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PLM-Logos
Bandera Ecuador
EVRA Parche
Marca

EVRA

Sustancias

ETINILESTRADIOL, NORELGESTROMINA

Forma Farmacéutica y Formulación

Parche

Presentación

Caja , 3 Parche transdérmico

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

EVRA® es un parche transdérmico que contiene 6 mg de norelgestromina (NGMN) y 0.60 miligramos de etinilestradiol (EE). Cada parche transdérmico EVRA® tiene una superficie de área de contacto de 20 cm2 y está diseñado para proporcionar una liberación continua de NGMN y de EE al torrente sanguíneo durante los 7 días de uso (Ver sección Propiedades farmacocinéticas).


FORMA FARMACÉUTICA

Parche transdérmico

EVRA® es un parche transdérmico fino de tipo matricial, que consta de tres capas:

• La capa de soporte está compuesta de una película flexible de color beige. Esta película proporciona un soporte estructural y protege la capa adhesiva media de las condiciones del medio ambiente.

• La capa media contiene los componentes inactivos y activos. Los componentes activos de esta capa son las hormonas norelgestromina (NGMN) y etinilestradiol (EE).

• La tercera capa es el recubrimiento de liberación, la cual protege a la capa adhesiva durante el almacenamiento y se retira justo antes de la aplicación.

Para los excipientes, ver la sección Lista de excipientes.

Indicaciones

Anticoncepción femenina

INFORMACIÓN FARMACÉUTICA

Lista de excipientes

Capa de soporte

Poliéster no tejido

Película laminada de poliéster

Capa media (sistema adhesivo - matriz adhesiva)

Solución adhesiva- Poliisobutileno/polibuteno (PIB)

Acetato de etilo (se evapora durante el proceso de fabricación)

n-hexano (se evapora durante el proceso de fabricación)

Alcohol isopropílico

Lauril lactato

Crospovidona micronizada

Capa de recubrimiento de liberación

Recubrimiento de liberación de poliéster.

Incompatibilidades

Para prevenir la interferencia con las propiedades adhesivas de EVRA®, no debería aplicarse cremas, lociones o polvos en el área de la piel donde vaya a aplicarse el parche transdérmico EVRA®.

Vida útil

Véase la fecha de expiración en el envase exterior.

Precauciones especiales de almacenamiento

Conservar a una temperatura no mayor a 30°C.

Almacenar los parches en su sobre protector, dentro de la caja original.

No almacenar en refrigerador o congelador.

Manténgase fuera de la vista y el alcance de los niños.


PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: hormonas sexuales y moduladores del sistema genital, progestágenos y estrógenos, combinación fija, código ATC: G03AA13.

Mecanismo de acción

EVRA® actúa a través del mecanismo de supresión de la gonadotropina mediante las acciones estrogénica y progestacional del etinilestradiol (EE) y la norelgestromina (NGMN). El mecanismo primario de acción es la inhibición de la ovulación, pero también pueden contribuir a la eficacia del producto las alteraciones en el moco cervical, en la motilidad de las trompas de Falopio y en el endometrio.

Estudios sobre la unión a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) y a los receptores, así como estudios en animales y en humanos, han demostrado que el norgestimato (NGM) y la NGMN, el principal metabolito sérico del NGM después de la administración oral, exhiben una alta actividad progestacional con mínima androgenicidad intrínseca, lo que refleja la acción selectiva de EVRA®. La norelgestromina administrada por vía transdérmica en combinación con EE no contrarresta el aumento de la SHBG inducido por estrógenos, lo cual resulta en menores niveles séricos de testosterona libre en comparación con el nivel basal.

Los siguientes beneficios para la salud no anticonceptivos, relacionados con el uso de anticonceptivos hormonales combinados están respaldados por estudios epidemiológicos que utilizaron en gran parte formulaciones anticonceptivas hormonales que contenían estrógenos en dosis superiores a 35 microgramos de EE o 50 microgramos de mestranol.

Efectos sobre la menstruación:

• Aumento de la regularidad del ciclo menstrual

• Disminución de la pérdida de sangre y disminución de la incidencia de anemia por deficiencia de hierro

• Disminución de la incidencia de dismenorrea

Efectos relacionados con la inhibición de la ovulación:

• Disminución de la incidencia de quistes ováricos funcionales

• Disminución de la incidencia de embarazos ectópicos

Otros efectos:

• Disminución de la incidencia de fibroadenomas y de enfermedad fibroquística de la mama

• Disminución de la incidencia de la enfermedad inflamatoria pélvica aguda

• Disminución de la incidencia de cáncer de endometrio

• Disminución de la incidencia de cáncer ovárico

Efectos farmacodinámicos

Estudios clínicos

Tres ensayos anticonceptivos con 4578 mujeres para 31026 ciclos se realizaron en todo el mundo. En estos ensayos, 3319 mujeres recibieron EVRA® y 1248 mujeres recibieron uno de dos anticonceptivos orales, uno que contenía levonorgestrel/EE o uno que contenía desogestrel/EE. Los resultados de estos ensayos demostraron que la eficacia de EVRA® fue similar a la de los anticonceptivos orales.

Se realizaron análisis exploratorios para determinar si en los estudios de Fase III (n = 3319) las características poblacionales de edad, raza y peso se asociaron con el embarazo. Los análisis no indicaron asociación de la edad y la raza con el embarazo. Con respecto al peso, 5 de los 15 embarazos reportados con EVRA® fueron entre mujeres con un peso corporal inicial ≥ 90 kg, el cual constituyó <3% de la población estudiada. Por debajo de 90 kg no hubo asociación entre el peso corporal y el embarazo. Aunque solo el 10-20% de la variabilidad de los datos farmacocinéticos puede explicarse por el peso (ver sección Propiedades farmacocinéticas Efectos de la edad, el peso corporal y el área de superficie corporal), la mayor proporción de embarazos entre mujeres con o por encima de 90 kg fue estadísticamente significativa y sugiere que EVRA® puede ser menos eficaz en estas mujeres.

Un estudio multicéntrico de selección de dosis para EVRA® demostró que EVRA® inhibía la ovulación en la misma medida que el comparador anticonceptivo oral. El perfil hemorrágico de EVRA® en este estudio fue similar al del anticonceptivo oral en todos los ciclos. Además, el cumplimiento de la dosis de EVRA® por las usuarias fue significativamente mejor que el observado con el anticonceptivo oral.

Entre más de 3000 mujeres que utilizaron EVRA® durante un máximo de 13 ciclos, el cambio promedio del peso corporal desde el inicio del tratamiento hasta el final del tratamiento fue un aumento de 0.3 kg. En un ensayo controlado con placebo de 9 ciclos no hubo diferencias entre EVRA® y el placebo en el cambio promedio del peso corporal desde el inicio hasta el final del tratamiento.

Los estudios farmacocinéticos con EVRA® demostraron cinética de eliminación consistente para la NGMN y el EE con semivida de aproximadamente 28 horas y 17 horas, respectivamente. Un ensayo clínico evaluó el retorno de la función del eje hipotálamo-pituitario-ovárico postratamiento y encontró que los valores promedio de FSH, LH y el estradiol, aunque suprimidos durante el tratamiento, retornaron casi a valores basales durante las 6 semanas postratamiento. Por lo tanto, se prevé que después de la discontinuación del tratamiento con EVRA®, el retorno a la fertilidad será rápido, aproximándose al observado con los anticonceptivos orales.

Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Luego de la aplicación de EVRA®, tanto la NGMN como el EE aparecen rápidamente en el suero, alcanzan una meseta a las 48 horas aproximadamente y se mantienen en un estado estacionario aproximado durante todo el periodo de uso. Las concentraciones CSS de NGMN y EE durante una semana con el parche son de aproximadamente 0,8 ng/ml y 50 pg/ml, respectivamente, y generalmente son consistentes para todos los estudios y lugares de aplicación.

La absorción de NGMN y EE después de la aplicación de EVRA® en el abdomen, la nalga, la parte superior externa del brazo y el torso superior (excepto las mamas) se evaluó en un estudio de diseño cruzado. Los resultados de este estudio indicaron que la CSS y el AUC de cada analito en la nalga, la parte superior del brazo y del torso fueron equivalentes. No se cumplieron en este estudio los requerimientos estrictos de bioequivalencia para el AUC en el abdomen. Sin embargo, en un estudio farmacocinético de aplicación múltiple, de grupos paralelos separados, la CSS y el AUC en la nalga y el abdomen no fueron estadísticamente diferentes. En un estudio de rango de dosis, EVRA® causó supresión efectiva de la ovulación cuando se aplicó en el abdomen. Por tanto, todos los cuatro lugares son terapéuticamente equivalentes.

