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PLM-Logos
Bandera Ecuador
DOXOPEG Ampollas
Marca

DOXOPEG

Sustancias

DOXORUBICINA

Forma Famacéutica y Formulación

Ampollas

Presentación

Envase(s) , Frasco ampolla , 10 Mililitros

COMPOSICIÓN:

FÓRMULA CUALICUANTITATIVA: Cada ml, contiene:
Doxorubicina Clorhidrato 2,00 mg
N-(carbamoil-O metil-polietilenglicol 2000)-1,2- diestearoil-sn-glicero-3-fosfatidil-etanolamina, sal sódica 3,19 mg
Fosfatidil colina de soja hidrogenada 9,58 mg
Colesterol 3,19 mg
Sulfato de Amonio 2,00 mg
Sacarosa c.s.
Histidina 1,55 mg
Agua para inyección c.s.
Ácido clorhídrico c.s.
Hidróxido de Sodio c.s.

INDICACIONES:

1. El tratamiento del carcinoma metastático de ovario, en pacientes con efermedad que es refractaria a regímenes quimioterapéuticos con base de paclitaxel y platino.

2. El tratamiento de sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA en pacientes con enfermedad que ha progresado (recuentos bajos de CD4, < 200 linfocitos CD4/mm3 y enfermedad extensiva mucocutánea o visceral) que hayan recibido quimioterapia combinada previa (que comprenda por lo menos dos de los siguientes agentes: un alcaloide de la vinca, bleomicina y doxorubicina estándar u otra antraciclina) o en pacientes que no toleran dicha terapia.

3. Tratamiento de pacientes con carcinoma metastático de mama en los que existe un riesgo cardíaco aumentado.

4. Tratamiento del mieloma múltiple asociado a Borte-zomib en pacientes que no han recibido previamente Bortezomib y han recibido al menos una terapia previa.

Acción terapéutica: Antineoplásica.

FARMACOCINÉTICA:

El volumen de distribución es de 2,7 a 2,8 litros por m2 de superficie corporal, para dosis de 20 mg y 10 mg/m2 de superficie corporal respectivamente.

Durante la circulación el 90% de la Doxorubicina Liposomada permanece encapsulada. Esta circulación está representada por una gran área debajo de la curva(AUC) 277 y 590 mcg por mL por hora para dosis de 10 y 20 mg/m2 respectivamente.

La unión a las proteínas plasmáticas de Doxorubicina Liposomada no ha sido determinada; sin embargo el componente activo, la Doxorubicina se liga a los tejidos en un 70%.

El metabolito mayor de la Doxorubicina es el doxorubicinol, después de la administración de 10 a 20 mg/m2 de Doxorubicina Liposomada el doxorubicinol fue detectado en plasma a muy bajos niveles (0,8 a 26,2 nanogramos por mL).

Los metabolitos de Doxorubicina incluyendo los derivados sulfato y los conjugados glucurónicos de los 7-deoxia-glicones, fueron detectados en pequeñas cantidades en la orina.

La vida media en una primera fase es de 4,7 y 5,2 horas para dosis de 10 y 20 mg/m2 respectivamente, en una segunda fase es de 52,3 y 55’ hora para dosis de 10 y 20 mg/m2 respectivamente.

La concentración pico es de 4,1 y 8,3 mcg/mL para dosis de 10 y 20 mg/m2 respectivamente.

La eliminación es renal, el clearance de la Doxorubicina Liposomada es más lento que la eliminación de la Doxorubicina libre con un promedio de 0,041 y 0,056 litros por hora por metro cuadrado de superficie corporal (L.h / m2) para dosis de 20 mg y 10 mg respectivamente. La eliminación de la Doxorubicina Liposomada es más lenta que la eliminación de la Doxorubicina libre; 5,5% de la dosis inyectada de Doxorubicina Liposomada fue recuperada en la orina después de 72 hs comparada con el 11% de una dosis de Doxorubicina inyectada después de 24 hs.

CONTRAINDICACIONES:

Pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes del producto.

Embarazo y lactancia.

