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PLM-Logos
Bandera Ecuador
ESTROGEL Gel
Marca

ESTROGEL

Sustancias

ESTRADIOL

Forma Farmacéutica y Formulación

Gel

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: EL principio activo es estradiol. Ver sección para los excipientes.


FORMA FARMACÉUTICA: Gel.

Indicaciones Terapéuticas

- Terapia de Reemplazo Hormonal (Siglas en Inglés TRH) para la deficiencia de estrógeno y síntomas debidos a la deficiencia de estrógeno, especialmente los relacionados a la menopausia natural o artificial: síntomas vasomotores (oleadas de calor, sudoración nocturna) síntomas tróficos genitourinarios (atrofia vulvo-vaginal, dispareunia, incontinencia urinaria) y síntomas psicológicos (disturbios del sueño, astenia, etc.);

- Prevención de la osteoporosis postmenopáusica para mujeres con alto riesgo de fracturas y que no toleran otros medicamentos aprobados para la prevención de la osteoporosis o para quienes están contraindicados estos medicamentos.

- Tratamiento de vaginitis atrófica y uretritis atrófica posmenopáusica.

PARTICULARIDADES FARMACÉUTICAS

Lista de excipientes: Carbomero – Trolamina – Etanol – agua purificada c.s. para 80 g y 100 g.

Incompatibilidades: no aplica.

Vida útil: tres años. Mantener fuera del alcance de los niños.

Precauciones especiales de almacenamiento: almacenar a una temperatura no mayor a 30°C.

Naturaleza y contenido del recipiente: el gel se presenta:

- En una caja que contiene un tubo de 80 g de gel y una regla graduada para dosificar.

- Un frasco de 80g y 100 g en una caja con bomba dosificadora.

Instrucciones de uso/manipulación

Estrogel Bomba: Estrogel ® es estradiol en gel. Viene presentado en un práctico tubo plástico con un sistema especial de bomba dosificadora. Cada presión de la bomba dosificadora proporciona 1.25 g del producto, Su base hidroalcohólica perrrite una rápida penetración y secamiento del producto (3 a 5 minutos). Estrogel® es inodoro y no mancha.

Estrogel tubo: Estrogel es estradiol en gel viene presentado en un práctico tubo con regleta dosificadora. Cada división corresponde a 1.25 g del producto. Su base hidroalcohólica permite una rápida penetración y secamiento del producto (3 a 5 minutos). Estrogel es inodoro y no mancha. Esta regla dosificadora acompaña su producto, presenta una ranura en la parte central y se encuentra dividida en dos partes, cada una de las partes corresponde a 1.25 g de gel, para un total de 2.5 g de gel.

Fabricante y titular de la autorización de comercialización

BESINS MANUFACTURING S.A. BÉLGICA

Versión: 31OCT2016

I363-02

LABORATORIOS BIOPAS S. A.


PROPIEDADES FARMACÉUTICAS

Propiedades farmacodinámicas

ESTRÓGENOS: (sistema genitourinario y hormonas sexuales).

Clasificación ATC: G03CA03.

El Estrogel pertenece el grupo de estrógenos fisiológicos naturales. El principio activo es química y biológicamente idéntico al estradiol endógeno humano. Permite la administración sistemática del 17b-estradiol por aplicación en piel intacta. Corrige la deficiencia en la producción de estrógenos en mujeres menopáusicas o mujeres que han tenido una ovariectomizadas y atenúa los síntomas de la menopausia. Los estrógenos previenen la pérdida ósea ligada a la menopausia o a las ovariotomías. Los estrógenos forman, con un receptor especifico, un complejo que estimula principalmente la síntesis del DNA y las proteínas a un nivel intercelular; ejercen un efecto metabólico en el nivel de los órganos “target”. El estrógeno más activo a nivel receptor es el estradiol, que es producido principalmente por los folículos del ovario, desde la menarquia hasta la menopausia. En este sentido, el Estrogel ejerce un efecto estrogénica en los órganos principales “target”, no solo en los ovarios, el endometrio y los senos, sino también en el hipotálamo, la glándula pituitaria, la vagina, el útero y el hígado en una forma similar a la observada normalmente en la fase folicular.

