COMPOSICIÓN

Sustancia farmacéutica

Bromhidrato de Darifenacina; bromhidrato de (S)-2-{1-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]-3- pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida.

Enablex®, comprimidos de liberación prolongada de 7,5 mg: cada comprimido contiene 7,5 mg de Darifenacina (como bromhidrato).

Enablex®, comprimidos de liberación prolongada de 15 mg: cada comprimido contiene 15 mg de Darifenacina (como bromhidrato).

Es posible que algunas dosis farmacéuticas no estén disponibles en todos los países.

Excipientes

Comprimidos de liberación prolongada de 7,5 mg

Núcleo del comprimido: hidrogenofosfato de calcio (anhidro), hipromelosa, estearato de magnesio. Película de recubrimiento: hipromelosa, dióxido de titanio (E171), polietilenglicol, talco.

Comprimidos de liberación prolongada de 15 mg

Núcleo del comprimido: hidrogenofosfato de calcio (anhidro), hipromelosa, estearato de magnesio. Película de recubrimiento: hipromelosa, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro rojo (E172), óxido de hierro amarillo (E172).

Forma farmacéutica

Comprimidos de liberación prolongada.

INDICACIONES

Enablex® está indicado para el tratamiento de la vejiga hiperactiva, cuyos síntomas son el tenesmo vesical, la incontinencia urinaria de urgencia y la polaquiuria.

CONTRAINDICACIONES

Enablex® está contraindicado en los pacientes con:

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

• Retención de orina.

• Retención gástrica.

• Glaucoma de ángulo estrecho no controlado.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo

No se han realizado estudios de la Darifenacina en las mujeres embarazadas. Enablex® solo debe utilizarse durante el embarazo si los beneficios maternos justifican el riesgo para el feto.

Lactancia

La Darifenacina se elimina en la leche de las ratas. No se sabe si pasa a la leche humana; por este motivo, se recomienda tener cautela a la hora de administrar Enablex® a la madre lactante.

REACCIONES ADVERSAS

En consonancia con las propiedades farmacológicas de la Darifenacina, las reacciones adversas más frecuentes en los tres estudios de fase III (n = 1069) fueron la sequedad bucal (20,2% y 35,0% con las dosis de 7,5 mg y 15 mg, respectivamente, frente a 8,0% con el placebo) y el estreñimiento (14,8% y 21,0% con las dosis de 7,5 mg y 15 mg, respectivamente, frente a 5,4% con el placebo). No obstante, las interrupciones del tratamiento debido a estas reacciones adversas fueron poco frecuentes (sequedad bucal: 0% y 0,9% con las dosis de 7,5 y 15 mg, respectivamente; estreñimiento 0,6% y 1,2% con las dosis de 7,5 y 15 mg, respectivamente). La Tabla 1 recoge las reacciones adversas descritas en los ensayos clínicos fundamentales con las dosis de 7,5 mg y de 15 mg de Darifenacina, ordenadas por clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, las reacciones adversas se clasifican por orden decreciente de frecuencia. En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se clasifican por orden decreciente de gravedad. Además, para clasificar cada reacción adversa en la correspondiente categoría de frecuencia, se ha seguido la convención siguiente (CIOMS III): muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100, <1/10); infrecuente (≥1/1000, <1/100); rara (≥1/10 000, <1/1000); muy rara (<1/10 000), incluidas las notificaciones aisladas.

Casi todas las reacciones adversas fueron leves o mode-radas y en la mayoría de los pacientes no fue necesario interrumpir el tratamiento. La incidencia de aconteci-mientos adversos graves con la administración de 7,5 o 15 mg de Darifenacina una vez al día fue similar a la del placebo.

Reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos

Infecciones e infestaciones

Infrecuentes: infecciones urinarias.

Trastornos psiquiátricos

Infrecuentes: insomnio, trastornos del pensamiento.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: cefalea.

Infrecuentes: mareos, disgeusia, somnolencia.

Trastornos oculares

Frecuentes: ojo seco.

Infrecuentes: disfunción visual.

Trastornos vasculares

Infrecuentes: hipertensión.

Trastornos respiratorios, torácicos y del medias-tino

Frecuentes: sequedad nasal.

Infrecuentes: disnea, tos, rinitis.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: estreñimiento, sequedad bucal.

Frecuentes: dolor abdominal, náuseas, dispepsia.

