COMPOSICIÓN:

Cada frasco ampolla con SOLUCIÓN INYECTABLE contiene:
Filgrastim (r-Met-hu-G-CSF) 30 MUI
Filgrastim 300 ug
Ácido Acético 0,5 mg
Acetato de Sodio 0,135 mg
Manitol 50 mg
Polisorbato 80 0.00 4%
Agua para inyectables c.s.p. 1 ml

PRINCIPIO ACTIVO (S) / GRUPO FARMACOLÓGICO:

Características farmacológicas: Los factores estimulantes de colonias son glicoproteínas que interactúan en forma específica con receptores de superficie de las células hematopoyéticas, estimulando así la proliferación, diferenciación, y activación funcional de algunas células, como los granulocitos neutrófilos. El G-CSF endógeno es un factor estimulante de colonias producido por monocitos, fibroblastos y células endoteliales. Éste regula la proliferación de progenitores neutrófilos, la producción de neutrófilos dentro de la médula ósea, la diferenciación, y la activación de éstos, como ser el aumento de la fagocitosis, o el aumento de la expresión de algunas funciones asociadas con antígenos celulares de superficie. El G-CSF no es especie específico y se ha demostrado que su uso tiene un efecto mínimo in vivo e in vitro sobre la producción de células hematopoyéticas distintas que la línea de neutrófilos.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Acción terapéutica: Factor estimulador de la proliferación de colonias de granulocitos.

Generalidades: El Filgrastim es el factor estimulante de colonias granulocíticas humano (G-CSF), producido por tecnología de ADN recombinante. Es una proteína de 175 aminoácidos, con un peso molecular de 18.800 daltons. El Filgrastim se produce a través de ingeniería genética, por la inserción del gen humano del G-CSF a una bacteria, la Escherichia coli. La secuencia de aminoácidos es idéntica a la humana, salvo por la adición de metionina el extremo amino terminal y por la falta de glicosilación. El Filgrastim regula la producción y la liberación de neutrófilos desde la médula ósea. Este cuando es aplicado a enfermos sometidos a quimioterapia, reduce significativamente la incidencia, gravedad y duración de la neutropenia. También reduce el número de ingresos hospitalarios, disminuyendo además, el período de hospitalización. Indicaciones: Pacientes con cáncer que reciben quimioterapia mieloablativa.

FILGEN está indicado para disminuir la incidencia de infección (vg. neutropenia febril) en pacientes con neoplasias no mielógenas, sometidos a tratamiento quimioterápico, con una elevada incidencia de neutropenia severa asociada con fiebre; como también en la reducción de la duración de la neutropenia. Se debe solicitar un hemograma completo con recuento de plaquetas antes de iniciar la quimioterapia, y dos veces por semana durante la terapéutica con Filgrastim, para evitar la leucocitosis y monitorear el número de neutrófilos.

En base a estudios en fase III, el Filgrastim debe ser suspendido cuando la cifra de leucocitos es igual o mayor a los 10.000/mm3 (luego de ser superado el nadir esperado por la quimioterapia).

Pacientes con Leucemia Mielocítica Aguda (LMA) que reciben quimioterapia de inducción o consolidación.

FILGEN está indicado para disminuir el tiempo de recuperación de los neutrófilos y la duración de la fiebre luego de la quimioterapia de inducción o consolidación en el tratamiento de los pacientes adultos con LMA. Pacientes sometidos a Trasplante de Médula ósea (TMO).

El Filgrastim está indicado para disminuir la duración de la neutropenia y las secuelas clínicas que puedan derivar de ésta (vg. neutropenia febril) en pacientes con enfermedades no mielocíticas, que son sometidas a quimioterapias mieloblastivas, seguida de TMO. Se recomienda que por los menos tres veces por semana, luego de la infusión de la médula ósea, se obtenga un hemograma con recuento de plaquetas.

Pacientes sometidos a recolección de Progenitores de Médula ósea Periféricos (SCP).