La administración de ESTROGEL por la vía transdérmica evita el efecto conocido como el primer paso hepático, que es responsable de un incremento en la síntesis de angiotensinógeno, lipoproteínas de muy baja densidad (siglas en inglés VDDL-triglicéridos) y algunos factores de la coagulación.

Información sobre estudios clínicos: la atenuación de los síntomas debidos a la menopausia.

- La atenuación de los síntomas menopáusicos se obtiene durante las primeras semanas de tratamiento.

- El perfil de suspensión de hemorragia o el nivel de amenorrea dependen del programa de dosis individual estro progestágeno.

Prevención de osteoporosis

- Deficiencia en estrógenos al inicio de la menopausia está asociada con un incremento del turn-over óseo y de una disminución de la masa ósea. El efecto de los estrógenos en la densidad ósea mineral es dependiente de la dosis. El efecto protector es eficiente tanto como se continúe con el tratamiento. Después de interrumpir la TRH, la masa ósea disminuye a una velocidad similar a la observada en mujeres no tratadas.

- Los datos del estudio WHI y los estudios de meta análisis, muestran que el uso vigente de TRH, solo o en asociación con un progestágeno– administrado a mujeres con buena salud – reduce el riesgo de fracturas de cadera , vértebra y otras fracturas osteoporóticas. La TRH también puede prevenir el riesgo de fractura en las mujeres que tienen una densidad ósea baja y/o tienen ya osteoporosis, pero los datos sobre este tema son limitados.

Propiedades farmacocinéticas: entre las primeras horas de aplicación del gel (entre 2 y 12 horas), el nivel de estradiol, alcanza valores directamente proporcionales a la cantidad de la dosis y al área de la superficie de aplicación.

Las concentraciones en el suero de estradiol se determinaron experimentalmente, 24 horas después de la aplicación diaria de 2.5 g o 5 g de gel esparcido en 750 cm2 de piel: alcanza un promedio de 75 pg/mL o 98 pg/mL respectivamente (variabilidad inter individuos de un mínimo de 42 a un máximo de 122 pg/mL para 2,5 g de gel y un mínimo de 67 y un máximo de 160 pg/mL por 5 g de gel). En promedio, estos niveles permanecen estables y comparables a las 72 horas después de aplicación diaria del gel, aún en seis ciclos consecutivos en otros experimentos. Los niveles de estradiol permanecen constantes para el mismo paciente aún después de varios meses de intervalo (variación inter-individuos del orden del 11 %). La administración percutánea del estradiol impide el primer paso hepático: un reporte fisiológico de niveles circulatorios de E2 y E1 oscilan entre 0.78 y 0.97, valores cercanos a la unidad, se mantiene y es comparable con lo observados antes de la menopausia. Después de interrumpir el tratamiento, las concentraciones en el suero, regresan a su niveles basales en cerca de 76 horas, las dos concentraciones de estradiol conjugado eliminado vía urinaria.

Estradiol: penetración cutánea del estradiol a través de la piel corresponde aproximadamente al 10 % de la dosis administrada.

La vida media de eliminación plasmática del estradiol es cerca de una hora. La “tasa de aclaramiento” plasmático de sus metabolitos es entre 650 y 900 litros/día/m2.

La cantidad de estradiol liberada en la sangre cada 24 h después de aplicación diaria cutánea de 2.5 g y 5 g de gel está en el orden de 75 μg/día y 100 μg/día respectivamente. El estradiol es principalmente metabolizado por el hígado en la forma de estrona y de sus conjugados (glucurónidos, sulfatos); estos son menos activos y son eliminados en la mayor parte en la forma de glucurónidos y sulfatos. Los metabolitos también tienen un ciclo entero-hepático

Datos de seguridad preclínicos: datos no suministrados.

Contraindicaciones

- Sospecha o conocimiento de cáncer de seno o antecedentes;

- Tumores malignos estrógeno-dependientes conocidos o sospechados (por ejemplo cáncer del endometrio)

- Sangrado vaginal no diagnosticado;

- Hiperplasia del endometrio no tratada;

- Accidentes tromboembólicos idiopáticos vigentes o antiguos (por ejemplo, trombosis venosa profunda , embolismo pulmonar);

- Accidentes tromboembólicos venosos reciente o en evolución (por ejemplo, angina de pecho , infarto del miocardio);

- Ataques hepáticos severos o antecedentes de afectaciones hepática, tan extenso como los análisis de función hepática permanecen anormales;

- Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de sus excipientes

- Porfiria.