La absorción de NGMN y EE después de la aplicación de EVRA® se estudió bajo las condiciones encontradas en un club de salud (sauna, hidromasaje, caminadora y otro ejercicio aeróbico) y en un baño de agua fría. Los resultados indicaron que para la NGMN no hubo efectos significativos del tratamiento en la CSS o el AUC en comparación con el uso normal. Para el EE se observaron ligeros incrementos debido a la caminadora y al otro ejercicio aeróbico. No hubo efecto significativo del agua fría en estos parámetros.

Los resultados de un estudio con EVRA® acerca del uso prolongado de un solo parche anticonceptivo durante 7 días y 10 días indicaron que la CSS deseada para NGMN y EE se mantuvieron durante un periodo de 3 días de uso prolongado de EVRA® (10 días). Estos hallazgos sugieren que la eficacia clínica se mantendría incluso si un cambio programado se omite hasta 2 días completos.

Distribución

La NGMN y el norgestrel (un metabolito sérico de la NGMN) se unen estrechamente (> 97%) a las proteínas séricas. La NGMN se une a la albúmina y no a la SHBG, mientras que el norgestrel se une principalmente a la SHBG, lo cual limita su actividad biológica. El EE se une ampliamente a la albúmina sérica.

Metabolismo

Dado que EVRA® se aplica vía transdérmica, se evita el metabolismo de primer paso (vía tracto gastrointestinal y/o hígado) de la NGMN y el EE, que se esperaría luego de la administración oral. El metabolismo hepático de la norelgestromina ocurre y los metabolitos incluyen el norgestrel, el cual se une ampliamente a la SHBG, y varios metabolitos hidroxilados y conjugados. El EE se metaboliza también en varios productos hidroxilados y sus conjugados glucorónido y sulfato.

Eliminación

Después de remover los parches, la cinética de la eliminación de la NGMN y el EE fue consistente en todos los estudios, con valores de vida media de aproximadamente 28 horas y 17 horas, respectivamente. Los metabolitos de la NGMN y del EE se eliminaron por las vías renal y fecal.

Linealidad/no linealidad

En estudios de dosis múltiple, se encontró que la CSS y el AUC para la NGMN y el EE aumentaron ligeramente a lo largo del tiempo, cuando se comparó con la semana 1 del ciclo 1. En un estudio de tres ciclos, estos parámetros farmacocinéticos alcanzaron condiciones de estado estacionario durante todas las tres semanas del ciclo 3. Estas observaciones son indicativas de la cinética lineal de la NGMN y del EE con el uso de EVRA®.

Anticonceptivos transdérmicos frente a orales

Los perfiles farmacocinéticos de los anticonceptivos hormonales combinados transdérmicos y orales son diferentes y se debería tener cuidado cuando se realiza una comparación directa de estos parámetros PK.

En un estudio en el cual se comparó ORTHO-EVRA® con un anticonceptivo oral que contenía 250 mcg de NGM/ 35 mcg de EE, los valores de la Cmáx para NGMN y EE fueron dos veces más altos en las pacientes que recibieron el anticonceptivo oral que en las que utilizaron EVRA®, mientras que la exposición general (ABC y Css) fue comparable en las pacientes tratadas con EVRA®. La variabilidad de los parámetros PK entre sujetos (%CV) luego de la administración de EVRA® fue más alta en relación con la variabilidad determinada a partir del anticonceptivo oral.

En un estudio en el cual se comparó a ORTHO- EVRA (un parche transdérmico con un perfil PK similar al de EVRA®) con un anticonceptivo oral que contenía 250 mcg de NGM/ 35 mcg de EE, la exposición general a NGMN y EE (AUC y Css) fue más alta en las pacientes tratadas con ORTHO- EVRA®, tanto en el ciclo 1 como en el ciclo 2, en comparación con las del anticonceptivo oral, mientras que los valores de Cmáx fueron más altos en las pacientes que recibieron el anticonceptivo oral. Bajo las condiciones del estado estacionario, el AUC0-168 y la Css de EE fueron aproximadamente 55% y 60% más altos, respectivamente, con el parche transdérmico, y la Cmáx fue alrededor de 35% más alta con el anticonceptivo oral. La variabilidad de los parámetros PK entre sujetos (%CV) luego de la administración de ORTHO-EVRA fue más alta con respecto a la variabilidad determinada a partir del anticonceptivo oral.

En la siguiente tabla se presenta el porcentaje de cambio en las concentraciones (%CV) de los marcadores de actividad estrogénica sistémica (globulina fijadora de corticosteroides [CBG], globulina fijadora de hormonas sexuales [SHBG] y capacidad de fijación de la globulina fijadora de corticosteroides [CBG-BC]) desde el día 1 del ciclo 1 hasta el día 22 del ciclo 1. En general, el porcentaje de cambio de las concentraciones de CBG y CBG-BC fueron similares en las usuarias de EVRA® y los anticonceptivos orales; el porcentaje de cambio en las concentraciones de SHBG fueron más altos en las usuarias de EVRA® en comparación con las mujeres que tomaron el anticonceptivo oral. Dentro de cada grupo, los valores absolutos de CBG, SHBG y CBG-BC fueron similares en el día 22 del ciclo 1 y en el día 22 del ciclo 2.

Tabla 5: Cambio porcentual promedio (%CV) de las concentraciones de CBG, SHBG y CBG-BC luego de la administración de un anticonceptivo oral una vez al día (conteniendo 250 mcg de NGM / 35 mcg de EE) durante un ciclo y luego de la aplicación de EVRA® durante un ciclo en voluntarias sanas

Parámetro

ANTICONCEPTIVO ORAL

(% de cambio desde el día 1 hasta el día 22)

EVRA®

(% de cambio desde el día 1 hasta el día 22)

CBG

157 (33,4)

153 (40,2)

SHBG

200 (43,2)

334 (39,3)

CBG-BC

139 (34,8)

128 (36,3)

A pesar de las diferencias en los perfiles PK de EVRA® y un anticonceptivo oral (que contiene 250 mcg de NGM / 35 mcg de EE), la actividad estrogénica, medida por la síntesis de la globulina hepática, fue similar cuando se evaluaron la CBG y la CBG-BC y más alta para EVRA® cuando se evaluó la SHBG.

Se desconoce la relevancia clínica de las diferencias en el perfil PK y la respuesta farmacodinámica (PD) entre la administración transdérmica y la oral.

Efectos de la edad, el peso corporal y el área de superficial corporal

Los efectos de la edad, el peso corporal, el área de superficial corporal y la raza en la farmacocinética de la NGMN y el EE se evaluaron en 230 mujeres sanas de nueve estudios farmacocinéticos con una única aplicación de EVRA® por 7 días. Tanto para la NGMN como para el EE, el aumento de edad, el peso corporal y el área de superficial corporal estuvieron cada uno asociados con ligeras disminuciones en los valores de CSS y AUC. Sin embargo, solo una pequeña fracción (10-20%) de la variabilidad general en la farmacocinética de la NGMN y el EE después de la aplicación de EVRA® puede estar asociada con cualquiera o con todos los parámetros demográficos anteriomente descritos. No hubo efecto significativo de la raza con respecto a los caucásicos, hispanos y negros.

Contraindicaciones

EVRA® no debería utilizarse en mujeres que actualmente tengan las siguientes condiciones:

• Tromboflebitis, trastornos tromboembólicos.

• Antecedentes de tromboflebitis venosa profunda o trastornos tromboembólicos.

• Condiciones trombofílicas conocidas.

• Enfermedad cerebrovascular o de las arterias coronarias.

• Enfermedad cardiaca valvular con complicaciones.

• Valores persistentes de presión sanguínea > 160 mm Hg sistólico o > 100 mm Hg diastólico.

• Diabetes con complicaciones vasculares.

• Migraña con aura focal.

• Carcinoma de mama presunto o conocido.

