudiendo ser controlado en la mayoría de los casos con antiinflamatorios no esteroideos. En algunas situaciones el dolor es severo, llegándose a requerir el uso de analgésicos narcóticos. La frecuencia es mayor con dosis elevadas, 20 a 100 mcg/kg/día en forma IV, siendo menor en pacientes tratados en forma SC., y con dosis menores.

En estudios randomizados, doble ciego, con Filgrastim, luego de quimioterapia, en enfermos con cáncer de pulmón a células pequeñas, fueron observados los siguientes efectos adversos (expresado en porcentajes) En este estudio no hubo efectos adversos serios. Aumento en los valores de ácido úrico, láctico deshidrogenasa, fosfatasa alcalina, ocurren entre un 27 a 58%, siendo de leves a moderados. Hipotensión transitoria (< 90/60 mmHg), que no requiere tratamiento clínico, fue reportado en 3,9% en fase III. Eventos cardiacos, (infarto de miocardio, arritmias), han sido reportados en un 2,9%. No hay evidencia de aparición de anticuerpos que disminuyan la respuesta al Filgrastim en pacientes, incluso aquellos que recibieron Filgrastim diario cerca de dos años.

Pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA): en estudios randomizados en fase III, (Filgrastim vs placebo) post-quimioterapia, la frecuencia de efectos adversos reportados fue similar en ambos grupos, salvo que, en el grupo de Filgrastim fue mayor la frecuencia de petequias (17% vs 14%), epistaxis (9% vs 5%), reacciones transfusionales (10% vs 5%).

En forma general, los efectos adversos hemorrágicos fueron reportados de manera similar en ambos grupos (40% vs 38 %).

Pacientes que son sometidos a trasplante de médula ósea (TMO): los efectos adversos reportados en forma frecuente, tanto en el grupo control como en el tratado con Filgrastim, fueron estomatitis, náuseas, vómitos, los cuales son de leve a moderados.

Pacientes sometidos a recolección de progenitores de médula ósea periféricos (SCP): el Filgrastim es bien tolerado, siendo los síntomas musculoesqueléticos reportados en un 44%, cefalea en un 7%, aumento transitorio en la fosfatasa alcalina en un 21%. 65% de los enfermos presentó una anemia de leve a moderada, y un 97%, plaquetopenia, (estos, también, son reportados como secundarios a leucaféresis). De todas maneras la posibilidad que la movilización con Filgrastim pueda contribuir a la anemia o trombocitopenia no ha sido descartada.

Pacientes con neutropenia crónica severa (NCS): el dolor óseo, de intensidad leve a moderada, tiene una frecuencia del 33%, siendo controlado con analgésicos no narcóticos. De la misma manera la incidencia de dolores musculoesqueléticos es elevada. En un 30% de los pacientes se observa una esplenomegalia clínicamente palpable, siendo sometidos a una esplenectomía menos del 3% de los enfermos (la mayoría de estos, tenía antecedentes clínicos de esplenomegalia).

Se reporta trombocitopenia (< 50.000/mm3), en menos del 6% de los pacientes durante la terapia con Filgrastim. En la mayoría de los casos, el manejo de esta, se restringe a la disminución de la dosis de Filgrastim. Un 5%, de los pacientes tiene un recuento que oscila entre 50.000 y 100.000/mm3.

No hay reportes de secuelas serias en estos enfermos. Se observó epistaxis en un 15% y anemia en 10% de los pacientes, siendo en la mayoría de los casos relacionada a frecuentes flebotomías, enfermedad crónica, y medicaciones concomitantes. En algunos ensayos clínicos, se comunicó la aparición de mielodisplasia o leucemia mieloide, durante la terapéutica con Filgrastim aproximadamente en un 3% de los pacientes. 12/102, (1,1%), con evaluaciones citogenéticas normales, desarrollaron anormalidades, que incluían la monosomía 7. No se conoce si estos hallazgos se deben a la terapéutica crónica con Filgrastim o son secundarios a la historia natural de la neutropenia crónica severa.

Otros efectos, probablemente relacionados al uso de Filgrastim, son reacción inflamatoria en el sitio de inyección, Rush, hepatomegalia, artralgias, osteoporosis (se recomienda la solicitud de una densitometría ósea, en enfermos que sean tratados por más de seis meses) vasculitis cutánea, hematuria/proteinuria, alopecia, y exacerbación de alguna dermatopatía (v.g. psoriasis).