Infrecuentes: flatulencia, diarrea, úlceras bucales.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Infrecuentes: exantema, sequedad de piel, prurito, hiperhidrosis.

Trastornos renales y urinarios

Infrecuentes: retención de orina, trastornos de vías urinarias, dolor vesical.

Trastornos del aparato reproductor y de las mamas

Infrecuentes: disfunción eréctil, vaginitis.

Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración

Infrecuentes: edema periférico, astenia, edema facial.

Pruebas complementarias

Infrecuentes: cifras elevadas de aspartatoaminotransferasa (ASAT), cifras elevadas de alanina-aminotransferasa (ALAT).

Traumatismos, intoxicaciones y complicaciones de los métodos

Infrecuentes: lesión accidental.

En un estudio con dosis escalonadas flexibles (n=395) en el que se evaluó el régimen posológico aprobado para la comercialización, el perfil general de reacciones adversas fue similar al observado en el análisis conjunto de los tres estudios fundamentales con dosis fijas; la diferencia más importante correspondió a las reacciones adversas muy frecuentes. Se registró sequedad bucal en el 18,7% de los pacientes tratados con Darifenacina y en el 8,7% de los que recibieron el placebo. Se comunicó estreñimiento en el 20,9% y el 7,9% de los pacientes tratados con Darifenacina o el placebo, respectivamente. Los porcentajes de interrupción debido a dichas reacciones fueron pequeños en los pacientes tratados con Darifenacina (sequedad bucal: 0,7%; estreñimiento: 2,2%). La frecuencia de acontecimientos adversos con las dosis de 7,5 mg y 15 mg de Enablex® disminuyó a lo largo de los 6 meses de tratamiento. Hubo una tendencia similar en los porcentajes de interrupción.

Reacciones adversas registradas desde la comercialización del producto

Las comunicaciones espontáneas recibidas desde la comercialización del producto han permitido identificar las reacciones adversas siguientes:

• Reacciones de hipersensibilidad generalizadas.

• Angioedema, con o sin obstrucción de las vías respiratorias (véase también el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Como estas reacciones son comunicadas voluntariamente por una población de tamaño incierto no siempre es posible estimar su frecuencia con exactitud (se desconoce su frecuencia).

INCOMPATIBILIDADES

No procede.

INTERACCIONES

Efectos de otros medicamentos sobre la Darifenacina.

La Darifenacina se metaboliza principalmente a través de las enzimas CYP2D6 y CYP3A4 del citocromo P450. Por consiguiente, los inhibidores de estas enzimas pueden alterar la farmacocinética de la Darifenacina (véase también el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Inhibidores de la CYP2D6

No es necesaria ninguna posología especial en presencia de inhibidores de la CYP2D6. La exposición a la Dari-fenacina medida en el estado estacionario después de administrar 30 mg de la sustancia una vez al día (el doble de la dosis diaria recomendada) fue un 33% mayor en presencia de 20 mg de Paroxetina (un inhibidor potente de la CYP2D6).

Inhibidores de la CYP3A4

No es necesaria ninguna posología especial en presencia de inhibidores moderados de la CYP3A4 (por ejemplo, Fluconazol, Eritromicina). La dosis diaria de Darifenaci-na no debe sobrepasar los 7,5 mg si se coadministra con potentes inhibidores de la CYP3A4 (por ejemplo, Ketoconazol, Itraconazol, Miconazol, Troleandomicina, Nefazadona y Ritonavir).

Inhibidor mixto del CYP450

La Cmáx y el AUC medios de la Darifenacina determinados en el estado estacionario después de la administración de 30 mg una vez al día fueron un 42% y un 34% mayores, respectivamente, en presencia de Cimetidina (un inhibidor mixto de las enzimas del CYP450).

Inhibidores de la glucoproteína P

La Darifenacina es un sustrato de la bomba de expulsión de fármacos conocida como glucoproteína P. No se han estudiado los efectos in vivo de la inhibición de la glucoproteína P sobre la exposición a la Darifenacina.

Efectos de la Darifenacina sobre otros medicamentos

Sustratos de la CYP2D6

Se debe tener cuidado al utilizar la Darifenacina con me-dicamentos cuyo metabolismo dependa principalmente de la CYP2D6 y cuyo margen de seguridad sea estrecho, como la Flecainida, la Tioridazina o los antidepresivos tricíclicos, como la Imipramina.