• Carcinoma de endometrio u otra neoplasia dependiente de estrógenos presunta o conocida.

• Sangrado genital anormal no diagnosticada.

• Ictericia colestática del embarazo o ictericia con el uso previo de anticonceptivos hormonales.

• Enfermedad hepatocelular aguda o crónica con función hepática anormal.

• Adenomas o carcinomas hepáticos.

• Embarazo presunto o conocido.

• Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto.

• Pacientes que reciben combinaciones de fármacos con paritaprevir/ritonavir, ombitasvir y/o dasabuvir debido a elevaciones potenciales de ALT.

Embarazo y lactancia

Embarazo

El uso de EVRA® está contraindicado en el embarazo.

Los estudios epidemiológicos no indican mayor riesgo de defectos congénitos en niños nacidos de mujeres que utilizaron anticonceptivos hormonales antes del embarazo.

La mayoría de los estudios recientes tampoco indican un efecto teratogénico, particularmente relacionado con anomalías cardiacas y defectos de reducción de las extremidades, cuando se utilizan inadvertidamente anticonceptivos hormonales durante las etapas tempranas del embarazo.

Lactancia

Una pequeña cantidad de los esteroides anticonceptivos y/o sus metabolitos se pueden excretar en la leche. En la leche de madres que amamantan se han identificado pequeñas cantidades de esteroides anticonceptivos hormonales combinados y se han reportado pocos efectos adversos en el niño, incluyendo ictericia y aumento del tamaño de las mamas. Además, los anticonceptivos hormonales combinados administrados en el periodo posparto pueden interferir con la lactancia, disminuyendo la cantidad y la calidad de la leche materna. Si es posible, se debería aconsejar a la mujer que amamanta que no utilice EVRA®) u otros anticonceptivos hormonales combinados, pero sí el uso de otras formas de anticoncepción hasta que el infante sea completamente destetado.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Ninguno conocido.

Reacciones Adversas

A lo largo de esta sección, se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que se consideraron estar razonablemente asociados con el uso de norelgestromina/etinilestradiol basado en la evaluación exhaustiva de la información disponible de las reacciones adversas. No se puede establecer una relación causal con norelgestromina/etinilestradiol de forma fiable en casos individuales. Además, debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

La seguridad de EVRA® fue evaluada en 3330 mujeres sexualmente activas que participaron en tres ensayos clínicos de fase III, los cuales fueron diseñados para evaluar la eficacia anticonceptiva. Estas participantes recibieron 6 o 13 ciclos de anticoncepción (EVRA® o un anticonceptivo oral de comparación); además, recibieron por lo menos una dosis del medicamento de estudio y proporcionaron datos sobre la seguridad.

Las reacciones adversas más frecuentes reportadas durante los ensayos clínicos fueron síntomas mamarios, cefalea, reacciones en el lugar de aplicación y náuseas. Los eventos más frecuentes que condujeron a la discontinuación fueron reacciones en el lugar de aplicación, síntomas mamarios (incluyendo molestias en las mamas, congestión en las mamas y dolor de las mamas), náuseas, cefalea e inestabilidad emocional.

Las reacciones adversas reportadas en ≥ 1% de las pacientes tratadas con EVRA® en estos ensayos se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2. Reacciones adversas reportadas en ≥ 1% de las pacientes tratadas con EVRA® en tres ensayos clínicos de fase III1,2

Clase de órgano o sistema

Reacción adversa

EVRA®

(n=3322)

%

Mercilon3

(n=641)

%

Trifasil4

(n=602)

%

Investigaciones

Aumento de peso

2,7%

1,4%

3,0%

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

Mareos

Migraña

21,0%

3,3%

2,7%

23,7%

1,6%

3,4%

22,1%

4,5%

2,5%

Trastornos gastrointestinales

Náuseas

Dolor abdominal5

Vómitos

Diarrea

Distensión abdominal

16,6%

8,1%

5,1%

4,2%

1,7%

5,9%

9,7%

2,7%

4,5%

0,6%

17,9%

7,1%

4,3%

3,7%

2,7%

Trastornos de la piel y del tejido

subcutáneo

Acné

Prurito

Irritación cutánea

2,9%

2,5%

1,1%

3,6%

0,8%

0,2%

3,7%

0,2%

0

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Espasmos musculares

2,1%

1,1%

2,5%

Infecciones e infestaciones

Infección vaginal por levaduras6

3,9%

3,9%

5,3%

Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración

Trastorno en el lugar de aplicación7

Fatiga

Malestar

17,1%

2,6%

1,1%

No aplicable

1,6%

0,8%

No aplicable

3,2%

0,3%

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Síntomas mamarios8

Dismenorrea

Sangrado vaginal y trastornos

menstruales9

Espasmos uterinos

Leucorrea

22,4%

7,8%

6,4%

1,9%

1,9%

9,0%

3,9%

5,0%

0,5%

1,9%

6,1%

7,3%

3,7%

2,2%

0,7%

Trastornos psiquiátricos

Trastornos afectivos, del estado de ánimo y ansiedad10

6,3%

5,1%

6,0%

1 Los ensayos incluidos son NRGEEP-CONT-002, NRGEEP-CONT-003 y NRGEEPCONT-004 (el grupo principal de análisis de seguridad utilizado para el resumen integrado de seguridad).

2 En la base de datos no se dispone de la fecha de inicio de la medicación de estudio de trece pacientes (8 tratados con EVRA®, 2 con Mercilon y 3 con Trifasil). Estos 13 pacientes (8 de los cuales tuvieron por lo menos un evento adverso) fueron excluidos, ya que no se pudo determinar si sus eventos adversos fueron causados por el tratamiento o no.

3 Nombre comercial de un producto que contiene 150 microgramos de desogestrel y 20 microgramos de EE.

4 Nombre comercial de un producto que contiene 50 microgramos de levonorgestrel y 30 microgramos de EE (días 1-6), 75 microgramos de levonorgestrel y 40 microgramos de EE (días 7-11) y 125 microgramos de levonorgestrel y 30 microgramos de EE (días 12-21).

5 El término conjunto dolor abdominal incluye los términos preferidos: dolor abdominal, dolor abdominal superior y dolor abdominal inferior.

6 El término conjunto infección vaginal por levaduras incluye los términos preferidos: infección fúngica (solo vaginal), candidiasis vaginal e infección micótica vulvovaginal.

7 El término conjunto trastorno en el lugar de aplicación incluye los términos preferidos: dermatitis en el lugar de aplicación, hipercromía en el lugar de aplicación, eritema en el lugar de aplicación, hipersensibilidad en el lugar de aplicación, irritación en el lugar de aplicación, edema en el lugar de aplicación, dolor en el lugar de aplicación, pápulas en el lugar de aplicación, prurito en el lugar de aplicación, erupción en el lugar de aplicación, reacción en el lugar de aplicación, urticaria en el lugar de aplicación y vesículas en el lugar de aplicación.

8 El término conjunto síntomas mamarios incluye los términos preferidos: molestias en las mamas, trastornos mamarios, congestión de las mamas, agrandamiento de las mamas, dolor de las mamas, hinchazón de las mamas, dolor a la palpación de las mamas y enfermedad fibroquística mamaria.

9 El término conjunto sangrado vaginal y trastornos menstruales incluye los términos preferidos: menorragia, trastornos menstruales, menstruación irregular, metrorragia, polimenorrea y sangrado vaginal.

10 El término conjunto trastornos afectivos, del estado de ánimo y ansiedad incluye los términos preferidos de inestabilidad, agresividad, ansiedad, llanto, depresión, alteraciones del estado de ánimo, cambios de humor y lagrimeo.

En la Tabla 3 se muestran las reacciones adversas adicionales que ocurrieron en < 1% de los pacientes tratados con EVRA® en el grupo de datos de los ensayos clínicos anteriormente mencionados.

Tabla 3. Reacciones adversas reportadas en < 1% de los pacientes tratados con EVRA® en tres ensayos clínicos de fase III1,2

Clase de órgano o sistema

Reacción adversa

Investigaciones

Aumento de la presión sanguínea, trastornos lipídicos3

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino

Embolia pulmonar

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Cloasma, dermatitis de contacto, eritema

Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración

Retención de líquidos4

Trastornos hepatobiliares

Colecistitis

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Galactorrea, secreción genital, síndrome premenstrual, sequedad vulvovaginal

Trastornos psiquiátricos

Insomnio, disminución de la libido, aumento de la libido

1 Los ensayos incluidos son NRGEEP-CONT-002, NRGEEP-CONT-003 y NRGEEPCONT-04 (el grupo principal de análisis de seguridad utilizado para el resumen integrado de seguridad).