EFECTOS FARMACOLÓGICOS

En estudios en fase I, en los cuales se incluyeron 96 pacientes con enfermedades malignas no mieloideas, la administración de Filgrastim, resultó en un aumento, dosis dependiente, de neutrófilos circulantes, con una dosis que varía de 1 a 70 mcg/kg/día. Este aumento fue observado cuando la administración es por vía IV, SC (tanto en forma diaria como en infusión continua). Con la suspensión del Filgrastim, el recuento de neutrófilos vuelve a los valores basales, en la mayoría de los casos dentro de los cuatro días. Se reporta un aumento en el recuento absoluto de monocitos en forma dosis-dependiente, en la mayoría de los pacientes que reciben Filgrastim, pero, el porcentaje de éstos en el recuento diferencial, permanece dentro del rango normal. Los recuentos absolutos de eosinófilos y basófilos no cambian y están dentro del rango normal luego de la administración de Filgrastim. El aumento de linfocitos luego de la aplicación de Filgrastim, fue reportado en algunos sujetos normales o con diagnóstico de cáncer. El recuento diferencial de glóbulos blancos, obtenido durante ensayos clínicos, demostró una ligera desviación hacia formas más inmaduras, con la aparición de promielocitos y mieloblastos. Además, fueron hallados un aumento en los cuerpos de Dohle y en la granulación, (v.g. granulocitos hipersegmentados). Estos cambios son transitorios, y no están asociados a secuelas clínicas ni necesariamente relacionados con infección.

INTERACCIONES

Las posibles interacciones medicamentosas entre el Filgrastim y otras drogas no están completamente evaluadas. Drogas que potencialmente pueden aumentar la liberación de neutrófilos, v.g. el litio, deben ser usadas con precaución.

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA

El Filgrastim es el factor estimulante de colonias granulocíticas humano (GCSF), producido por tecnología de ADN recombinante. Es una proteína de 175 aminoácidos, (aa) con un peso molecular de 18.800 daltons. El Filgrastim se produce a través de ingeniería genética, por la inserción del gen humano del G-CSF a una bacteria, la Escherichia coli. La secuencia de aminoácidos es idéntica a la humana, salvo por la adición de metionina en extremo amino terminal y por la falta de glicosilación. El Filgrastim regula la producción y la liberación de neutrófilos desde la médula ósea. Éste, cuando es aplicado a enfermos sometidos a quimioterapia, reduce significativamente la incidencia, gravedad y duración de la neutropenia. También, reduce el número de ingresos hospitalarios, disminuyendo además el periodo de hospitalización.

PRECAUCIONES

Se han reportado reacciones alérgicas, 1 en 4.000 pacientes, al inicio del tratamiento o durante el mismo, con un cuadro clínico caracterizado por síntomas sistémicos, presentando rush, urticaria, edema facial, disnea, taquicardia, hipotensión. Éstas ocurren dentro de los primeros 30 minutos luego de la administración, y su aparición es más frecuente con la administración IV. En la mayoría de los casos hay una rápida resolución de los síntomas luego de la administración de antihistamínicos, esteroides, broncodilatadores y/o epinefrina. Los enfermos que han tenido esta sintomatología, la pueden volver a repetir hasta en un 50%. Pacientes con neutropenia crónica severa (NCS): La seguridad y eficacia del Filgrastim en el tratamiento de la neutropenia debido a desórdenes hematopoyéticos (v.g. mielodisplasia o leucemia mieloidea) no ha sido establecida. Debe estar firmemente diagnosticada la neutropenia crónica severa, antes de iniciar la terapéutica. Durante ensayos clínicos, 9 de 325 pacientes desarrollaron mielodisplasia o leucemia mieloide, mientras recibían Filgrastim. Han sido reportadas durante la evolución de la NCS, la aparición de LMA y anormalidades citogenéticas, sin el uso terapéutico de Filgrastim. Las anormalidades citogenéticas, están asociadas, eventualmente, con la aparición de una LMA. El efecto del Filgrastim sobre éstas y los efectos de la administración continua, en estos pacientes, son desconocidos. Si un paciente con NCS desarrolla anormalidades citogenéticas, se debe evaluar minuciosamente el riesgo/beneficio de continuar la terapéutica con Filgrastim.