Sustratos de la CYP3A4

La Darifenacina no ejerce efectos clínicos importantes en la exposición del midazolam, un sustrato de la CYP3A4, ni tampoco afecta a la farmacocinética de los anticonceptivos orales, como el Levonorgestrel o el Etinilestradiol.

Otros medicamentos

Warfarina

En el caso de la warfarina, se debe mantener la monitorización terapéutica habitual del tiempo de Protrombina. La coadministración de Darifenacina y Warfarina no modifica el efecto de la Warfarina sobre el tiempo de protrombina.

Digoxina

Se debe continuar con el análisis de sangre convencional de la digoxina. La administración de 30 mg de Darifenacina una vez al día (el doble de la dosis diaria recomendada) con digoxina en el estado estacionario aumenta ligeramente la exposición a la Digoxina.

Se debe vigilar la concentración de digoxina al iniciar y al finalizar el tratamiento con Darifenacina y al modificar la dosis de esta última sustancia.

Antimuscarínicos

La coadministración de Enablex® y otros antimuscarínicos puede incrementar la frecuencia o la intensidad de los efectos farmacológicos antimuscarínicos, tales como la sequedad bucal, el estreñimiento o la visión borrosa.

ESTUDIOS CLÍNICOS

La Tabla 2 recoge los resultados conjuntos de las variables de primaria y secundarias tras 12 semanas de tratamiento con dosis de 7,5 o15 mg de Darifenacina administradas una vez al día.

Cabe esperar que el tratamiento surta efecto en un plazo de dos semanas. A las dos semanas, ambas dosis de Darifenacina de 7,5 y 15 mg produjeron mejorías estadísticamente significativas en el número de episodios de incontinencia semanales en comparación con el placebo y las mismas se mantuvieron a lo largo del tratamiento.

En un ensayo clínico de 12 meses de duración se observaron mejorías sostenidas en el número de episodios de incontinencia semanales con respecto al inicio. Durante los 12 meses también se observaron mejorías sostenidas en las variables de eficacia secundarias, como son el número de micciones diarias, los episodios de tenesmo vesical diarios y el volumen medio de orina eliminado por micción.

En las valoraciones de la calidad de vida, las dosis de 7,5 y 15 mg de Darifenacina se asociaron a mejorías estadística y clínicamente significativas con respecto al placebo, de los dominios "impacto sobre la incontinencia", "limitaciones en el desempeño de una función", "limitaciones sociales" y ‘grados de gravedad" definidos en el Cuestionario de salud del King’s College Hospital (KHQ). La dosis de 15 mg de Darifenacina también se asociaba a mejorías en el dominio de las emociones del KHQ.

Electrofisiología

En un estudio de dosis múltiples, con doble enmascaramiento, aleatorizado, comparativo con placebo y un tratamiento activo (400 mg de moxifloxacina y de diseño en grupos paralelos efectuado en 179 adultos sanos de 18 a 65 años de edad (de los cuales el 44% eran varones y el 56%, mujeres) se investigó el efecto de seis días de tratamiento con dosis de 15 mg y 75 mg de Enablex® sobre el intervalo QT/QTc. Entre los sujetos había un 18% de metabolizadores lentos y un 82% de metabolizadores rápidos. El intervalo QT se midió a lo largo de 24 horas, tanto antes del tratamiento como en el estado estacionario.

La elección de la dosis de 75 mg de Enablex® se debe a que proporciona una exposición similar a la que se observa en los metabolizadores lentos que reciben la mayor dosis recomendada de Darifenacina (15 mg) en presencia de un inhibidor potente de la CYP3A4. A las dosis estudiadas, Enablex® no prolongó el intervalo QT/QTc durante el estado estacionario, mientras que el tratamiento con moxifloxacina produjo un aumento medio del QTcF desde el inicio de casi 7,0 ms en comparación con el placebo.

En este estudio, las dosis de 15 mg y 75 mg de Da-rifenacina produjeron un cambio medio de la frecuencia cardiaca de 3,1 y 1,3 latidos por minuto, respectivamente, en comparación con el placebo. No obstante, en los estudios clínicos de fase II y III, el cambio en la frecuencia cardiaca mediana tras el tratamiento con Enablex® fue semejante al producido por el placebo.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Enablex® debe administrarse con cautela a los pacientes con:

• Obstrucción clínicamente significativa del flujo de salida vesical.

• Riesgo de retención de orina.