2 En la base de datos no se dispone de la fecha de inicio de la m del estudio de trece pacientes (8 tratados con EVRA®, 2 con Mercilon y 3 con Trifasil). Estos 13 pacientes (8 de los cuales tuvieron por lo menos un evento adverso) fueron excluidos ya que no se pudo determinar si sus eventos adversos fueron causados por el tratamiento o no.

3 El término conjunto trastornos lipídicos incluye los términos preferidos colesterol sanguíneo elevado, triglicéridos sanguíneos elevados e hipercolesterolemia.

4 El término conjunto retención de líquidos incluye los términos preferidos retención de líquidos, edema generalizado e hinchazón. El término conjunto “retención de líquidos” está incluido en la clase de órgano o sistema Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración, debido a que dos de los tres términos (edema generalizado e hinchazón) ocurren en dicha clase de órgano o sistema; el término preferido de retención de líquidos ocurre en la clase de órgano sistema Trastornos del metabolismo y la nutrición.

Datos posteriores a la comercialización

Las primeras reacciones adversas adicionales identificadas durante la experiencia posterior a la comercialización con EVRA® se muestran en la Tabla 4. En la tabla las frecuencias se proporcionan de acuerdo con la siguiente convención:

Muy frecuentes ≥ 1/10

Frecuentes ≥ 1/100 y < 1/10

Poco frecuentes ≥ 1/1000 y < 1/100

Raras ≥ 1/10000 y < 1/1000

Muy raras < 1/10000, incluyendo casos aislados

En la Tabla 4, las reacciones adversas se muestran clasificadas según la frecuencia de las tasas de los reportes espontáneos.

Tabla 4. Reacciones adversas identificadas durante la experiencia posterior a la comercialización con EVRA® clasificadas según la frecuencia estimada a partir de las tasas de los reportes espontáneos

Investigaciones

Muy raras

Colesterol sanguíneo anormal, glucosa sanguínea anormal, glucosa sanguínea baja, lipoproteínas de baja densidad elevadas

Trastornos cardiacos

Muy raras

Infarto agudo de miocardio, infarto de miocardio

Trastornos del sistema nervioso

Muy raras

Hemorragia cerebral, accidentes cerebrovasculares1, disgeusia, hemorragia intracraneal, accidente cerebrovascular hemorrágico, migraña con aura, hemorragia subaracnoidea

Trastornos oculares

Muy raras

Intolerancia a los lentes de contacto

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino

Muy raras

Trombosis pulmonar2

Trastornos gastrointestinales

Muy raras

Colitis

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo

Muy raras

Alopecia, angioedema, dermatitis alérgica, eczema, eritema multiforme, eritema nodoso, erupción exfoliativa, reacción de fotosensibilidad, prurito generalizado, erupción, erupción eritematosa, erupción pruriginosa, dermatitis seborreica, reacción cutánea, urticaria.

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Muy raras

Hiperglucemia, aumento del apetito, resistencia a la insulina

Infecciones e infestaciones

Muy raras

Erupción pustular

Lesiones, intoxicación y complicaciones del procedimiento

Muy raras

Complicaciones con lentes de contacto

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)

Muy raras

Cáncer de mama, cáncer de mama en estadio IV, carcinoma cervical, fibroadenoma de mama, adenoma hepático, neoplasia hepática, leiomioma de útero

Trastornos vasculares

Muy raras

Trombosis arterial3, hipertensión, crisis de hipertensión, trombosis4, trombosis venosa5

Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración

Raras

Reacciones en el lugar de administración6

Trastornos del sistema inmunológico

Muy raras

Hipersensibilidad

Trastornos hepatobiliares

Muy raras

Colelitiasis, colestasis, lesiones hepáticas, ictericia colestática

Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas

Raros

Amenorrea

Muy raras

Masas en las mamas, displasia cervical, hipomenorrea, menometrorragia, oligomenorrea, interrupción de la lactancia

Trastornos psiquiátricos

Muy raras

Ira, trastornos emocionales, frustración

1El término conjunto accidentes cerebrovasculares incluye los términos preferidos: accidente cerebrovascular, infarto isquémico transitorio, trombosis de senos venosos intracraneales, infarto cerebral, trombosis cerebral, trombosis venosa cerebral, infarto isquémico cerebral, trombosis del seno sagital superior, ictus isquémico, trombosis del seno transverso, ictus trombótico, ictus tromboembólico, trombosis de la arteria basilar, infarto del tronco encefálico, oclusión de la arteria carótida, embolia de la arteria cerebral, oclusión de la arteria cerebral, trombosis de la arteria cerebral, infarto lacunar e ictus embólico.

2 El término conjunto trombosis pulmonar incluye los términos preferidos: trombosis pulmonar y trombosis de la arteria pulmonar.

3 El término conjunto trombosis arterial incluye los términos preferidos: trombosis arterial, trombosis arterial de las extremidades, trombosis de la arteria coronaria, trombosis de arteria ilíaca, trombo intracardiaco y oclusión de la arteria retinal.

4 El término conjunto trombosis incluye los términos preferidos: trombosis, trombosis vascular retinal, embolismo, síndrome de Budd-Chiari, embolismo renal y embolismo periférico.

5 El término conjunto trombosis venosa incluye los términos preferidos: oclusión de la vena retinal, trombosis venosa profunda, trombosis venosa, trombosis venosa pélvica, tromboflebitis, trombosis venosa de las extremidades, trombosis de la vena yugular, trombosis de la vena axilar, tromboflebitis superficial, trombosis de la vena porta, trombosis de la vena mesentérica, trombosis de la vena cava; trombosis de la vena renal; trombosis de la vena esplénica y trombosis de la vena hepática.

6 El término conjunto reacciones en el lugar de administración incluye los términos preferidos: quemaduras en el lugar de aplicación, sequedad en el lugar de aplicación, cicatrices en el lugar de aplicación, hematomas en el lugar de aplicación, reacción de fotosensibilidad en el lugar de aplicación, exfoliación en el lugar de aplicación, hinchazón en el lugar de aplicación, costra en el lugar de aplicación, parestesia en el lugar de aplicación, sensación de calor en el lugar de aplicación, sangrado en el lugar de aplicación, inflamación en el lugar de aplicación, pústulas en el lugar de aplicación (cambiado de la clase de órgano o sistema Infecciones e infestaciones), endurecimiento en el lugar de aplicación, atrofia en el lugar de aplicación, excoriación en el lugar de aplicación, molestias en el lugar de aplicación, anestesia en el lugar de aplicación, infección en el lugar de aplicación, úlcera en el lugar de aplicación, eczema en el lugar de aplicación, nódulos en el lugar de aplicación, secreción en el lugar de aplicación, abscesos en el lugar de aplicación, bultos en el lugar de aplicación, erosión en el lugar de aplicación y olor en el lugar de aplicación.

Interacciones

Cambios en la eficacia anticonceptiva asociada con la coadministración de otros fármacos

Si una mujer toma anticonceptivos hormonales con un fármaco o productos fitoterapéuticos que inducen las enzimas, incluyendo la CYP3A4, que metaboliza hormonas anticonceptivas, ella podría ser aconsejada para usar anticoncepción adicional o un método diferente de anticoncepción. Los medicamentos o productos fitoterapéuticos que induzcan tales enzimas pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de las hormonas anticonceptivas y pueden disminuir la efectividad de las hormonas anticonceptivas o incrementar el sangrado intercurrente. Algunos fármacos o productos fitoterapéuticos que pueden disminuir la efectividad de las hormonas anticonceptivas son:

• Algunos antiepilépticos (por ejemplo, carbamazepina, acetato de eslicarbazepina, felbamato, oxcarbazepina, fenitoina, rufinamida, topiramato)

• (Fos)aprepitant

• Barbitúricos

• Bosentán

• Griseofulvina

• Algunas (combinaciones de) inhibidores de proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir, ritonavir, inhibidores de la proteasa reforzado con ritonavir)

• Modafinilo

• Algunos inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (por ejemplo, nevirapina)

• Rifampicina y rifabutina

• Hierba de San Juan

Control

La inducción enzimática se puede observar después de algunos días de tratamiento. La inducción enzimática máxima es observada generalmente en aproximadamente 10 días, pero puede mantenerse por lo menos 4 semanas después del cese de la terapia con el medicamento.