Pacientes portadores de sarcoma de Kaposi y SIDA que puedan ser tratados eficazmente con interferón alfa sistémico o terapia local.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo: Doxorubicina Liposomada 2 mg/mL es embriotóxico en la rata y abortivo en el conejo. La teratogenicidad no se puede descartar. No existe experiencia en mujeres embarazadas. Por lo tanto, no se recomienda la administración a mujeres embarazadas. Se deberá aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo mientras ellas o sus parejas estén recibiendo Doxorubicina Liposomada y durante los seis meses posteriores a la interrupción de la terapia con Doxorubicina Liposomada.

Lactancia: Se desconoce si Doxorubicina Liposomada 2 mg/mL se excreta en la leche materna, por lo que las madres deben abandonar la lactancia antes de comenzar el tratamiento con Doxorubicina Liposomada, debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes. Se recomienda que las mujeres infectadas con HIV no amamanten a sus niños bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del HIV.

REACCIONES ADVERSAS:

Información sobre alteraciones hematológicas en pacientes con cáncer de ovario.

% de pacientes con cáncer de ovario (N=373)

Leucopenia

<4.000/mm3

42.2

<1.000/mm3

8.3

Apoyo G-CSF o GM-CSF

3.3

Neutropenia

<2.000/mm3

51.7

< 500/mm3

8.3

Neutropenia febril

0.3

Anemia

< 10 g/dL

52.6

< 8 g/dL

25.0

Transfusiones de henatíes

12.9

Epoetina alfa, apoyo

2.1

Trombocitopenia

<150.000/mm3

24.2

< 25.000/mm3

1.1

Transfusiones de plaquetas*

1.4

Efectos adversos hematológicos informados en pacientes con cáncer de ovario tratados con Doxorubicina Liposomada.

Hechos adversos no hematológicos relacionados con la droga informados en >/=5% de las pacientes con cáncer de ovario

Hecho adverso no hematológico

% pacientes con cáncer de ovario (N=361)

Eritrodisestesia palmar-plantar

Todos los grados

37.4

Grado 3 & 4

16.4

Estomatitis

Todos los grados

37.4

Grado 3 & 4

7.7

Náuseas

Todos los grados

37.7

Grado 3 & 4

4.2

Astenia

33.0

Vómitos

22.4

Rash

21.6

Alopecia

15.2

Constipación

12.7

Anorexia

11.9

Trastornos de membranas mucosas

11.6

Diarrea

10.0

Dolor abdominal

8.0

Parestesia

7.8

Dolor

7.2

Fiebre

6.9

Faringitis

5.5

Piel seca

5.5

Cefalea

5.3

Hechos adversos adicionales observados en pacientes con cáncer ovárico con dosis administradas cada 4 semanas.

Incidencia 1% al 5%.

Organismo en su totalidad: Reacción alérgica, escalofríos, infecciones, dolor de tórax, dolor de espalda, distensión abdominal, malestar.

Sistema digestivo: Dispepsia, moniliasis oral, ulceración en boca, esofagitis, disfagia.

Sistema metabólico y nutricional: Edema periférico, deshidratación.

Sistema músculo esquelético: Mialgia.

Sistema nervioso: Somnolencia, vértigo, depresión, insomnio, ansiedad.

Sistema respiratorio: Disnea, aumento de tos, rinitis. Cutáneo: Prurito, decoloración de la piel, trastorno cutáneo, rash vesículo-bulloso, rash máculo-papular, dermatitis exfoliativa, herpes zóster, sudoración.

Sentidos especiales: Conjuntivitis, perversión del gusto. INFORMACIÓN DE ALTERACIONES HEMATOLÓGICAS OBSERVADAS EN PACIENTES TRATADOS CON Doxorubicina / LIPOSOMADA POR SARCOMA DE KAPOSI / SIDA.