PRECAUCIONES

Administración simultánea con quimioterapia y radioterapia: no ha sido establecida la seguridad o eficacia del Filgrastim administrado en forma simultánea con quimioterapia citotóxica. No se debe usar el Filgrastim en las 24 horas que siguen a una quimioterapia, como en las 24 horas que la preceden. La eficacia del Filgrastim, no ha sido evaluada en pacientes que reciben quimioterapia que tienen un nadir tardío (v.g. nitrosoureas), o con mitomicina C, o con dosis mielosupresivas de antimetabolitos, como el 5-fluoracilo. La seguridad y eficacia del Filgrastim no ha sido evaluada en pacientes que reciben radioterapia en forma concurrente. El uso simultáneo de Filgrastim con quimioterapia y radioterapia debe ser evitado. Efectos potenciales sobre células malignas: el Filgrastim, es un factor de crecimiento que estimula primariamente a los neutrófilos. De cualquier manera, la posibilidad que el Filgrastim pueda actuar como factor de crecimiento de otros tipos tumorales no esta excluida. En un estudio randomizado, que evaluaba los efectos del Filgrastim versus placebo, en pacientes con remisión luego de la inducción en LMA, no había diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la tasa de remisión, sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global. La seguridad del Filgrastim en la leucemia mieloide crónica (LMC) y la mielodisplasia no ha sido establecida. Cuando se usa el Filgrastim para la movilización de progenitores de médula ósea hacia sangre periférica, células tumorales pueden ser movilizadas y de esta forma ser recolectadas por la leucaféresis. El efecto de la reinfusión de células tumorales no está del todo bien estudiado y los datos recolectados hasta el momento no son concluyentes. Pacientes que reciben quimioterapia mielosupresiva: recuento de glóbulos blancos de 100.000/mm3 o más, pueden ser observados aproximadamente en un 2% de los pacientes que reciben Filgrastim a una dosis por encima de 5 mcg/kg/día. No hay reportes de efectos adversos asociados a este nivel de leucocitos. Para evitar las potenciales complicaciones de este nivel de leucocitos, se recomienda un recuento de glóbulos blancos, por lo menos dos veces por semana, mientras dure la terapéutica. Suspensión prematura: en pacientes que reciben quimioterapia mielosupresora, un aumento transitorio en la cifra de neutrófilos puede verse a los dos primeros días luego del inicio de la terapéutica con Filgrastim. De todos modos, para obtener una respuesta eficaz, el Filgrastim, debe continuarse hasta que las cifras de glóbulos blancos, alcancen valores de por lo menos 10.000/mm3. De esta manera, la suspensión prematura del Filgrastim, antes de superar el nadir de la quimioterapia, generalmente no se recomienda. Otros: con pacientes sépticos, se debe estar alerta a la posibilidad teórica del síndrome de distress respiratorio del adulto, secundario al posible flujo de neutrófilos al sitio de inflamación. Hay reportes que indican en menos de 1 en 7000 pacientes tratados con Filgrastim, aparición de vasculitis cutánea. En la mayoría de los casos ésta es de moderada a severa. Los síntomas se desarrollan en forma simultánea con el aumento del RAN y se mejoran con la disminución de la dosis. Los pacientes pueden continuar con el Filgrastim, pero con disminución de la dosis.

Carcinogénesis, mutagénesis y alteración en la fertilidad: El potencial carcinogenético del Filgrastim no ha sido estudiado.

Embarazo y lactancia: no hay estudios adecuados en mujeres embarazadas. El Filgrastim debe ser usado durante el embarazo solo si el potencial beneficio, justifica el riesgo del feto. No se sabe si el Filgrastim es excretado por leche materna. Habida cuenta que muchas drogas son excretadas por la leche materna, este medicamento debe ser aplicado con suma cautela en mujeres que se encuentren en periodo de lactancia.

Uso pediátrico: la seguridad y eficacia en niños no ha sido establecida.

DOSIS Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

La dosis recomendada de Filgrastim es de 5 mcg/kg/día, administrada por vía SC o en forma de infusión IV corta (de 15 a 30 minutos), diluida en una solución de dextrosa al 5% (D/A 5%). Se debe obtener un hemograma con recuento de plaquetas antes del inicio del tratamiento con Filgrastim, y, por lo menos debe ser monitoreado dos veces por semana, mientras se mantenga la terapéutica. Se puede incrementar la dosis del Filgrastim, 5 mcg/kg, por cada ciclo de quimioterapia, de acuerdo a la duración y la severidad del nadir del recuento absoluto de neutrófilos (RAN). El Filgrastim debe ser administrado por lo menos 24 horas luego de la administración de quimioterapia citotóxica. Tampoco, debe administrarse 24 horas antes del inicio del tratamiento citotóxico. Este puede administrarse en forma diaria por más de dos semanas, hasta que el RAN sea de más de 10.000/mm3, una vez superado el nadir de neutrófilos esperable por la quimioterapia.

La duración de la terapéutica depende del potencial mielosupresivo de la quimioterapia empleada. La terapéutica con Filgrastim debe ser discontinuada cuando el RAN supere los 10.000/mm3. En estudios en fase III, la dosis eficaz se encuentra en el rango de 4 a 8 mcg/kg/día.

Pacientes que son sometidos a trasplante de médula ósea (TMO).