Corto plazo

Una mujer con tratamiento a corto plazo con medicamentos que inducen las enzimas hepáticas que metabolizan el fármaco o substancias activas individuales que inducen estas enzimas debería usar temporalmente un método de barrera además de EVRA®, es decir, durante el tiempo de administración concomitante del medicamento y durante 28 días después de su discontinuación.

A largo plazo

En mujeres con tratamiento a largo plazo con substancias activas de inducción enzimática, se recomienda otro método anticonceptivo no hormonal confiable.

Incremento de los niveles plasmáticos de la hormona asociada con fármacos coadministrados

Algunos fármacos y el jugo de toronja pueden incrementar los niveles plasmáticos del etinil estradiol si es co-administrado. Ejemplos:

• Acetaminofén

• Ácido ascórbico

• Inhibidores de la CYP3A4 (incluyendo itraconazol, ketoconazol, voriconazol, fluconazol y jugo de toronja)

• Etoricoxib

• Algunos inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, atazanavir, indinavir)

• Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (incluyendo atorvastatina y rosuvastatina)

• Algunos inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (por ejemplo, etravirina)

Cambios en los niveles plasmáticos de los fármacos coadministrados

Datos sobre anticonceptivos hormonales combinados orales indican que también estos pueden afectar la farmacocinética de algunos otros fármacos si son usados concomitantemente.

Ejemplos de fármacos cuyos niveles plasmáticos pueden ser incrementados (debido a la inhibición de la CYP) son:

• Ciclosporina

• Omeprazol

• Prednisolona

• Selegilina

• Teofilina

• Tizanidina

• Voriconazol

Ejemplos de fármacos cuyos niveles plasmáticos pueden ser disminuidos (debido a la inducción de la glucuronidación) son:

• Acetaminofén

• Ácido clofíbrico

• Lamotrigina (ver más adelante)

• Morfina

• Ácido salicílico

• Temazepam.

Lamotrigina: ha sido demostrado que los anticonceptivos hormonales combinados disminuyen significativamente las concentraciones plasmáticas de la lamotrigina cuando se coadministran, probablemente debido a la inducción de la glucuronidación de la lamotrigina. Esto puede reducir el control de las convulsiones, por lo tanto, puede ser necesario ajustar la dosis de lamotrigina.

Coadministración contraindicada

EVRA® no se debería coadministrar con combinaciones de fármacos que contengan paritaprevir/ritonavir, ombitasvir o dasabuvir, debido a potenciales elevaciones de ALT.

Se aconseja a los médicos consultar la información para prescribir de los fármacos usados de forma concomitante para obtener más información acerca de las interacciones con anticonceptivos hormonales o de la potencial alteración enzimática y la posible necesidad de ajustar las dosis.

Pruebas de laboratorio

Algunas pruebas endocrinas, y del funcionamiento hepático y componentes sanguíneos pueden ser afectadas por los anticonceptivos hormonales:

• Aumento de la protrombina y de los factores VII, VIII, IX y X; disminución de la antitrombina III; disminución de la proteína S; aumento de la agregabilidad plaquetaria inducida por la norepinefrina (noradrenalina).

• Aumento de la globulina fijadora de la tiroxina (TBG), conduciendo a un incremento de la hormona tiroidea total circulante, medido por el yodo unido a proteínas (PBI), T4 por columna o por radioinmunoensayo. Disminución de la captación de la T3 libre por resina, reflejando el aumento de la TBG; la concentración de T4 libre permanece inalterada.

• Otras proteínas de fijación pueden aumentar en el suero.

• Las globulinas fijadoras de hormonas sexuales (SHBG) aumentan, lo cual eleva los niveles totales de los esteroides sexuales endógenos circulantes. Sin embargo, los niveles de los esteroides sexuales libres o biológicamente activos disminuyen o permanecen invariables.

• Las lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), el colesterol total (Total-C), las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y los triglicéridos pueden aumentar ligeramente con EVRA®, mientras que la relación LDL-C/HDL-C puede permanecer invariable.

• La tolerancia a la glucosa puede disminuir.

• Los niveles de folato sérico pueden reducirse debido a la terapia anticonceptiva hormonal. Esto tiene el potencial de ser clínicamente significativo si una mujer queda embarazada justo después de discontinuar los anticonceptivos hormonales. Actualmente, a todas las mujeres se les aconseja tomar un complemento de ácido fólico periconcepcionalmente.

INFORMACIÓN NO CLÍNICA

Los datos preclínicos no revelan riesgo especial para los humanos según los estudios convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad en la reproducción. Los estudios llevados a cabo para examinar los efectos dérmicos de EVRA® indican que este sistema no tiene potencial para producir sensibilización, y solo causa irritación leve cuando se aplica en la piel del conejo.

Advertencias y Precauciones

Tabaquismo y edad

Fumar cigarrillos incrementa el riesgo de eventos cardiovasculares graves derivados del uso de anticonceptivos hormonales. Este riesgo aumenta con la edad, particularmente en mujeres mayores de 35 años de edad, y con el número de cigarrillos fumados. Por esta razón, los anticonceptivos hormonales, incluyendo EVRA®, no deberían ser utilizados por mujeres mayores de 35 años de edad que fumen.

Peso corporal > 90 kg

Los análisis de datos de fase III sugieren que EVRA® puede ser menos efectivo en usuarias con peso corporal >90 kg que en usuarias con pesos corporales menores. Por debajo de 90 kg no hubo asociación entre peso corporal y el embarazo (ver sección Propiedades Farmacológicas - Estudios clínicos).

Generalidades

En caso de sangrado vaginal anormal, persistente o recurrente, no diagnosticado, se deberían tomar medidas apropiadas para excluir la posibilidad de malignidad.

Cuando EVRA® se utilizó correctamente en estudios clínicos, la probabilidad de quedar embarazada fue menor a 1% en el primer año de uso. La probabilidad de quedar embarazada aumentó con los errores de dosificación.

Condiciones preexistentes

Al sopesar los riesgos/beneficios del uso de anticonceptivos hormonales, el médico debería estar familiarizado con las siguientes condiciones que pueden aumentar el riesgo de complicaciones asociadas al uso de anticonceptivos hormonales:

• Condiciones que aumentan el riesgo de desarrollar complicaciones tromboembólicas venosas, por ejemplo, inmovilización prolongada o cirugía mayor, cirugía o escayola en la pierna, obesidad o antecedente familiar de enfermedad tromboembólica.

• Factores de riesgo de enfermedad arterial, por ejemplo, fumar, hiperlipidemia, hipertensión (valores persistentes de presión sanguínea > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica) u obesidad

• Migraña grave sin aura

• Diabetes mellitus

• Depresión severa o un antecedente de esta condición

• Presencia o antecedente de colelitiasis

• Ictericia idiopática crónica

• Antecedente familiar de ictericia colestática (por ejemplo, síndrome de Rotor o de Dubin-Johnson)

Trastornos tromboembólicos y otros trastornos vasculares

Un mayor riesgo de enfermedad tromboembólica y trombótica que puede conducir a discapacidad permanente o en muerte ha sido asociado con el uso de anticonceptivos hormonales y está bien establecido. Estudios de caso y control han encontrado que el riesgo relativo de las usuarias en comparación con las no usuarias es de 3 para el primer episodio de trombosis venosa superficial, de 4 a 11 para la trombosis venosa aguda o el embolismo pulmonar, y de 1,5 a 6 para usuarias con condiciones que las predisponen a enfermedad tromboembólica venosa. Los estudios han demostrado que el riesgo relativo es algo inferior, de aproximadamente 3 para los nuevos casos y de aproximadamente 4,5 para los casos nuevos que requieren hospitalización. El riesgo de enfermedad tromboembólica asociada con los anticonceptivos hormonales retorna a los valores basales después de que se suspenda el uso del anticonceptivo hormonal combinado (AHC). El riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) es muy alto en el primer año de uso. También existe alguna evidencia de que el riego de TEV cuando se reinicia un AHC después de ≥ 4 semanas de discontinuación es por lo menos tan alto como el riesgo de TEV cuando un AHC se inicia al principio.