FILGEN está indicado para la movilización de células progenitoras de la médula ósea hacia sangre periférica, las cuales son recolectadas mediante leucoféresis. Pacientes con Neutropenia Crónica Severa (NCS). El Filgrastim está indicado en forma de administración crónica en pacientes sintomáticos con neutropenia congénita, neutropenia cíclica o neutropenia idiopática, para disminuir la incidencia y duración de las secuelas que pueden ocurrir por la neutropenia (fiebre, infecciones, úlceras orofaringeas, etc.). Es indispensable antes del inicio de la terapéutica, que se haya efectuado un hemograma con recuento diferencial de leucocitos, y de plaquetas, una evaluación de la morfología de la médula ósea y el cariotipo. El uso de filgrastim antes de la confirmación de la Neutropenia Crónica Severa (NCS), puede enmascarar otras situaciones clínicas que puedan causar neutropenia.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Efectos farmacológicos: Estudios en fase I, en los cuales se incluyeron 96 pacientes con enfermedades malignas no mieloideas, la administración del Filgrastim en dosis que varían de 1 a 70 ug / kg / día, resultó en un aumento de neutrófilos circulantes dosis -dependiente este aumento fue observado cuando la administración fue por vía IV, SC (tanto en forma diaria como en infusión continua). Con la suspensión del Filgrastim, el recuento de neutrófilos vuelve a los valores basales, en la mayoría de los casos dentro de los cuatro días.

En la mayoría de los pacientes que reciben el Filgrastim se ha reportado un aumento en el recuento absoluto de monocitos en forma dosis-dependiente, pero el porcentaje de estos en el recuento diferencial permanece dentro del rango normal. Los recuentos absolutos de eosinófilos y basófilos, no cambia y están dentro del rango normal luego de la administración de Filgrastim. El aumento de linfocitos luego de la aplicación de Filgrastim, fue reportado en algunos sujetos normales o con diagnóstico de cáncer. El recuento diferencial de glóbulos blancos, obtenido durante ensayos clínicos, demostró una ligera desviación hacia formas más inmaduras, con la aparición de promielocitos y mieloblastos. Además, fueron hallados un aumento en los cuerpos de Dohlie y en la granulación (vg. granulocitos hipersegmentados).

Estos cambios son transitorios, y no están asociados a secuelas clínicas, ni necesariamente relacionados con infección.

Farmacocinética: Existe una correlación lineal positiva entre la dosis y la concentración sérica del Filgrastim, tanto si se administra por vía IV, como SC. Las concentraciones séricas se mantienen por encima de 10 ng / ml durante 8-16 horas después de la administración SC de las dosis recomendadas (la administración de 3,45 ug / kg y 11,5 ug / kg, resultan en concentraciones de 4 y 49 ng / ml, respectivamente, dentro de 2 a 8 horas). El volumen de distribución en la sangre es de aproximadamente 150 ml / kg tanto en sujetos normales o en pacientes con cáncer.

La infusión continua IV de 20 ug / kg de el Filgrastim por más de 24 horas resulta en una concentración sérica media de 56 ng / ml.

La desaparición del Filgrastim plasmático sigue una farmacocinética de primer orden, tras la administración tanto por vía SC como IV. La vida media de eliminación sérica, es de 3,5 horas, con un aclaramiento aproximado de 0,6 ml /min/kg.

Tras la infusión continua de Filgrastim durante períodos de hasta 28 días, en pacientes previamente sometidos a trasplante autólogo de médula ósea, no se observaron datos de acumulación farmacológica y la vida media de eliminación se mantuvo en niveles similares.

CONTRAINDICACIONES:

Filgrastim está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a proteínas derivadas de la E. coli, al Filgrastim mismo o cualquier componente de su formulación.

REACCIONES ADVERSAS:

Pacientes con cáncer que reciben quimioterapia mieloablativa.