Embarazo y Lactancia

Embarazo: Estrogel no está indicado durante el embarazo. El tratamiento se debe interrumpir inmediatamente en el caso de embarazo o sospecha. El riesgo de aborto y la interrupción de la lactancia no constituyen indicaciones para la estrógeno-terapia. A la fecha, estudios epidemiológicos han suministrado evidencia de efecto teratogénico o feto tóxico en mujeres embarazadas expuestas por accidente a dosis terapéuticas de estrógenos.

Lactancia: este medicamento no está indicado durante la lactancia.

Efectos sobre la habilidad de conducir o usar maquinaria: No aplica.

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción: En dosis usual, el Estrogel no provoca estimulación hepática enzimática excesiva; no tiene efecto perjudicial en el perfil de lípidos, los factores de coagulación (fibrinógeno, actividad de la antitrombina II) en el nivel circulatorio del sustrato renina, o en la globulina unidad de hormonas sexuales; por lo tanto no hay efecto de hipertrigliceridemia, diabetógenos o incremento de la presión sanguínea.

Por otra parte, el metabolismo de estrógenos se puede incrementar por el uso simultáneo de inductores enzimáticas, en particular enzimas del citocromo P450, tales como anti-convulsivantes (tales como fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, meprobamato, fenilbutazona) o tratamientos contra infección (tales como rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). El ritonavir y nelfinavir, aunque bien conocidos como inhibidores enzimáticos poderosos, se comportan como inductores cuando se usan en vía concomitante con hormonas esteroidales.

Las preparaciones fitoterapéuticas que contienen St John wort (Hypericum perforatum) pueden estimular el metabolismo de estrógeno y progestágenos.

La administración transdérmica evita los efectos de un primer pasaje hepático, y por consiguiente el metabolismo de los estrógenos administrados por medio de esta vía pueden ser menos afectados por los inductores enzimáticos que usando la vía oral de administración.

Hablando clínicamente, un incremento en el metabolismo de estrógenos y progestágenos puede producir una disminución del efecto y modificaciones en el perfil de sangrado uterino.

Advertencias especiales y precauciones de uso: Durante el tratamiento de los síntomas post menopáusicos, no se debe iniciar la Terapia de Reemplazo hormonal (TRH) si esta afecta la calidad de vida. En cada caso, se debe hacer por lo menos cada año, una evaluación de riesgos y beneficios y se debe continuar con la TRH solo si los beneficios sobrepasan a los riesgos.

Es limitada la experiencia de este tratamiento en mujeres mayores de 65 años.

Examen clínico y vigilancia: antes de iniciar o continuar con la TRH, se debe realizar una anamnesis personal y familiar completa. Se deben realizar exámenes físicos (especialmente pélvica y mamaria) teniendo en cuenta las contraindicaciones y advertencias especiales y precauciones de uso. Durante el tratamiento, se recomienda realizar exámenes médicos periódicos cuya frecuencia y naturaleza deben ser adaptadas a cada paciente.

Se les debe informar a las mujeres sobre las anomalías mamarias y su médico o enfermera deben tener conocimiento (ver la sección de Cáncer de seno). Se debe realizar un monitoreo regular, incluyendo mamografía de seno, adaptado a cada necesidad clínica del paciente de acuerdo a las prácticas de evaluación vigentes.

Condiciones que requieren monitoreo: el paciente debe ser estrechamente monitoreado, si se presenta alguna de las siguientes condiciones, le han ocurrido antes y/o han empeorado durante un embarazo o un tratamiento hormonal anterior. Es importante tener en cuenta que estas condiciones son susceptibles de repetirse o empeorar durante el curso de tratamiento con estrógeno, especialmente:

- Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis;

- Antecedentes o factores de riesgo tromboembólico (ver arriba);

- Factores de riesgo de tumor estrógeno-dependiente (es decir cáncer hereditario de seno de primer grado);

- Hipertensión arterial;

- Trastornos de la función hepática (p.ej. adenoma hepático);

- Diabetes sanguínea con o sin consecuencias vasculares;

- Litiasis biliar;

- Migrañas o cefaleas severas;

- Lupus eritematoso diseminado;

- Antecedentes hiperplasia endometrial;

- Epilepsia;

- Asma;

- Otosclerosis.