Se realizaron estudios epidemiológicos de control de casos en los Estados Unidos utilizando datos de reclamaciones al sistema de atención médica para evaluar el riesgo de TEV en mujeres entre los 15 - 44 años de edad quienes utilizaron ORTHO EVRA® (un parche transdérmico bioequivalente a EVRA®) en comparación con mujeres que utilizaron anticonceptivos orales conteniendo 30-35 mcg de etinil estradiol (EE) y norgestimato (NGM) o levonorgestrel (LNG). El NGM es el profármaco de la norelgestromina, la progestina en EVRA®. Estos estudios (ver la Tabla 1) utilizaron diseños ligeramente diferentes y reportaron cocientes de probabilidad en el rango de 0,9 (indicando que el riesgo no aumenta) hasta 2,5 (indicando que el riesgo aproximadamente se duplica). Un estudio (i3 Ingenix) incluyó la revisión de las historias clínicas de las pacientes para confirmar la ocurrencia de TEV. Dos estudios clínicos que utilizaron diferentes bases de datos fueron conducidos por el Programa de Farmacovigilancia Conjunto de Boston (Boston Collaborative Drug Surveillance Program (BCDSP)) con anticonceptivos orales conteniendo LNG como comparador.

Tabla 1: Estimación (cocientes de probabilidades) del riesgo de tromboembolismo venoso en usuarias actuales de ORTHO -EVRA® en comparación con usuarias de anticonceptivos orales

Estudio epidemiológico

Producto de comparación

Cociente de probabilidades
(IC del 95%)

i3 Ingenix NGM

NGM/35 mcg EEA

Conjunto de datos 1: 2.5 (1.1-5.5) B

Conjunto de datos 2: 1.4 (0.5-3.7)C

Acumulado: 2.2 (1.2-4.0) D

BCDSPNGM E

NGM/35 mcg EE

Conjunto de datos 1: 0.9 (0.5-1.6) F

Conjunto de datos 2: 1.1 (0.6-2.1) G

Conjunto de datos 3: 2.4 (1.2-5.0) H

Acumulado: 1.2 (0.9-1.8) I

BCDSP LNG (Base de datos 1)

LNGJ/30 mcg EE

2.0 (0.9-4.1) K

BCDSP LNG (Base de datos 2)

LNG/30 mcg EE

1.3 (0.8-2.0) L

A NGM = norgestimato; EE = etinil estradiol

B El aumento del riesgo de TEV es estadísticamente significativo; 33 meses de datos.

C Estimación separada de 24 meses de datos sobre casos nuevos no incluidos en la estimación anterior.

D Cociente de probabilidad acumulado

E BCDSP = Programa de Farmacovigilancia de Colaboración de Boston (Boston Collaborative Drug Surveillance Program)

F 36 meses iniciales de datos

G Estimación separada de 17 meses de datos sobre casos nuevos no incluidos en la estimación anterior.

H Estimación separada de 14 meses de datos sobre casos nuevos no incluidos en la estimación anterior

I Cociente de probabilidad acumulado

J LNG = levonorgestrel

K 48 meses de datos.

L 69 meses de datos

Al igual que con cualquier con anticonceptivo hormonal combinado, el médico debería estar alerta a las primeras manifestaciones de los trastornos tromboembólicos (tromboflebitis, TEV incluyendo embolismo pulmonar, trastornos cerebrovasculares y trombosis retiniana). Si alguno de estos trastornos ocurriera, EVRA® se debería suspender inmediatamente.

Se ha reportado con el uso de anticonceptivos hormonales un incremento de dos a cuatro veces el riesgo relativo de complicaciones tromboembólicas postoperatorias. El riesgo relativo de trombosis venosa en usuarias que tienen condiciones predisponentes es del doble que en las usuarias sin tales condiciones médicas. Si es factible, los anticonceptivos hormonales se deberían discontinuar por lo menos cuatro semanas antes y dos semanas después de la cirugía electiva de un tipo asociado con un incremento del riesgo de tromboembolismo, y durante y después de la inmovilización prolongada. Dado que el periodo inmediato al postparto o al postaborto también está asociado con un mayor riesgo de tromboembolismo, los anticonceptivos hormonales se deberían empezar como se describe en las secciones Uso después de parto y Uso después de un aborto o aborto involuntario.

El riesgo relativo de trombosis arterial (por ejemplo, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio) aumenta por la presencia de otros factores predisponentes, como fumar cigarrillos, hipertensión, hipercolesterolemia, obesidad, diabetes, antecedente de toxemia preclámptica y aumento de edad. Las hormonas anticonceptivas han sido asociadas con estas complicaciones vasculares graves. El riesgo de enfermedad vascular puede ser menos severo con formulaciones anticonceptivas hormonales que contengan dosificaciones menores de estrógeno y progestágeno, aunque esto no ha sido establecido de modo concluyente.

El riesgo de efectos secundarios cardiovasculares serios aumenta con la edad y con el hábito acentuado de fumar, y es bastante marcado en fumadoras de más de 35 años de edad. Se debería aconsejar fuertemente a las usuarias de anticonceptivos hormonales que no fumen.

Debido a la sintomatología imprecisa de muchos eventos tromboembólicos, se debería discontinuar los anticonceptivos hormonales en casos de sospecha de trombosis mientras se llevan a cabo intervenciones diagnósticas.

Ha habido reportes clínicos de trombosis retiniana asociada con el uso de anticonceptivos hormonales. Los anticonceptivos hormonales se deberían discontinuar si existe pérdida parcial o total inexplicable de la vista; inicio de proptosis o diplopía; edema de papila o lesiones vasculares retinianas. Se deberan aplicar medidas terapéuticas y diagnósticos apropiados inmediatamente.

Hipertensión

Ha sido reportado un aumento de la presión arterial en algunas usuarias que toman anticonceptivos hormonales. Los estudios indican que este incremento es más probable que ocurra en las usuarias de anticonceptivos hormonales de mayor edad y con duración prolongado de uso. En muchas usuarias, la presión arterial elevada regresará a la normalidad después de que ellas suspendan el uso de los anticonceptivos hormonales. No hay diferencia en la incidencia de hipertensión entre las usuarias antiguas y las que nunca lo han usado. En tres ensayos de anticoncepción con EVRA® (n = 1530, n = 819 y n = 748, respectivamente), los cambios medios en la presión sanguínea sistólica y diastólica con respecto al nivel basal fueron inferiores a 1 mm Hg.

Las usuarias con hipertensión deberían tener su condición bajo control antes que la terapia con anticonceptivos hormonales pueda ser iniciada. La terapia anticonceptiva hormonal debería discontinuarse si ocurre elevación significativa persistente de la presión sanguínea (> 160 mm Hg sistólico o > 100 mm Hg diastólico) y no puede ser controlada de forma adecuada. En general, las mujeres que desarrollan hipertensión durante el tratamiento anticonceptivo hormonal deberían ser cambiadas a un anticonceptivo no hormonal. Si otros métodos anticonceptivos no son adecuados, la terapia anticonceptiva hormonal puede continuar combinada con la terapia antihipertensiva. Se recomienda monitorear de forma regular la BP a lo largo de la terapia anticonceptiva hormonal.

Enfermedad hepatobiliar

Los adenomas hepáticos benignos están asociados con el uso de anticonceptivos hormonales combinados. Cálculos indirectos han estimado que para las usuarias el riesgo atribuible está en el rango de 3,3 casos/100000, un riesgo que aumenta después de 4 o más años de uso, especialmente con anticonceptivos hormonales que contienen 50 microgramos o más de estrógeno. La ruptura de los adenomas hepáticos benignos puede causar la muerte por sangrado intraabdominal.

Los estudios han demostrado que las usuarias de anticonceptivos hormonales combinados tienen un mayor riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular.

Ha sido reportada enfermedad de la vescícula biliar incluyendo colecistitis y colelitiasis, con el uso de anticonceptivos hormonales.