En trabajos realizados en más de 350 pacientes que recibieron Filgrastim luego de quimioterapia citotóxica no mieloablativa. La mayoría de las reacciones adversas pueden ser secundarias a la enfermedad de base o a la quimioterapia. En estudios de fase II o III, el dolor óseo, fue reportado en un 24 % de los pacientes. Este es relatado de forma moderada a severa, pudiendo ser controlado en la mayoría de los casos con antiinflamatorios no esteroideos. En algunas situaciones el dolor es severo, llegándose a requerir el uso de analgésicos narcóticos. La frecuencia es mayor con dosis elevadas, 20 a 100 mcg/kg/día en forma IV, siendo menor en pacientes tratados en forma SC y con dosis menores. En estudios randomizados, doble ciego, con Filgrastim luego de quimioterapia en enfermos con cáncer de pulmón a células pequeñas, fueron observados los siguientes efectos adversos (expresado en porcentajes).

En este estudio no hubo efectos adversos serios. Aumento en los valores de ácido úrico, láctico deshidrogenasa, fosfatasa alcalina, ocurren entre un 27 a 58 %, siendo de leves a moderados.

Hipotensión transitoria (<90 / 60 mmHg) que no requiere tratamiento clínico fue reportado en 3,9 % en fase III. Eventos cardíacos, (infarto de miocardio, arritmias) han sido reportados en un 2,9 %.

No hay evidencia de aparición de anticuerpos que disminuyan la respuesta al Filgrastim en pacientes, incluso aquellos que recibieron Filgrastim diario, cerca de dos años.

Pacientes con Leucemia Mieloide Aguda (LMA). Estudios randomizados en fase III, (filgrastim vs. placebo) postquimioterapia, la frecuencia de efectos adversos reportados fue similar en ambos grupos, salvo que, en el grupo de Filgrastim fue mayor la frecuencia de petequias. 17% vs. 14%; epistaxis, 9% vs. 5%; reacciones transfunsionales, 10% vs. 5%. En forma general, los efectos adversos hemorrágicos fueron reportados de manera similar en ambos grupos, 40 % vs. 38 %.

Pacientes que son sometidos a Trasplante de Médula ósea (TMO).

Los efectos adversos reportados en forma frecuente, tanto en el grupo control como en el tratado con Filgrastim, fueron estomatitis, náuseas y vómitos, los cuales son de leve a moderados.

Pacientes sometidos a recolección de progenitores de Médula ósea Periféricos (SCP).

El filgrastim es bien tolerado, siendo los síntomas reportados en músculo esquelético 44%, cefalea 7%, aumento transitorio en la fosfatasa alcalina 21%. El 65 % de los enfermos presentó una anemia de leve a moderada, y el 97 % plaquetopenia, (estos efectos también, son reportados como secundarios a leucoféresis). De todas maneras, la posibilidad de que la movilización con filgrastim pueda contribuir a la anemia o a la trombocitopenia no ha sido descartada.

Pacientes con neutropenia crónica severa (NCS). El dolor óseo, de intensidad leve a moderada, tiene una frecuencia del 33 %, siendo controlado con analgésicos no narcóticos. Así mismo, la incidencia de dolores músculo-esqueléticos es elevada. En el 30 % de los pacientes se ha observado una esplenomegalia clínicamente palpable, siendo menos del 3 %, sometidos a una esplenectomía (la mayoría de estos pacientes presentaba antecedentes clínicos de esplenomegalia).

Se reporta trombocitopenia (<50.000 / mm3) en menos del 6 % de los pacientes durante la terapia con Filgrastim. En la mayoría de los casos, el manejo de ésta se restringe a la disminución de la dosis de Filgrastim. Un 5 % de los pacientes tiene un recuento que oscila entre 50.000 y 100.000 / mm3. No hay reportes de secuelas serias en estos enfermos. Epistaxis en un 15 % de los pacientes, anemia en 10 % de los pacientes, siendo en la mayoría de los casos relacionada a frecuentes flebotomías, enfermedad crónica, y medicaciones concomitantes.