Información hematológica informada en pacientes SK-SIDA

Pacientes con SIDA-SK refractorios o intolerantes (n=74)

Total de pacientes con SIDA-SK (n=720)

Leucopenia

<4.000/mm3

<1.000/mm3

65 (87.8%)

7 (9,5%)

658 (91.4%)

83 (11.5%)

Neutropenia

<2.000/mm3

<500/mm3

57 (77.0%)

8 (10.8%)

612 (85.0%)

96 (13.3%)

Anemia

<10 g/dL

<8 g/dL

43 (58.1%)

12 (16.2%)

399 (60.9%)

131 (18.2%)

Trombocitopenia

<150.000/mm3

<25.000/mm3

45 (60.8%)

1 (1.4%)

439 (60.9%)

30 (4.2%)

Efectos adversos informados en >/= 5% de pacientes con SIDA-SK

No-hematológicos probable o posiblemente relacionados con la droga

Hecho adverso

Pacientes con SIDA-SK refractarios o intolerantes (n=77)

Total pacientes con SIDA-SK (n=705)

Náuseas

14 (18.2%)

119 (16.9%)

Astenia

5 (6.5%)

70 (9.9%)

Fiebre

6 (7.8%)

64 (9.1%)

Alopecia

7 (9.1%)

63 (8.9%)

Aumento de la fosfatasa alcalina

1 (1.3%)

55 (7.8%)

Vómitos

6 (7.8%)

55 (7.8%)

Anemia hipocrónica

4 (5.2%)

69 (9.8%)

Diarrea

4 (5.2%)

55 (7.8%)

Estomatitis

4 (5.2%)

48 (6.8%)

Moniliasis oral

1 (1.3%)

39 (5.5%)

Los siguientes adversos adicionales vistos en pacientes con SIDA-SK y que fueron considerados como relacionado con la medicación.

INCIDENCIA DEL 1% AL 5%:

Organismo en su totalidad: Cefalea, dolor dorsal, infección, reacción alérgica, escalofríos.

Cardiovascular: Dolor en tórax, hipotensión, taquicardia.

Cutáneo: Herpes simple, rash, escozor.

Sistema digestivo: Ulceración de la boca, glositis, cons-tipación, estomatitis aftosa, anorexia, disfagia, dolor abdominal.

Hematológico: Hemólisis, aumento del tiempo de protrombina.

Metabólico/nutricional: aumento de TGP, pérdida ponderal, hiperbilirrubinemia, hipocalcemia, hiperglicemia.

Otros: Disnea, albuminuria, neumonía, retinitis, inestabilidad emocional, vértigo, somnolencia.

INCOMPATIBILIDADES:

NO MEZCLAR CON OTROS FÁRMACOS.


INTERACCIONES:

No se han realizado estudios convencionales de interacción farmacológica con Doxorubicina Liposomada 2 mg/mL, aunque se han realizado estudios en combinación con agentes quimioterápicos convencionales en pacientes con procesos malignos ginecológicos. Debe procederse con precaución en el empleo concomitante de medicamentos de los que se conozca que hay interacciones con Doxorubicina libre. Doxorubicina Liposomada 2 mg/mL, al igual que otros preparados de Doxorubicina Clorhidrato, puede potenciar la toxicidad de otras terapias anticancerosas. Durante ensayos clínicos en pacientes con tumores sólidos (incluido el cáncer de ovario) que han recibido concomitantemente ciclofosfamida o taxanos, no se observan nuevas toxicidades asociadas. En pacientes con SIDA, se ha comunicado el agravamiento de la cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida y un incremento de la hepatotoxicidad de la 6-mercaptopurina con la Doxorubicina Clorhidrato. Se deberá tener cuidado cuando se administre al mismo tiempo cualquier otro agente citotóxico, especialmente agentes mielotóxicos.