• Estreñimiento intenso (definido como dos o más de-fecaciones por semana).

• Trastornos obstructivos del tubo digestivo, tales como estenosis pilórica (véase el apartado CONTRAINDICACIONES).

• Riesgo de disminución de la motilidad gastrointestinal.

Enablex® debe utilizarse con precaución en los pacientes tratados por glaucoma de ángulo estrecho (véase el apartado CONTRAINDICACIONES).

Al igual que sucede con otros antimuscarínicos, se debe indicar al paciente que suspenda el tratamiento con Enablex® y que busque atención médica de inmediato si sufre de un edema lingual o laringofaríngeo o tiene dificultad para respirar (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS).

Conducción y uso de máquinas

No se han estudiado los efectos de Enablex® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, pero Enablex® puede producir mareos o vista nublada. Los pacientes no deben conducir vehículos, utilizar máquinas ni realizar otras tareas que requieran atención si padecen estos trastornos.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Población destinataria general

Adultos

La dosis inicial recomendada es de 7,5 mg diarios. En aquellos pacientes que necesiten un mayor alivio de los síntomas, la dosis se puede aumentar hasta 15 mg diarios ya dos semanas después del inicio del tratamiento, según la respuesta de cada individuo.

Poblaciones especiales

Pacientes geriátricos

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes ancianos (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Pacientes pediátricos

No se han llevado a cabo estudios en niños. Por consi-guiente, hasta que no se disponga de más información no se recomienda el uso de Enablex® en estos pacientes.

Disfunción renal

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción renal (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Disfunción hepática

Existe el riesgo de una mayor exposición en esta población (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA), no obstante, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción hepática leve (clase A de Child Pugh). La dosis diaria de Enablex® no debe sobrepasar los 7,5 mg en los pacientes con disfunción hepática mo-derada (clase B de Child Pugh). No se recomienda el uso de Enablex® en los pacientes con disfunción hepática grave (clase C de Child Pugh).

Modo de administración

Los comprimidos de liberación prolongada de Enablex® deben tomarse una vez al día con un poco de líquido. Se pueden tomar con o sin alimentos y deben ingerirse enteros, sin masticarlos, dividirlos ni aplastarlos.

SOBREDOSIS

Una sobredosis de Darifenacina puede producir efectos antimuscarínicos graves y debe recibir el tratamiento correspondiente, el cual debe centrarse en revertir los síntomas antimuscarínicos bajo una cuidadosa supervisión médica. El uso de agentes como la fisostigmina puede contribuir a revertir tales síntomas.

DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA

Los estudios preclínicos convencionales de toxicidad tras dosis repetidas, genotoxicidad, carcinogenia y toxicidad para la función reproductora no revelaron riesgos especiales para el ser humano.

Los estudios de carcinogenia con la Darifenacina se realizaron en ratones y ratas. No hubo indicios de carcinogenia relacionada con el fármaco en un estudio de 24 meses de duración efectuado en ratones que recibieron dosis de hasta 100 mg/kg/día con los alimentos (o un AUC casi 32 veces mayor que el AUC0-24h que se obtiene con la dosis humana máxima recomendada [DHMR] de 15 mg de Darifenacina); lo mismo ocurrió en un estudio de 24 meses de duración realizado en ratas que recibieron dosis de hasta 15 mg/kg/día (o un AUC casi 12 veces mayor que el AUC de la DHMR, en las ratas hembras, y aprox. 8 veces mayor que el AUC de la DHMR, en los machos). La Darifenacina no fue mutágena en los ensayos de mutaciones bacterianas (prueba de Ames) ni en el ensayo con ovarios de hámster chino; tampoco fue elastógena en el ensayo de linfocitos humanos ni en el ensayo citogenético con médula ósea de ratón in vivo.

No hubo indicios de que el fármaco afectase a la fecundidad de las ratas macho o hembra en dosis orales de hasta 50 mg/kg/día. Las exposiciones en este estudio son unas 78 veces superiores al AUC de la DHMR.