En algunos ensayos clínicos, se comunicó la aparición de mielodisplasia o leucemia mieloide durante la terapéutica con filgrastim, aproximadamente en un 3% de los pacientes. De ellos, 1,1 %, con evaluaciones citogenéticas normales desarrollaron anormalidades, que incluían la monosomía 7. No se conoce si estos hallazgos se deben a la terapéutica crónica con Filgrastim o es secundaria a la historia natural de la neutropenia crónica severa. Otros efectos probablemente relacionados al uso de Filgrastim son: Reacción inflamatoria en el sitio de inyección, rash, hepatomegalia, artralgias, osteoporosis (está recomendada la solicitud de una densitometría ósea en enfermos que sean tratados por más de seis meses) vasculitis cutánea, hematuria/proteinuria, alopecia y exacerbación de alguna dermatopatía (v.g. psoriasis).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones: Las posibles interacciones medicamentosas entre el Filgrastim y otras drogas no están completamente evaluadas. Drogas que potencialmente pueden aumentar la liberación de neutrófilos μg el litio deben ser usadas con precaución.

RECOMENDACIONES:

Advertencias: Se han reportado reacciones alérgicas en una proporción menor de 1 en 4.000 pacientes, al inicio o durante el tratamiento con un cuadro clínico caracterizado por síntomas sistémicos, presentando rash, urticaria, edema facial, disnea, taquicardia, hipotensión. Estos ocurren dentro de los primeros 30 minutos luego de la administración y su aparición es más frecuente con la administración IV. En la mayoría de los casos hay una rápida resolución de los síntomas luego de la administración de antihistamínicos, esteroides, broncodilatadores y/o epinefrina. Los enfermos que han tenido esta sintomatología, la pueden volver a repetir hasta en un 50 %.

Pacientes con Neutropenia Crónica Severa (NCS): La seguridad y eficacia del Filgrastim en el tratamiento de la neutropenia debido a desórdenes hematopoyéticos (v.g. mielodisplasia o leucemia mieloidea) no ha sido establecida. Debe estar firmemente diagnosticada la neutropenia crónica severa, antes de iniciar la terapéutica.Durante ensayos clínicos, 9 de 325 pacientes desarrollaron mielodisplasia o leucemia mieloide, mientras recibían Filgrastim. Han sido reportadas durante la evolución de la NCS la aparición de LMA y anormalidades citogenéticas sin el uso terapéutico de Filgrastim. Las anormalidades citogenéticas están asociadas eventualmente, con la aparición de una LMA.

El efecto del Filgrastim sobre estas anomalías y los efectos de la administración continua en estos pacientes, son desconocidos. Si un paciente con NCS desarrolla anormalidades citogenéticas, se debe evaluar minuciosamente el riesgo/beneficio de continuar la terapéutica con Filgrastim.

Precauciones

Administración simultánea con quimioterapia y radioterapia: No ha sido establecida la seguridad o eficacia del Filgrastim administrado en forma simultánea con quimioterapia citotóxica. No se debe usar el Filgrastim en las 24 horas que siguen a una quimioterapia, como en las 24 horas que la preceden.

La eficacia del Filgrastim no ha sido evaluada en pacientes que reciben quimioterapia que tienen un nadir tardío (v.g. nitrosoureas), o con mitomicina C,o con dosis mielosupresivas de antimetabolitos, como el 5-flourouracilo.

La seguridad y eficacia del Filgrastim no ha sido evaluada en pacientes que reciben radioterapia en forma concurrente.

El uso simultáneo de Filgrastim con quimioterapia y radioterapia debe ser evitado.

Efectos potenciales sobre células malignas: El Filgrastim es un factor de crecimiento que estimula primariamente a los neutrófilos. De cualquier manera, la posibilidad que el Filgrastim pueda actuar como factor de crecimiento de otros tipos tumorales no está excluida. En un estudio randomizado, que evaluaba los efectos del Filgrastim versus placebo en pacientes con remisión luego de la inducción en LMA, no había diferencia estadísticamente significativa en cuanto la tasa de remisión sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global.