ADVERTENCIAS:

Es posible asumir que Doxorubicina Liposomada pueda producir toxicidad cardíaca similar a la Doxorubicina. Esta toxicidad puede conducir a insuficiencia cardíaca congestiva grave que no responde a las medidas terapéuticas habituales. Esta puede presentarse cuando la dosis total de Doxorubicina se acerca a 550mg/m2. Doxorubicina Liposomada puede ser administrada a pacientes con una historia de enfermedad cardiovascular, pero solamente si el beneficio sobrepasa el riesgo para el paciente. Con la administración de Doxorubicina Liposomada puede producirse (rubor, disnea, tumefacción facial, cefalea, escalofríos y/o hipotensión), estos síntomas se han presentado en alrededor del 5% al 10% de los pacientes tratados. En la mayoría de los pacientes estas reacciones se resuelven en el transcurso de varias horas hasta un día, una vez que la perfusión se haya acabado.

Puede ocurrir severa mielosupresión.

La sustitución accidental de Doxorubicina Liposomada por Doxorubicina ha producido severos efectos colaterales. Doxorubicina Liposomada no debe ser sustituída por Doxorubicina en una base mg por mg.


PRECAUCIONES:

Riesgo cardíaco: Se recomienda que todos los pacientes que reciban Doxorubicina Liposomada 2 mg/mL se monitoricen de forma unitaria con ECG frecuentes. Cambios pasajeros en el ECG como aplanamiento de la onda T, depresión del segmento S-T y arritmias benignas no se consideran indicaciones obligatorias para la suspensión del tratamiento con Doxorubicina Liposomada 2 mg/mL. Sin embargo, la reducción del complejo QRS se considera más indicativa de toxicidad cardíaca. Ante esta posibilidad, deberá considerarse la biopsia endomiocárdica.

La fracción de eyección ventricular izquierda mediante ecocardiografía o preferiblemente mediante ventriculografía isotópica (FEV), es el método más confiable para la evaluación de la función cardíaca. Estos métodos deben realizarse de forma rutinaria antes de iniciar el tratamiento y deben repetirse periódicamente durante el mismo. La evaluación de la función ventricular izquierda se considera obligatoria antes de cada administración adicional de Doxorubicina Liposomada 2 mg/mL que exceda una dosis acumulada de 450 mg/m2.

Ante la posibilidad de una cardiomiopatía, esto es, cuando la fracción de eyección ventricular izquierda se encuentre relativamente disminuida con respecto a los valores previos al tratamiento y/o (al mismo tiempo) la eyección ventricular sea menor a un valor pronósticamente relevante (por ejemplo <45%) se recomienda la práctica de biopsias endomiocárdicas y se deberá evaluar cuidadosamente el beneficio de continuar el tratamiento con respecto al riesgo de producir un daño cardíaco irreversible.

La insuficiencia cardíaca congestiva debida a la cardiomiopatía puede ocurrir en forma repentina, sin haberse presentado cambios previos en el ECG y también puede suceder varias semanas después de la interrupción del tratamiento.

Las pruebas de evaluación y métodos anteriormente mencionados relativos a la monitorización del funcionamiento cardíaco durante el tratamiento con antraciclina se realizarán en el siguiente orden: monitorización del ECG, medida de la fracción de eyección ventricular izquierda, biopsia endomiocárdica. Si un resultado de una prueba indica posible daño cardíaco asociado al tratamiento con Doxorubicina Liposomada 2 mg/mL se debe evaluar el beneficio de continuar el tratamiento con respecto al riesgo de daño miocárdico. En los pacientes con historia de enfermedad cardiovascular, administrar Doxorubicina Liposomada 2 mg / mL sólo cuando el beneficio supere el riesgo para el paciente y proceder con precaución.

En los pacientes que hayan recibido otras antraciclinas debe tenerse precaución. La dosis total de Doxorubicina Clorhidrato también deberá tener en cuenta cualquier tratamiento previo (o concomitante) con sustancias cardiotóxicas tales como antraciclinas/antraquinosas o, por ejemplo, 5-Fluorouracilo. La toxicidad cardíaca también se puede producir a dosis acumuladas de antraciclina menores a 450 mg/m2 en pacientes con irritación mediastínica previa o en aquellos que reciban terapia con ciclofosfamida concomitante.