En el caso de administración simultánea de una progestágeno, se deben tomar en cuenta sus posibles contraindicaciones: embarazo para progestágeno con actividad andrógena, carcinomas mamarios o del ovario o endometrial para progestágenos con actividad estrogénica.

Se debe ser prudente en presencia de riesgos en condiciones cardiovasculares, coronarias y/o cerebro vasculares que se incrementan en caso de hipertensión o por el uso de cigarrillo.

Si se nota una modificación durante la palpación mamaria, esta requiere de un examen ginecológico adicional durante el tratamiento. Igualmente, se debe consultar al médico en el caso de pérdida de sangre irregular por vía vaginal (por fuera del periodo mensual de interrupción del tratamiento), cefaleas y afectaciones visuales, inflamación dolorosa de los miembros inferiores o dolores abdominales.

Motivos para interrumpir inmediatamente el tratamiento: se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento si se presentan algunas de las siguientes contraindicaciones:

- Ictericia o deterioro de la función hepática;

- Incremento significativo de la presión arterial;

- Nuevos episodios de cefalea del tipo migraña;

- Sospecha o actual embarazo.

Hiperplasia del endometrio

- Se incrementa el riesgo de hiperplasia del endometrio o de carcinoma, cuando los estrógenos son administrados durante largos periodos (ver sección Efectos no deseados). La asociación de un progestágeno por lo menos 12 días por ciclo en mujeres que no han tenido histerectomía reduce el riesgo.

- Pueden ocurrir sangrados de ruptura y manchado durante los primeros meses de tratamiento. Si esto aparece después de cierto periodo de tiempo del tratamiento o persiste una vez se ha terminado el tratamiento, se debe buscar la causa posible, por medio de una biopsia del endometrio para excluir la malignidad.

- La monoterapia estrogénica puede provocar una transformación pre- maligna o maligna del tejido endometrial residual. Se debe prever agregar un progestágeno a la terapia de reemplazo con estrógenos, a las mujeres que han tenido histerectomía después de endometriosis donde se conoce la presencia el tejido residual del endometrio.

Cáncer de seno: un estudio aleatorizado controlado con placebo, The Womens´s Health Initiative (sigla en Inglés WHI) y estudios epidemiológicos, como el estudio Million Women Study (sigla en inglés MWS), mostraron un incremento de riesgo de cáncer en las mujeres tratadas con estrógenos, asociaciones de estro progestágeno o con tibolona en el marco de una TRH conducida durante varios años (ver sección Efectos no deseados). Con todas las TRH, es aparente un incremento del riesgo después de muchos años de su uso y se incrementa con el tiempo de duración del tratamiento; sin embargo, el riesgo regresa con el tiempo a su nivel básico (mínimo 5 años) después de finalizar el tratamiento. Sin embargo, en el brazo del estudio WHI con mujeres con histerectomía, el número de cánceres de seno observados en el grupo tratado con estrógenos equinos conjugados, no fue significativamente diferente a los observados en el grupo tratado con placebo. El estudio MSW mostró que el riesgo relativo de cáncer de seno ligado a la toma de estrógenos equinos conjugados (siglas en inglés CEO) y estradiol (O2) se incrementa cuando se agrega progestágeno de forma secuencial o continua y es independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indican una diferencia en el riesgo entre las diferentes vías de administración. La TRH, en particular el tratamiento combinado estro progestágeno, incrementa la densidad de las imágenes mamo gráficas del seno, lo que puede afectar de forma negativa la detección radiológica del cáncer de seno.