La seguridad del Filgrastim en la Leucemia Mieloide Crónica (LMC) y la mielodisplasia no ha sido establecida. Cuando se usa el Filgrastim para la movilización de progenitores de médula ósea hacia sangre periférica/células tumorales pueden ser movilizadas y de esta forma ser recolectadas por la leucoféresis. El efecto de la reinfusión de células tumorales no está del todo bien estudiado y los datos recolectados hasta el momento no son concluyentes.

Pacientes que reciben quimioterapia mielosupresiva: Recuento de glóbulos blancos de 100.000/mm3 o más pueden ser observados aproximadamente, en un 2% de los pacientes que reciben Filgrastim a una dosis por encima de 5 ug /kg/día. No hay reportes de efectos adversos asociados a este nivel de leucocitos. Para evitar las complicaciones potenciales de este nivel de leucocitos, se recomienda un recuento de glóbulos blancos, por lo menos dos veces por semana, mientras dure la terapéutica. Suspensión prematura del Filgrastim: Pacientes que reciben quimioterapia mielosupresora, un aumento transitorio en la cifra de neutrófilos puede verse a los dos primeros días luego del inicio de la terapéutica con Filgrastim. De todos modos, para obtener una respuesta eficaz, el Filgrastim, debe continuarse hasta que las cifras de glóbulos blancos alcancen valores de por lo menos 10.000 /mm3. De esta manera, la suspensión prematura del Filgrastim antes de superar el nadir de la quimioterapia generalmente, no se recomienda.

Otros: Con pacientes sépticos se debe estar alerta a la posibilidad teórica del síndrome de distrés respiratorio del adulto, secundario al posible flujo de neutrófilos al sitio de inflamación. Hay reportes que indican aparición de vasculitis cutánea en menos de 1 en 7000 pacientes tratados con Filgrastim, en la mayoría de los casos esta es de moderada a severa. Los síntomas se desarrollan en forma simultánea con el aumento del RAN y se mejoran con la disminución de la dosis. Los pacientes pueden continuar con el Filgrastim, pero con disminución de la dosis.

Carcinogénesis, mutagénesis y alteración de la fertilidad: El potencial carcinogenético del Filgrastim no ha sido estudiado.

Embarazo y lactancia: No hay estudios adecuados en mujeres embarazadas. El Filgrastim debe ser usado durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo del feto. No se sabe si el Filgrastim es excretado por leche materna.

Habida cuenta, que muchas drogas son excretadas por la leche materna, este medicamento debe ser aplicado con suma cautela en mujeres que se encuentren en período de lactancia.

Uso pediátrico: La seguridad y eficacia en niños no ha sido establecida.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología

Pacientes con cáncer que reciben quimioterapia mieloablativa.

La dosis recomendada de Filgrastim es de 5 ug/kg/día, administrada por vía SC o en forma de infusión IV corta (de 15 a 30 minutos), diluida en una solución de dextrosa al 5 % (D/A 5%) una vez por día. Se debe obtener un hemograma con recuento de plaquetas antes del inicio del tratamiento con Filgrastim, y por los menos debe ser monitoreado dos veces por semana, mientras se mantenga la terapéutica. Se puede incrementar la dosis del Filgrastim en 5 ug/kg, por cada ciclo de quimioterapia, de acuerdo a la duración y la severidad del nadir del Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN).

Filgrastim debe ser administrado por lo menos 24 horas luego de la administración de quimioterapia citotóxica. Tampoco debe administrarse 24 horas antes del inicio del tratamiento citotóxico. Puede administrarse en forma diaria por más de dos semanas, hasta que el RAN sea de más de 10.000/mm3, una vez superado el nadir de neutrófilos esperable por la quimioterapia.

La duración de la terapéutica depende del potencial mielosupresivo de la quimioterapia empleada.

La terapéutica con FILGEN debe ser descontinuada cuando el RAN supere los 10.000/mm3. Estudios en fase III, la dosis eficaz se encuentra en el rango de 4 a 8 ug/kg día. Pacientes que son sometidos a Trasplante de Médula ósea (TMO).

La dosis recomendada de Filgrastim luego de un TMO es de 10 ug /kg/día, en forma de infusión IV de 4 a 24 horas, o como infusión continua SC de 24 horas. Se puede administrar dentro de las primeras 24 horas de efectuado el procedimiento.