Carcinoma de órganos reproductores y mamas

La mayoría de los estudios sugieren que el uso de anticonceptivos hormonales no está asociado con un aumento general del riesgo de desarrollar cáncer de mama. Algunos estudios han reportado un mayor riesgo relativo de cáncer de mama, particularmente a una edad temprana. Ha sido reportado que este aumento del riesgo relativo está relacionado con la duración de uso, antes del primer embarazo a término.

Un metanálisis de 54 estudios epidemiológicos reporta que las usuarias que están utilizando actualmente anticonceptivos hormonales combinados o los han utilizado en los últimos 10 años tienen un riesgo ligeramente mayor de ser diagnosticadas con cáncer de mama, aunque los cánceres adicionales tienden a estar localizados en las mamas. A partir de estos datos, no es posible inferir si los patrones de riesgo observados se deben a un diagnóstico temprano de cáncer de mama en usuarias que han utilizado alguna vez anticonceptivos hormonales, a los efectos biológicos de los anticonceptivos hormonales o a una combinación de ambos factores. Este metanálisis sugiere también que la edad a la cual las usuarias discontinuaron el uso de anticonceptivos hormonales combinados es un importante factor de riesgo de cáncer de mama; cuanto mayor sea la edad a la cual se discontinua el uso, más cánceres de mama se diagnostican. La duración del uso se consideró menos importante.

El posible incremento del riesgo de cáncer de mama se debería discutir con las usuarias y sopesar contra los beneficios de los anticonceptivos hormonales combinados, tomando en cuenta la evidencia de que ellos ofrecen protección sustancial contra el riesgo de desarrollar cáncer de ovario y de endometrio.

Algunos estudios sugieren que el uso de anticonceptivos hormonales ha sido asociado con un mayor riesgo de neoplasia intraepitelial cervical en algunas poblaciones de usuarias. Sin embargo, sigue habiendo controversia sobre el grado en el que tales hallazgos puedan deberse a las diferencias en el comportamiento sexual y a otros factores.

Efectos metabólicos

Los anticonceptivos hormonales pueden causar una disminución de la tolerancia a la glucosa. Ha sido demostrado que este efecto está directamente relacionado con la dosis de estrógeno. Los progestágenos aumentan la secreción de insulina y crean resistencia a la insulina. Este efecto varía con diferentes agentes progestacionales. Sin embargo, en la mujer no diabética los anticonceptivos hormonales parecen no tener efecto sobre la glucosa en sangre en ayunas. Debido a estos efectos demostrados, las usuarias prediabéticas y diabéticas en particular deberían ser monitoreadas cuidadosamente mientras utilizan anticonceptivos hormonales.

Una pequeña proporción de mujeres tendrá hipertrigliceridemia persistente mientras toman anticonceptivos hormonales. Han sido reportados cambios en los niveles de los triglicéridos séricos y lipoproteínas en las usuarias de anticonceptivos hormonales.

Cefalea

Igual que con todos los anticonceptivos hormonales, los siguientes eventos requieren discontinuación de EVRA® y evaluación de la causa: inicio o exacerbación de migrañas con o sin aura focal, o desarrollo de cefaleas con un nuevo patrón que es recurrente, persistente o severo.

Irregularidades en el sangrado

Sangrado intercurrente, manchado y/o amenorrea puede encontrarse en usuarias de anticonceptivos hormonales, especialmente durante los primeros 3 meses de uso. Se debería considerar las causas no hormonales y, si es necesario, tomar medidas diagnósticas adecuadas para descartar enfermedad orgánica o embarazo.

Algunas usuarias pueden experimentar amenorrea u oligomenorrea después de discontinuar la anticoncepción hormonal, especialmente cuando tales condiciones eran preexistentes.

Cloasma

Ocasionalmente puede ocurrir cloasma con el uso de anticoncepción hormonal, especialmente en usuarias con un antecedente de cloasma gravídico. Las usuarias con tendencia al cloasma deberían evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras utilizan EVRA®. El cloasma con frecuencia no es totalmente reversible.

Anticonceptivos transdérmicos frente a orales

Los médicos deberían ser conscientes de las diferencias de los perfiles farmacocinéticos (PK) de los anticonceptivos transdérmicos y de los anticonceptivos hormonales combinados orales y deberían actuar con cuidado al realizar una comparación directa entre estos parámetros. En general, los parches transdérmicos están diseñados para mantener una liberación constante de EE y NGMN durante un periodo de siete días, mientras que los anticonceptivos orales son administrados todos los días y producen máximos y mínimos todos los días. La variabilidad de los parámetros PK entre sujetos (%CV) después de la administración del parche es mayor comparada con la variabilidad determinada a partir del anticonceptivo oral. Se desconoce la relevancia clínica de las diferencias en los perfiles PK entre la administración transdérmica y oral (ver sección Propiedades farmacocinéticas, Anticonceptivos transdérmicos frente a orales).

Posología y Administración

EVRA® debe aplicarse sobre la piel sana intacta, limpia, seca y sin vello, en las nalgas, el abdomen, la parte exterior del brazo o superior del torso, en un lugar donde no no sea rozado por la ropa ajustada. EVRA® no se debe aplicar en las mamas o sobre piel enrojecida, irritada o cortada. Cada parche consecutivo de EVRA® se debe aplicar en un lugar diferente de la piel, para ayudar a evitar la irritación potencial, aunque los parches pueden mantenerse dentro del mismo sitio anatómico.

El parche se debe presionar firmemente contra la piel hasta que los bordes queden bien adheridos.

Para prevenir la interferencia con las propiedades adhesivas de EVRA®, no se debe aplicar maquillaje, cremas, lociones, polvos u otros productos tópicos en el área de la piel donde el parche EVRA® está colocado, o donde vaya ser aplicado.

Se recomienda que las usuarias verifiquen visualmente el parche todos los días para asegurarse de que continúa bien adherido.

Posología

Para lograr máxima efectividad anticonceptiva, EVRA® debe utilizarse exactamente como se indica.

Solo se debe emplear un parche a la vez. Parche EVRA® no debe ser cortado, dañado o alterado de ninguna manera. Si se corta, daña o altera el tamaño del parche EVRA®, la efectividad anticonceptiva puede ser afectada.

La anticoncepción con EVRA® comienza el primer día de la menstruación. El día que se aplica el primer parche (día 1/día de inicio) determina los días de cambio subsecuentes. El día del cambio del parche será este día cada semana (días 8, 15 y 22 del ciclo y día 1 del ciclo siguiente).

Un solo parche se aplica y se utiliza durante una semana completa (7 días).

Cada parche usado se retira y se reemplaza inmediatamente por uno nuevo el mismo día de la semana (día de cambio), los días 8 y 15 del ciclo. Los cambios del parche pueden ocurrir a cualquier hora del día de cambio programado.

En la cuarta semana, que comienza el día 22, no se utiliza el parche.

Un nuevo ciclo anticonceptivo comienza al día siguiente después de la semana sin parche; el siguiente parche EVRA® se debe aplicar incluso si no ha habido sangrado o si el sangrado no se ha detenido.

Bajo ninguna circunstancia debe haber un intervalo de más de 7 días sin parche entre los ciclos de dosificación. Si hay más de 7 días sin el parche, la usuaria puede no estar protegida contra el embarazo. En este caso, se debe emplear simultáneamente un anticonceptivo no hormonal durante 7 días. Al igual que con los anticonceptivos orales combinados, el riesgo de ovulación aumenta con cada día que exceda el periodo recomendado sin anticonceptivo. Si hubo coito durante este intervalo prolongado sin parche, se debe considerar la posibilidad de fecundación.

Si el tratamiento del ciclo 1 comienza después del día 1 del ciclo menstrual, se debe usar simultáneamente un anticonceptivo no hormonal, solo durante los primeros 7 días consecutivos del primer ciclo de tratamiento.

Si el parche EVRA® se levanta por los bordes o se despega completamente y permanece despegado, ocurre un suministro insuficiente del fármaco.

Si EVRA® permanece incluso parcialmente despegado:

• Durante menos de un día (hasta 24 horas): se debe volver a aplicar en el mismo lugar o reemplazar con un nuevo parche EVRA® inmediatamente. No se necesita un anticonceptivo adicional. El siguiente parche EVRA® se debe aplicar en el “día de cambio” habitual.