Mielosupresión: Muchos pacientes tratados con Doxorubicina Liposomada 2 mg/mL presentan mielosupresión basal debida a factores tales como su enfermedad HIV preexistente o numerosos tratamientos concomitantes o previos, o tumores que afecten a la médula ósea. En pacientes con cáncer de ovario tratados a la dosis de 50 mg/m2, la mielosupresión fue generalmente de leve a moderada, reversible, y no se asoció con episodios de infección neutropénica o sepsis. Además, en un ensayo clínico controlado de Doxorubicina Liposomada 2 mg/mL frente a topotecan, la incidencia de sepsis relacionada con el tratamiento fue sustancialmente menor en los pacientes con cáncer de ovario tratados con Doxorubicina Liposomada 2 mg/mL que en el grupo de tratamiento con topotecan. A diferencia de la experiencia en pacientes con cáncer de ovario, en pacientes con SK-SIDA el acontecimiento adverso limitante de dosis parece ser la mielosupresión. Debido a su potencial de supresión de la médula ósea, se deberá llevar a cabo recuentos sanguíneos frecuentes durante el transcurso del tratamiento con Doxorubicina Liposomada 2 mg/mL y, como mínimo, antes de cada dosis de Doxorubicina Liposomada.

No se ha observado en pacientes con cáncer de ovario mielosupresión grave persistente, aunque puede producir superinfección o hemorragia.

En estudios clínicos controlados en pacientes con SK-SIDA frente al régimen bleomicina/vincristina, las infecciones oportunistas fueron aparentemente más frecuentes durante el tratamiento con Doxorubicina Liposomada 2 mg/mL. Los pacientes y médicos deben conocer esta mayor incidencia y tomar la acción oportuna.

Al igual que con otros agentes antineoplásicos susceptibles de lesionar el ADN, se han comunicado mielodisplasias y leucemias mieloides agudas secundarias en pacientes que habrían recibido tratamiento combinado con Doxorubicina. Por lo tanto, se deberá mantener bajo supervisión hematológica cualquier paciente tratado con Doxorubicina.

Dada la diferencia en los perfiles farmacocinéticos y regímenes posológicos, Doxorubicina Liposomada 2 mg/mL no deberá intercambiarse con otras formulaciones de Doxorubicina.

Se ha estudiado ampliamente la quimioterapia de combinación con Doxorubicina Liposomada 2 mg/mL en poblaciones con tumores sólidos (ver Interacción con otros medicamentos), sin embargo no se ha establecido la eficacia de la quimioterapia de combinación con Doxorubicina Liposomada en el tratamiento del cáncer de ovario.

Reacciones asociadas a diabéticos: Tener en cuenta que cada vial de Doxorubicina Liposomada 2 mg/mL contiene Sacarosa y se administra la dosis en solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5% (50 mg/mL).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología, dosificación, modo de administración: Doxorubicina liposomada sólo debe administrarse bajo la supervisión de un oncólogo especializado en la admi-nistración de agentes citotóxicos.

Doxorubicina liposomada muestra unas propiedades farmacocinéticas que le son exclusivas, por lo que no debe utilizarse de manera intercambiable con otros formulaciones de Doxorubicina clorhidrato.

Cáncer de ovario: Doxorubicina liposomada 2 mg/ml se administra por vía intravenosa a dosis de 50 mg/m2 una vez cada 4 semanas mientras la enfermedad no progrese y el paciente siga tolerando el tratamiento.

Cáncer de mama metastático: Doxorubicina liposomada debe ser administrada en forma intravenosa a una dosis de 50 mg/m2 una vez cada 4 semanas, mientras la enfermedad no progrese y el paciente siga tolerando el tratamiento.

Mieloma múltiple: 30 mg/m2 IV apasar en una hora, el día 4, después de Bortezomib que es administrado a dosis de 1,3 mg/m2 en bolo en los días 1, 4, 8 y 11 cada 3 semanas.

Para dosis <90 mg: Diluir Doxorubicina liposomada 2 mg/ml en 250 ml de solución de glucosa al 5% (50 mg/ml).

Para dosis >90 mg: Diluir Doxorubicina liposomada 2 mg/ml en 500 ml de solución de glucosa al 5% (50 mg/ml).