Durante el período de recuperación de los neutrófilos, la dosis de Filgrastim puede ser ajustada de la siguiente manera:

Si el RAN disminuye a menos de 1.000 mm3 en cualquier momento durante la dosis de 5 ug/kg/día, el iniciar con 5 ug/kg/día puede ser aumentado a 10 ug /kg /día y después seguir los pasos mencionados arriba.

Pacientes sometidos a recolección de progenitores de médula ósea periféricos.

La dosis recomendada de Filgrastim para la movilización de progenitores de médula ósea en sangre periférica es de 10 ug/kg/día, por vía SC tanto sea en bolo, como en infusión continua. Se recomienda que el Filgrastim se aplique por lo menos durante 4 días antes de la primera leucoféresis y continúe hasta la última.

Aunque la duración óptima del Filgrastim y el esquema de leucoféresis no está bien establecida, la administración de Filgrastim por 6 a 7 días con procedimientos de leucoféresis en los días 5, 6 y 7; fue hallada segura y efectiva. El recuento de neutrófilos debe ser monitoreado luego de 4 días de tratamiento con Filgrastim.

Pacientes con Neutropenia Crónica Severa (NCS) El Filgrastim puede ser administrado a aquellos pacientes con diagnóstico de neutropenia congénita cíclica o idiopática, cuando el diagnóstico esté definitivamente confirmado. Otras enfermedades asociadas con neutropenia deben ser descartadas.

Neutropenia congénita: La dosis recomendada de inicio es de 6 μ/kg SC, dos veces al día en forma diaria. Neutropenia cíclica o idiopática: Dosis recomendada de inicio es de 5 ug/kg/día en forma SC.

Ajuste de dosis: La administración diaria es necesaria para mantener un beneficio clínico. El recuento de neutrófilos no debe ser utilizado como único parámetro de eficacia. La dosis debe ser ajustada para cada paciente en forma individual, de acuerdo al curso clínico. Puede haber pacientes que manifiesten un beneficio clínico con un RAN por debajo de este rango. La dosis debería ser reducida si el RAN se presenta en forma persistente por encima de 10.000 /mm3.

Modo de administración: El Filgrastim puede administrarse por inyección SC o por infusión IV, diluido en solución de dextrosa 5%.

Cuando las diluciones alcanzan concentraciones entre 5 y 15 ug/ml, éste debe ser protegido de la absorción por materiales plásticos mediante la adición de albúmina (humana), a una concentración final de 2 mg/ml. Cuando se diluye en dextrosa 5% o dextrosa 5% más albúmina el Filgrastim es compatible con frascos de vidrio, de PVC y jeringas de polipropileno.

La dilución del filgrastim a una concentración final de 5 ug / ml no es recomendado.

Filgrastim no debe ser diluido en solución salina en ningún momento, ya que el producto puede precipitar.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosificación: La dosis máxima tolerada de Filgrastim no ha sido determinada. Si bien su eficacia ha sido demostrada a dosis que oscilan entre 4 a 8 ug/kg/día. Sin embargo, algunos pacientes han recibido dosis mayores (hasta 183 ug/kg/día) sin la aparición de efectos tóxicos.

Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología.

PRESENTACIÓN:

Presentaciones: Inyectable. Frasco ampolla con 30 M.U.I. de FILGEN en 1 ml de solución inyectable en envases conteniendo 1 frasco ampollas cada uno.

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

Información complementaria a su disposición en la Dirección Médica de Laboratorios Bagó.

LABORATORIOS BAGÓ DEL ECUADOR S.A.

Quito: Lizardo García E1080 y

Av. 12 de Octubre, Edificio Alto Aragón.

T: (593-2) 400-2400 Fax (593-2) 400-2401

Correo Electrónico: dmedica@bago.com.ec

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RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Almacenamiento: Conservar en la heladera entre 2° y 8° C.

NO UTILIZAR DESPUÉS DE LA FECHA DE VENCIMIENTO.