La Darifenacina no fue teratógena en las ratas ni en los conejos en dosis de hasta 50 y 30 mg/kg/día, respectivamente. En las ratas, las dosis de 50 mg de Darifenacina/kg produjeron un retraso de la osificación de las vértebras sacras y caudales, pero este retraso no se observó con las dosis menores de 3 y 10 mg/kg. En dicho estudio, la exposición asociada a la dosis de 50 mg/kg fue unas 59 veces mayor que el AUC de la DHMR. En los conejos, las dosis de 30 mg de Darifenacina/kg aumentaron la pérdida posimplantación, pero esta pérdida no se observó con las dosis menores estudiadas (3 y 10 mg/kg). En este estudio, la exposición al fármaco libre asociada a las dosis de 30 mg/kg fue unas 28 veces superior al AUC de la DHMR. En los estudios perinatales y posnatales realizados en ratas se observó distocia, un mayor número de muertes fetales intrauterinas y toxicidad durante el desarrollo posnatal (afectación del peso corporal de las crías y de los parámetros de desarrollo) cuando la exposición sistémica fue hasta 11 veces mayor que el AUC0-24h (del fármaco libre) correspondiente a la DHMR.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Modo de acción

La Darifenacina es un antagonista potente y selectivo del receptor muscarínico humano M3, que tiene entre 9 y 59 veces más selectividad por este receptor que por los receptores M1, M2, M4 y M5. La contracción del músculo detrusor de la vejiga está controlada principalmente por el subtipo M3.

Propiedades farmacodinámicas

Las cistometrías realizadas en pacientes que tomaron la Darifenacina por padecer de contracciones involuntarias de la vejiga evidencian un aumento de la capacidad vesical, a juzgar por el elevado volumen liminar de contracciones involuntarias y la menor frecuencia de contracciones involuntarias del detrusor que se observaron tras el tratamiento. Estos hallazgos son congruentes con las observaciones clínicas de que la Darifenacina aumenta la capacidad de la vejiga y disminuye el tenesmo vesical y la frecuencia de la incontinencia y de las micciones. En consonancia con la selectividad de la Darifenacina, la frecuencia de acontecimientos adversos relacionados con el sistema nervioso central con todas las dosis del medicamento fue similar a la registrada con el placebo. La frecuencia de acontecimientos adversos cardiovasculares, como la taquicardia, fue inferior al 1% con todas las dosis y no aumentó con la dosis. Como cabe esperar de esta clase de fármacos, se observó un tránsito colónico prolongado y un flujo salival reducido de forma dependiente de la dosis.

Los resultados de un análisis conjunto de tres estudios clínicos de fase III se describen en el apartado ESTUDIOS CLÍNICOS. Los estudios preclínicos aportan pruebas de que, en concentraciones equivalentes a las concentraciones terapéuticas, la Darifenacina no afecta a los canales iónicos cardiacos. No obstante, en concentraciones supraterapéuticas, tiene un perfil compatible con el de un bloqueante mixto de los canales iónicos. En un estudio realizado en perros anestesiados se apreciaron cambios en la duración del potencial de acción con la concentración plasmática de 25 nM (de fármaco libre), que es unas 83 veces superior a la Cmáx que se obtiene cuando se administra la dosis humana máxima recomendada (DHMR).

Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Se estima que la biodisponibilidad oral media de la Darifenacina en el estado estacionario es del 15% con los comprimidos de 7,5 y del 19% con los comprimidos de 15 mg. La Darifenacina se absorbe por completo (> 98%) tras su administración oral, aunque la biodisponibilidad por esa vía se ve limitada por el metabolismo del primer paso hepático (véase BIOTRANSFORMACIÓN - METABOLISMO). Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan unas siete horas después de la administración de los comprimidos de liberación prolongada, y las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario, hacia el sexto día de la administración. En el estado estacionario, las fluctuaciones entre las concentraciones máxima y mínima de la Darifenacina son pequeñas (son de 0,87 con los comprimidos de 7,5 mg y de 0,76 con los de 15 mg), de modo que se mantienen las concentraciones plasmáticas terapéuticas durante el intervalo de admi-nistración. La comida no modifica la farmacocinética de la Darifenacina durante la administración repetida de los comprimidos de liberación prolongada.

Distribución

La Darifenacina es una base lipófila y se halla unida en un 98% a proteínas plasmáticas (principalmente a la glucoproteína ácida α1). Se ha calculado que el volumen de distribución en el estado estacionario (Vss) es de unos 163 litros.

Biotransformación y metabolismo

La Darifenacina se metaboliza extensamente en el hígado tras la administración oral.