Accidentes tromboembólicos: la TRH está asociada, con un incremento del riesgo relativo de desarrollar un episodio tromboembólico venoso (siglas en inglés VTE), es decir una trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. Un estudio aleatorizado controlado y varios estudios epidemiológicos, demostraron un riesgo dos o tres veces mayor para las mujeres tratadas comparadas con las no tratadas. Para las mujeres no tratadas, se estima que el número de accidentes tromboembólicos que ocurren durante un periodo de cinco años, es de 3 por cada 1000 mujeres entre 50 y 59 años y de 8 entre 1000 mujeres entre 60 y 69 años. En mujeres con buena salud, tratadas durante un periodo de 5 años, se estima que el número adicional de casos de VTE durante el periodo de 5 años puede ser de 2 a 6 (mejor estimado: 4) por cada 1000 pacientes, entre 50 y 59 años y entre 5 y 15 (mejor estimado: 9) para cada 1000 pacientes entre 60 y 69 años. La aparición de una VTE es más probable durante el primer año de la TRH.

Los factores de riesgo reconocidos para una VTE son los antecedentes personales o familiares, obesidad extrema (IMC > 30 kg-m2) o por lupus eritematoso diseminado (siglas en inglés DEL). No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas en la ocurrencia de una trombosis venosa.

Los pacientes con antecedentes de VTE o trombofilia, muestran un incremento en el riesgo de VTE. La TRH puede después incrementar el riesgo. Se debe investigar antecedentes personal o familiar de VTE severa o antecedentes de aborto espontáneo repetido, para excluir una predisposición a trombofilia. Hasta una evaluación meticulosa de los factores de trombofilia o la administración de un tratamiento de anti coagulación, se debe considerar la TRH como una contraindicación para estos pacientes. Las mujeres que ya han tenido tratamiento de anticoagulación deben poner especial atención en cuanto a la tasa de beneficio/riesgo de la TRH.

El riesgo de VTE se puede incrementar temporalmente durante inmovilidad prolongada, un traumatismo o cirugía mayor. Como con todos los pacientes post operatorios, se debe poner especial atención a las medidas preventivas profilácticas de post operación VTE. Cuando una prolongada inmovilidad sigue a una intervención quirúrgica del paciente, especialmente cirugías abdominales u ortopédicas de miembros inferiores, es una buena razón, en lo posible, de considerar interrumpir la TRH de cuatro a seis semanas antes de la intervención y no se recomienda reiniciarla hasta que el paciente este otra vez en completo movimiento. Si ocurre una VTE después de iniciar el tratamiento, este se debe interrumpir. Se les debe informar a los pacientes que deben contactar a su médico tan pronto ocurran los síntomas tromboembólicos (es decir inflamaciones dolorosas de una pierna, dolores repentinos de pecho, disnea).

Enfermedad arterial coronaria: estudios aleatorizados controlados no muestran los beneficios cardiovasculares con un tratamiento continuo combinado asociando estrógenos y acetato de medroxiprogesterona (siglas en ingles MPA). Dos estudios clínicos importantes (WHI y HERS, por ejemplo el estudio sobre Corazón y reemplazo Estrógeno/Progestina) mostraron un incremento en el riesgo de morbididad cardiovascular durante el primer año de tratamiento y no un beneficio cardiovascular general. Respecto a las otras formas de TRH, actualmente se dispone solo de datos limitados provenientes de estudios aleatorizados controlados que evalúan los efectos en cuando a morbididad y muertes cardiovasculares. Por lo tanto, no se sabe con certeza si estos datos se pueden aplicar a otras formas de TRH.

Accidentes cerebro vasculares: un estudio aleatorizado mayor importante (estudio WHI) reveló, como objetivo secundario, un incremento en el riesgo de CVA isquémico en mujeres con buena salud, durante tratamiento continuo combinado asociando estrógenos conjugados y MPA. Para las mujeres no tratadas, el número estimado de CVA que ocurrieron en un periodo de 5 años fue de 3 casos por cada 1000 mujeres entre 50 y 59 años y de 11 casos por cada 1000 mujeres entre 60 y 69 años. Para mujeres tratadas con una asociación de estrógenos combinados y MPA durante 5 años, se estimó que el número adicional de casos era entre 0 y 3 (mejor estimado =1) por cada 1000 mujeres entre 50 y 59 años y entre 1 y 9 (mejor estimado = 4) por cada 1000 mujeres entre 60 y 69 años. No es seguro que este incremento se pueda aplicar para otros tipos de TRH.