• Durante más de un día (24 horas o más) o si la usuaria no se dio cuenta cuándo se desprendió o despegó el parche: la usuaria puede no estar protegida contra el embarazo. La usuaria debe interrumpir el ciclo anticonceptivo actual y comenzar inmediatamente un nuevo ciclo aplicándose un nuevo parche EVRA®. Hay ahora un nuevo “día 1” y un nuevo “día de cambio”. En forma simultánea debe emplearse un anticonceptivo no hormonal solo durante los primeros 7 días del nuevo ciclo.

Un parche no debería aplicarse de nuevo si este ya no se adhiere, si se ha pegado sobre sí mismo o sobre otra superficie, si tiene otro material pegado, o si se ha levantado o se ha desprendido anteriormente. Si un parche no puede ser adherido nuevamente, se debe aplicar inmediatamente un nuevo parche. No deberían utilizarse adhesivos adicionales o vendajes para sujetar en su lugar el parche EVRA®.

Si se retrasan los días del cambio del parche EVRA® subsecuente:

Al principio de cualquier ciclo con parche (semana uno/día 1): la usuaria puede no estar protegida contra el embarazo. La usuaria debería aplicarse el primer parche del nuevo ciclo tan pronto como lo recuerde. Ahora hay un nuevo “Día de Cambio” del parche y un nuevo “Día 1”. Debe utilizarse simultáneamente un anticonceptivo no hormonal durante los primeros 7 días del nuevo ciclo. Si hubo coito durante este intervalo prolongado sin parche, se debe considerar la posibilidad de fecundación.

En la mitad del ciclo (semana dos/día 8 o semana tres/día 15): durante uno o dos días (hasta 48 horas): la usuaria debería aplicarse inmediatamente un nuevo parche EVRA®. El siguiente parche EVRA® debería aplicarse en el “día de cambio” habitual. No se requiere el uso de anticonceptivo adicional.

Durante más de dos días (48 horas o más): la usuaria puede no estar protegida contra el embarazo. La usuaria debería interrumpir el ciclo anticonceptivo actual y comenzar inmediatamente un nuevo ciclo de cuatro semanas, colocándose un nuevo parche EVRA®. Ahora hay un nuevo “día 1” y un nuevo “día de cambio”. Se debe emplear simultáneamente un anticonceptivo no hormonal durante los primeros 7 días consecutivos del nuevo ciclo.

Al final del ciclo (semana cuatro/ día 22): si no se ha quitado el parche EVRA® al comienzo de la semana 4 (día 22), debe ser removido lo antes posible. El siguiente ciclo debería comenzar el “día del cambio” habitual, que es al día siguiente del día 28. No es necesario tomar otras medidas anticonceptivas.

Ajuste del día del cambio

Si la usuaria desea mover el día del cambio, el ciclo actual debería completarse, removiendo el tercer parche EVRA® en el día correcto. Durante la semana sin parche se puede seleccionar un nuevo día del cambio, aplicando el primer parche EVRA® del siguiente ciclo la primera vez que llegue el día deseado. En ningún caso debería haber más de 7 días consecutivos sin parche.

Sustitución de un anticonceptivo oral

El tratamiento con EVRA® debería comenzar el primer día del sangrado por deprivación. Si no se produce el sangrado por deprivación dentro de los 5 días siguientes a la toma de la última tableta activa (que contenga hormona), debe descartarse el embarazo antes de empezar el tratamiento con EVRA®. Si la terapia comienza después del primer día del sangrado por deprivación, debe utilizarse simultáneamente un anticonceptivo no hormonal durante 7 días.

Si transcurren más de 7 días después de tomar la última tableta activa del anticonceptivo oral, la paciente podría haber ovulado. Se debería aconsejar a la paciente que consulte a un médico antes de iniciar el tratamiento con EVRA®. Si hubo coito durante este intervalo prolongado sin parche, se debería considerar la posibilidad de fecundación.

Uso después de parto

Las usuarias que opten por no amamantar deberían comenzar la terapia anticonceptiva con EVRA® no antes de 4 semanas después del parto (ver sección Embarazo y lactancia y Advertencias y precauciones - Trastornos tromboembólicos y otros trastornos vasculares.)

Uso después de un aborto o aborto involuntario

EVRA® se puede comenzar a utilizar inmediatamente después de un aborto o aborto involuntario que ocurra antes de las 20 semanas de gestación. No se necesita un método anticonceptivo adicional si EVRA® se empieza a usar inmediatamente. Hay que considerar que la ovulación puede ocurrir dentro de los 10 días siguientes a un aborto o aborto involuntario.

Después de un aborto o aborto involuntario que ocurra a las 20 semanas o más de gestación, EVRA® se puede empezar a usar en el día 21 después del aborto o el primer día de la primera menstruación espontánea, lo que ocurra primero. No se conoce incidencia de ovulación en el día 21 posterior al aborto (a las 20 semanas de gestación).

Sangrado intercurrente o manchado

En caso de sangrado intercurrente o manchado (sangrado que ocurra durante el uso de EVRA®) se debería continuar el tratamiento. Este tipo de sangrado desaparece usualmente después de los primeros ciclos. Si el sangrado intercurrente persiste, se debería considerar una causa diferente de EVRA®.

La incidencia de sangrado intercurrente y manchado con EVRA® es estadística y clínicamente comparable a la observada con anticonceptivos orales que contienen entre 20 – 40 mcg de EE.

En caso de que no haya sangrado por deprivación (sangrado que debería ocurrir durante la semana sin parche), el tratamiento se debería continuar en el siguiente día del cambio programado. Si EVRA® se ha utilizado correctamente, la ausencia de sangrado por deprivación no es necesariamente un indicio de embarazo. Sin embargo, se debería descartar la posibilidad de embarazo si la ausencia de sangrado por deprivación ocurre en dos ciclos consecutivos.

En caso de vómitos o diarrea

A diferencia de los anticonceptivos orales, los vómitos y la diarrea no deberían afectar a la liberación de la dosis con la aplicación transdérmica.

En caso de irritación cutánea

Si el uso del parche produce irritación molesta, puede aplicarse un nuevo parche en un nuevo sitio hasta el próximo día del cambio. Solo debe utilizarse un parche a la vez.

Adherencia del parche EVRA®

La adherencia del parche se evaluó indirectamente mediante las tasas de sustitución por desprendimiento parcial o completo del parche. La experiencia con más de 70000 parches EVRA® utilizados como anticonceptivos durante 6 a 13 ciclos mostró que el 4,7% de los parches fueron sustituidos porque se sueltan (1,8%) o por desprenderse parcialmente (2,9%). De manera similar, en un estudio pequeño sobre el uso del parche en condiciones de esfuerzo físico y temperatura y humedad variable, menos del 2% de los parches se sustituyeron por desprendimiento total o parcial.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

La seguridad y eficacia de EVRA® se estableció en mujeres a partir de 18 años de edad. Se espera que la seguridad y la eficacia sean iguales en adolescentes que han pasado la pubertad, y se recomienda la misma dosificación en estos sujetos. No está indicado el uso de EVRA® antes de la menarca.

Ancianos

No está previsto para ser usado por mujeres post-menopáusicas.

Insuficiencia renal

EVRA® no se han estudiado en mujeres con insuficiencia renal. No se necesita ajustar la dosis, pero, como existe una sugerencia en la literatura de que la fracción no unida de EE es mayor, EVRA® se debería utilizar con supervisión en esta población.

Insuficiencia hepática

EVRA® está contraindicado en esta población.

Sobredosis

Síntomas y signos

La sobredosis puede causar náusea y vómitos. En mujeres puede ocurrir sangrado vaginal.

Tratamiento

En caso de sospecha de sobredosis, todo el sistema de anticoncepción transdermal debe ser removido y se debe administrar tratamiento sintomático.

PRESENTACIÓN

Naturaleza y contenido del envase

Caja por 3 parches transdérmicos.

Instrucciones de uso y manipulación

Aplicar inmediatamente después de extraer el parche de la bolsa protectora. Después de retirar el parche usado, hay que doblarlo por la mitad, con las caras adhesivas pegadas para que la membrana de liberación no quede expuesta. El parche doblado debe colocarse en un recipiente sólido, preferiblemente equipado con un cierre de seguridad a prueba de niños, y luego hay que desecharlo de una manera segura fuera del alcance de los niños.

No tirar al inodoro los parches usados.

Versión del texto: CCDS 20 septiembre 2016.

JANSSEN