La dosis recomendada de Filgrastim luego de un TMO es de 10 mcg/kg/día, en forma de infusión IV de 4 a 24 horas o como infusión continua SC de 24 horas. Se puede administrar dentro de las primeras 24 horas de efectuado el procedimiento.

Durante el periodo de recuperación de los neutrófilos, la dosis de Filgrastim, puede ser ajustada de la siguiente manera:

Si el RAN disminuye a menos de 1.000/mm3 en cualquier momento durante la dosis de 5 mcg/kg/día, el Filgrastim puede ser aumentado a 10 mcg/kg/día, y después seguir los pasos mencionados arriba.

Pacientes sometidos a recolección de progenitores de médula ósea periféricos: la dosis recomendada de Filgrastim para la movilización de progenitores de médula ósea en sangre periférica es de 10 mcg/kg/día, por vía SC, tanto sea en bolo, como en infusión continua. Se recomienda que el Filgrastim se aplique por lo menos durante 4 días antes de la primera leucaféresis y continúe hasta la última. Aunque la duración óptima del Filgrastim y el esquema de leucaféresis no están bien establecidos, la administración de Filgrastim por 6 a 7 días con procedimientos de leucaféresis en los días 5, 6 y 7 fue hallada segura y efectiva. El recuento de neutrófilos debe ser monitoreado luego de 4 días de tratamiento con Filgrastim.

Pacientes con neutropenia crónica severa (NCS): el Filgrastim puede ser administrado a aquellos pacientes con diagnóstico de neutropenia congénita, cíclica o idiopática, cuando esté definitivamente confirmada. Otras enfermedades asociadas con neutropenia deben ser descartadas.

Neutropenia congénita: la dosis recomendada de inicio es de 6 mcg/kg SC, dos veces al día en forma diaria.

Neutropenia cíclica o idiopática: dosis recomendada de inicio es de 5 mcg/kg/día en forma SC.

Ajuste de dosis: la administración diaria es necesaria para mantener un beneficio clínico. El recuento de neutrófilos no debe ser utilizado como único parámetro de eficacia. La dosis debe ser ajustada para cada paciente en forma individual, de acuerdo al curso clínico. Puede haber pacientes, que manifiesten un beneficio clínico con un RAN por debajo de este rango. La dosis debería ser reducida si el RAN se presenta en forma persistente por encima de 10.000/mm3.

DOSIS Y FORMA DE USO

FILGRASTIM ROEMMERS se presenta en jeringa prellenada o frasco ampolla conteniendo 300 mcg de Filgrastim en 1 ml de solución, para inyección SC o IV. El Filgrastim puede administrarse por inyección SC o por infusión IV, diluido en solución de dextrosa 5%. Cuando las diluciones alcanzan concentraciones entre 5 y 15 mcg/ml, éste debe ser protegido de la absorción por materiales plásticos mediante la adición de albúmina (humana), para llegar a una concentración final de 2 mg/ml. Cuando se diluye en dextrosa 5% o dextrosa 5% más albúmina, el Filgrastim es compatible con frascos de vidrio, PVC, jeringas de polipropileno. La dilución del Filgrastim, a una concentración final menor a 5 mcg/ml no es recomendada. El Filgrastim no debe ser diluido en solución salina en ningún momento, ya que el producto puede precipitar.

SOBREDOSIS

La dosis máxima tolerada de Filgrastim no ha sido determinada. Su eficacia ha sido demostrada a dosis que oscilan entre 4 a 8 mcg/kg/día. Sin embargo, algunos pacientes han recibido dosis mayores (hasta 183 mcg/kg/día), sin la aparición de efectos tóxicos.

PRESENTACIONES

FILGRASTIM ROEMMERS se presenta como: una jeringa prellenada con 1,0 ml de solución para inyección, conteniendo 300 mcg de Filgrastim, o un frasco ampolla con 1,0 ml de solución para inyección, conteniendo 300 mcg de Filgrastim, incluyéndose kit de inyección y aguja para inyección subcutánea.

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS. Fecha de revisión: agosto de 2004

ROEMMERS S. A.

Av. Coruña N 27-36 y Francisco de Orellana Edificio La Moraleja, Business Center, Ofic. 901, 902 / 1001-1002 Telf.: 593 2 22 34 661 - 2508734/739

E mail: ec-roemmersecuador@megapharma.com

ALMACENAMIENTO

Conservar en la refrigeración entre +2ºC y +8ºC. No congelar. Una vez utilizada parte de la solución, descartar el resto del contenido de la jeringa prellenada. NO UTILIZAR DESPUÉS DE LA FECHA DE VENCIMIENTO.