Cáncer de ovario: el uso a largo plazo (por lo menos 5 a 10 años) de una TRH de solo estrógenos en mujeres con histerectomía, esta asociado con un incremento en el riesgo de cáncer de ovario de acuerdo a algunos estudios epidemiológicos. No se sabe si el uso a largo plazo de una terapia de reemplazo hormonal combinada conlleva a un riesgo diferente a un tratamiento basado solo con estrógenos.

Otras condiciones: los estrógenos pueden inducir a retención hidro salina y consecuentemente los pacientes afectados con una disfunción cardiaca o renal deben ser cuidadosamente monitoreados. Los pacientes afectados con falla renal terminal deben ser monitoreados muy estrechamente porque es probable que aumenten los niveles circulatorios de estradiol.

Las mujeres que sufren de hipertriglicidemia deben ser estrechamente monitoreadas durante el tratamiento con solo estrógeno o terapia de reemplazo hormonal porque se ha observado que durante el estrógeno- terapia, se presentan casos raros de incremento importante en los triglicéridos plasmáticos que pueden ser responsables de pancreatitis. Los estrógenos incrementan la globulina unida a la tiroides (siglas en inglés TBG) y puede causar un incremento en los niveles circulatorios totales de las hormonas tiroideas, medidas de acuerdo a la técnica PBI (proteína unida al Yodo), T4 (columna o radio-inmuno-ensayo) o T3 (radio-inmuno-ensayo). La captura de T3 usando resinas está disminuida demostrando el incremento en TGB. No están modificadas las concentraciones de T3 y T4 libres. Se pueden incrementar, los niveles de otras proteínas, por ejemplo, la proteína transportadora del cortisol (sigla en inglés CBG), la proteína transportadora de las hormonas sexuales (sigla en inglés SHBG), pudiendo conducir a un incremento en los niveles circulantes respectivos de cortico-esteroides y de esteroides sexuales. Las concentraciones de activo libre u hormonas biológicas permanecen sin cambio. Se pueden incrementar otros niveles de proteínas plasmáticas (angiotensinógena/sustrato de renina, alfa-1- antitripsina, ceruloplasmina).

No hay prueba concluyente sobre las mejoras en las funciones cognitivas. El estudio WHI tiende a demostrar un riesgo incrementado de probable demencia para mujeres iniciando un tratamiento continuo combinado después de los 65 años, basado en estrógenos conjugados y medroxiprogesterona. No sabemos si estas observaciones aplican también para mujeres post menopáusicas jóvenes u otros tipos de TRH.

Posología y método de administración

Vía transdérmica. La posología varía de acuerdo a cada individuo. Para el tratamiento de síntomas post menopáusicos, la dosis mínima eficiente es de 1.25 g de gel por día (=0.75 mg de estradiol) y debe ser prescrita durante 21 a 28 días por mes. La dosis varía de acuerdo a las necesidades del paciente; la dosis promedio es de 2.5 g por día. Para el inicio y seguimiento del tratamiento de los síntomas relacionados a la menopausia, la dosis mínima eficiente debe ser administrada durante el menor tiempo posible (Ver sección Advertencias).

No se recomienda el tratamiento continuo con estrógeno sin cubrimiento paralelo de progesterona, debido a los riesgos al endometrio (hiperplasia glanduloquística, displasia con riesgo eventual alto de carcinoma endometrial); el tratamiento se debe continuar por lo menos durante tres semanas consecutivas seguido de una semana de interrupción del tratamiento en asociación con una progesterona por vía oral durante 12 a 14 días por mes. El tratamiento se puede aplicar eventualmente desde el día 1 al día 24 del mes en asociación con progesterona oral. Pueden ocurrir hemorragias severas durante la semana que se interrumpe el tratamiento. Solo se recomienda utilizar progestágenos autorizados en asociación a un estrógeno.