El metabolismo está mediado por las enzimas CYP2D6 y CYP3A4 del citocromo P450. Las tres vías metabólicas principales son las siguientes:

I Monohidroxilación del ciclo del dihidrobenzofurano;

II Apertura del ciclo del dihidrobenzofurano;

III N-desalquilación del nitrógeno pirrolidínico.

Los productos iniciales de la hidroxilación y la N-desalquilación son los metabolitos circulantes más importantes, pero ninguno de ellos contribuye significativamente al efecto clínico global de la Darifenacina.

Variabilidad en el metabolismo: un subgrupo de individuos (aproximadamente el 7% de la población blanca) carece de la actividad enzimática CYP2D6. Por consiguiente, el metabolismo de la Darifenacina en esos metabolizadores lentos estará mediado principalmente por la enzima CYP3A4. Los individuos que disponen de una CYP2D6 completamente activa se conocen como «metabolizadores rápidos». Los cocientes resultantes de dividir la Cmáx de Darifenacina de los metabolizadores lentos por la de los metabolizadores rápidos o el AUC de la Darifenacina de los metabolizadores lentos por el de los metabolizadores rápidos en el estado estacionario, después de la administración de 15 mg de Darifenacina una vez al día, fueron de 1,9 y 1,7, respectivamente.

Los resultados de un análisis farmacocinético poblacional de fase 3 indicaron que, por término medio, la exposición en el estado estacionario es un 66% mayor en los metabolizadores lentos que en los metabolizadores rápidos. No obstante, existe una considerable superposición entre las gamas de exposiciones que se observan en estas dos poblaciones (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN) y la experiencia clínica confirma que no hay requisitos posológicos especiales para los metabolizadores lentos.

Eliminación

Después de la administración de una dosis oral de 14C-Darifenacina en solución a voluntarios sanos, aproximadamente el 60% de la radiactividad se recuperó en la orina y el 40% en las heces. Sólo un pequeño porcentaje de la dosis eliminada consistió en la Darifenacina inalterada (3%). Se estima que la depuración de la Darifenacina es de 40 litros/hora en los metabolizadores rápidos y de 32 litros/hora en los metabolizadores lentos. La semivida de eliminación de la Darifenacina después de la admi-nistración crónica es de 13 a 19 horas.

Poblaciones especiales

Sexo

No se deben hacer ajustes posológicos especiales en función del sexo del individuo. Un análisis farmacocinético poblacional de los datos de los pacientes indicó que la exposición a la Darifenacina es un 23% inferior en los varones. En los ensayos clínicos, ni la inocuidad ni la eficacia se vieron afectadas por el sexo de los individuos.

Pacientes geriátricos

Los ancianos no necesitan una posología especial. La depuración tiende a disminuir conforme aumenta la edad (19% por década, según un análisis farmacocinético poblacional de los datos de los pacientes de 60 a 89 años que participaron en los estudios de fase III). La edad no afecta a la seguridad ni a la eficacia del fármaco.

Pacientes pediátricos

No se ha estudiado la farmacocinética de la Darifenacina en la población pediátrica.

Insuficiencia renal

Los pacientes con disfunción renal no necesitan una posología especial. Un pequeño estudio de sujetos (n=24) con grados variables de disfunción renal (depuración de creatinina entre 10 y 136 ml/min) que recibieron 15 mg de Darifenacina una vez al día hasta que se alcanzó el estado estacionario no reveló relación alguna entre la función renal y la depuración del fármaco.

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de la Darifenacina se investigó en sujetos con disfunción leve (clase A de Child Pugh) o mode-rada (grado B de Child Pugh) de la función hepática que recibieron 15 mg de Darifenacina una vez al día hasta que se alcanzó el estado estacionario. La disfunción hepática leve no afectó a la farmacocinética de la Darifenacina, pero la disfunción hepática moderada alteró la unión de la Darifenacina con proteínas. Después de efectuar ajustes debido a la unión con proteínas plasmáticas, se estimó que la exposición a la Darifenacina libre (no unida) en los individuos con disfunción hepática moderada era unas 4,7 veces mayor que la de los sujetos con función hepática normal.

PRESENTACIONES

Enablex® 7.5 mg y Enablex® 15 mg: caja x 28 tabletas.

ASPEN

CONSERVACIÓN

Conservar a temperatura no mayor a 30°C, proteger de la humedad, conservar el envase cerrado. Enablex® no debe utilizarse después de la fecha de caducidad indicada en el envase («EXP»). Enablex® debe conservarse fuera del alcance y de la vista de los niños.