El tratamiento continuo con estrógenos, puede ser sin embargo recomendado, en los casos de mujeres que tienen histerectomía o cuando los síntomas de insuficiencia pronunciada de estrógeno reaparece cuando se interrumpe el tratamiento. En el último caso, se puede administrar progesterona en los primeros 12 a 14 días de cada mes. Si se ha diagnosticado previamente una endometriosis, no se recomienda administrar un progestágeno a mujeres con histerectomía.

Si es necesario, la dosis se puede adaptar después de 2 a 3 ciclos de tratamiento de acuerdo a los síntomas clínicos. Esto es:

- Una reducción de la dosis en caso de síntomas de hiperestrogenia, tales como tensión mamaria, inflamación abdominal y pélvica, ansiedad, nerviosismo o agresividad.

- Un incremento en la dosis en caso de síntomas de hipo-estrogenia tales como persistencia de oleadas de calor, resequedad de la vagina, cefaleas, disturbios del sueño, astenia, tendencia a la depresión.

Si se omite una dosis, no doblar la dosis al día siguiente para retomar la dosis olvidada. Si su siguiente dosis es a menos de 12 horas, espere al siguiente tiempo de aplicación. Si sus dosis esta a mas de 12 horas, aplicar la dosis olvidada inmediatamente y aplique la siguiente dosis a la hora habitual. Olvidar una dosis puede incrementar la probabilidad de manchado o de sangrado.

Se recomienda que usted esparza la dosis LO MÁS AMPLIAMENTE POSIBLE preferiblemente en el ante-brazo, brazos y/o hombros o a lo largo de una gran superficie de piel intacta. Se debe evitar la aplicación en los senos o en la mucosa vulvar o vaginal.

La aplicación de ESTROGEL se debe hacer:

- por el mismo paciente en la piel limpia.

- en la mañana o en la noche, preferiblemente después del baño y a la misma hora cada día.

Si persiste una consistencia pegajosa por más de tres minutos después de la aplicación, esto indica que la superficie cubierta es muy pequeña. Tratar de esparcir el gel más ampliamente en la siguiente aplicación.

Efectos no deseables: La siguiente tabla resume todos los efectos no deseables, especialmente los observados en un máximo de 10 % de los pacientes.

Sistema

Efectos no deseables

frecuentes

>1/100; 1/10

Efectos no deseables

poco frecuentes

>1/1000; < 1/100

Genital

Dismenorrea, menorragia, sangrado (manchado), trastornos menstruales, leucorrea

Tumor de seno benigno, pólipos uterinos, incremento en el volumen de leiomiomas uterinos, endometriosis, mastodinia, agravación de los tumores dependientes de estrógenos

Gastro intestinal

Dolores abdominales, calambres abdominales, inflamación abdominal, náusea, vómito

Nervioso

Dolores de cabeza

Migraña, feelings of

dizziness, somnolencia

Muscular y esquelético

Calambres musculares, dolor en los miembros

artralgia

Psiquiátrico

Nerviosismo, síndrome depresivo

Vascular

Trombosis venosa superficial o profunda, tromboflebitis.

General

Edema periferal, retención de sodio, sensación de inflamación, modificación en el peso

Piel y tejidos subcutáneos

Rasquiña cutánea, prurito, cloasma

Hepato-biliar

Análisis hepáticos modificados, adenomas hepáticos, colelitiasis

Cáncer de seno: como se demostró por un gran número de estudios epidemiológicos y un estudio aleatorizado controlado contra placebo, el WHI, el riesgo total de cáncer de seno se incrementa con la duración del tratamiento para mujeres que reciben TRH o las que recientemente están tratadas con TRH.

Con TRH de solo estrógenos, el riesgo relativo (RR) estimado, obtenido por reanálisis de los datos originales de 51 estudios epidemiológicos (entre > 80 % de la TRH era solo con estrógenos) y durante el estudio epidemiológico (MWS), son similares, 1.35 (IC 95 % 1.21-1.49) y 1.30 (IC 95 % 1.21-1.40) respectivamente.

Para TRH combinada, estrógeno más progestágeno, varios estudios epidemiológicos reportaron un riesgo total de cáncer de seno mayor que el de estrógeno solo.

El MWS demostró que en comparación con las mujeres que nunca habían recibido una TRH, el uso de varios tipo de TRH estro progestágenos estaba asociado con un incremento en el riesgo de cáncer de seno (RR = 2.0, 95 % IC: 1.88-2.21) comparado con el uso de solo estrógeno (RR= 1.30, 95 %IC: 1.21-1.40) o con tibolona (RR= 1.45, 95 %IC: 1.25-1.68).

El análisis de WHI reportó un riesgo relativo de 1.24 (95 %IC: 1.01-1.54) comparado con el placebo después de 5.6 años con TRH con estro progestágenos (CEO + MPA) para todos los usuarios. Con mujeres que tuvieron histerectomía, este riesgo fue de 0.77 (95 %IC: 0.59-1.01) para todas las mujeres tratados durante 6.8 años con solo estrógenos equinos conjugados comparado con el placebo.

A continuación se presenta el riesgo absoluto calculado para el análisis del MWS y WHI:

El MWS estima, en la base de una incidencia promedio conocida de cáncer de seno en países industrializados que :

- Para mujeres que no estaban utilizando TRH se puede esperar que el diagnóstico de un caso de cáncer de seno puede ser cerca de 32 mujeres por cada 1000 entre los 50 y 54 años.

- Para 1000 usuarias vigentes o con reciente TRH, el número adicional de casos durante el periodo correspondiente puede ser:

- Para las que usan solo terapia de sustitución con estrógeno.

• Entre 0 y 3 (valor promedio 1.5) para 5 años de tratamiento.

• Entre 3 y 7 (valor promedio 5) para 10 años de tratamiento.

- Para usuarias de TRH con estrógeno-progestágenos

• Entre 5 y 7 (valor promedio 6) para 5 años de tratamiento.

• Entre 18 y 20 (valor promedio 19) para 10 años de tratamiento.

El análisis de WHI estima que después de 5.6 años de seguimiento a mujeres entre 50 y 79.8, se pueden atribuir casos adicionales de cáncer de seno invasivo, a una TRH estro progestágeno (CEO+MPA) por cada 1000 mujeres/año.

De acuerdo a los cálculos basados en los datos de estudio se estima que:

- Por cada 1000 mujeres en el grupo placebo.

• Cerca de 16 casos de cáncer de seno invasivo serán diagnosticados en 5 años.

- Por cada 1000 mujeres con TRH estro progestágeno (CEO+MAP), el número de casos adicionales puede ser;

• Entre 0 y 9 (valor promedio 4) para 5 años de tratamiento.

El número de casos adicionales de cáncer de seno es globalmente similar respecto a la edad a la cual la mujer inicio con la TRH (en mujeres entre 45 y 65 años (ver inicio sección Advertencias).

Cáncer del endometrio: en mujeres cuyo útero esta intacto, el riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer del endometrio, se incrementa con la duración de los tratamientos estrogénicos y mono-terapéuticos, De acuerdo a los datos de estudios epidemiológicos, la evaluación del mejor riesgo es el aplicable a las mujeres sin TRH: se puede esperar cerca de 5 diagnósticos de cáncer endometrial por cada 1000 mujeres entre 50 y 65 años.

De acuerdo a la duración del tratamiento y la dosis de estrógenos, el incremento en el riesgo de cáncer endometrial contra las que usan solo estrógeno varía entre 2 y 12 veces en comparación con las no usuarias, La adición de un progestágeno a la terapia con solo estrógenos atenúa considerablemente los riesgos incrementados.

Los siguientes efectos no deseados han sido reportados durante la administración de los tratamientos con estro progestágeno:

- Tumores benignos y malignos dependientes de estrógeno, por ejemplo cáncer endometrial;

- Trombo-embolismo venoso (es decir, trombosis venosa profunda en la pelvis o miembros inferiores y embolismo pulmonar): es más frecuente en mujeres que reciben TRH que las que no.

Para información adicional ver sección Contraindicaciones y sección Advertencias especiales y precauciones de uso;

- Infarto de miocardio y accidentes cerbero-vasculares;

- Infecciones biliares

- Trastornos cutáneos y subcutáneos: cloasma, eritema eritema nudoso , púrpura vascular multiforme,

- Probable demencia (Ver sección Advertencias).