Para reducir al máximo el riesgo de reacciones a la infusión, la dosis inicial debe ser administrada a una velocidad no superior a 1 mg/minuto. Si no se observa reacción a la infusión, las infusiones posteriores de Doxorubicina liposomada 2 mg/ml se pueden administrar durante un período de 60 minutos.

Sarcoma de Kaposi asociado con SIDA: Doxorubicina liposomada 2 mg/ml se administra por vía intravenosa a una dosis de 20 mg/m2 cada dos a tres semanas. Evitar intervalos de tiempo menores a 10 días ya que no se pueden excluir ni la acumulación del medicamento ni el incremento de toxicidad. Con el fin de alcanzar una respuesta terapéutica se recomienda tratar a los pacientes durante dos a tres meses. Continuar el tratamiento según sea necesario para mantener la respuesta terapéutica. La dosis del Doxorubicina liposomada 2 mg/ml se diluye en 250 ml de solución glucosada al 5% (50 mg/ml) y se administra mediante infusión intravenosa en 30 minutos.

Para todos los pacientes: ante la aparición de síntomas o signos precoces de reacción a la infusión (ver Reacciones Adversas), interrumpir inmediatamente la perfusión, administrar tratamiento sintomático adecuado (antihistamínicos y/o corticosteroides de acción corta) y reanudar a una velocidad más lenta.

No administrar Doxorubicina liposomada 2 mg/ml en forma de inyección en bolo o en solución sin diluir. Se recomienda que el gotero de Doxorubicina liposomada 2 mg/ml se conecte lateralmente a una infusión intravenosa de glucosa al 5% (50 mg/ml) para conseguir una mayor dilución y reducir al máximo el riesgo de trombosis y extravasación. La infusión se puede administrar a través de una vena periférica. No utilizar filtros en la línea de infusión. No se debe administrar Doxorubicina liposomada 2 mg/mlpor vía intramuscular o subcutánea (ver Instrucciones de uso, manipulación y eliminación). Directivas de modificación de dosis

Los pacientes deben ser controlados cuidadosamente con respecto a toxicidad. Hechos adversos tales como eritrodisestesia palmo plantar (EPP), toxicidades hematológicas y estomatitis pueden ser manejadas por demoras y ajustes de la dosis. Posteriormente a la aparición de un hecho adverso, la dosis debe ser ajustada o espaciada como es descripta en las tablas siguientes. Una vez reducida la dosis, no debe ser aumentada con posterioridad.

ERITRODISESTESIA PALMAR-PLANTAR

Grado de toxicidad en la Valoración Actual

Semana Después a la Dosis Previa de Doxorrubicina liposomal

Semana 4

Semana 5

Semana 6

Grado 1 (eritema leve, tumefacción o descamación que no interfiera con las actividades diarias)

Volver a administrar la dosis a menos que el paciente haya experimentado una toxicidad cutánea de Grado 3 ó 4 previa, en cuyo caso esperar una semana adicional

Volver a administrar la dosis a menos que el paciente haya experimentado una toxicidad cutánea de Grado 3 ó 4 previa, en cuyo caso esperar una semana adicional

Disminuir la dosis en un 25 %; volver al intervalo de 4 semanas

Grado 2 (eritema, descamación o tumefacción que interfiera, pero que no imposibilite las actividades físicas normales; pequeñas ampollas o ulceraciones de menos de 2 cm de diámetro)

Esperar una semana adicional

Esperar una semana adicional

Disminuir la dosis en un 25 %; volver al intervalo de 4 semanas

Grado 3 (aparición de ampollas, ulceración o tumefacción que interfiera al caminar o con las actividades diarias normales; no poder llevar la ropa habitual)

Esperar una semana adicional

Esperar una semana adicional

Retirada del tratamiento del paciente

Grado 4 (proceso difuso o local que cause complicaciones infecciosas o postración u hospitalización)

Esperar una semana adicional

Esperar una semana adicional

Retirada del tratamiento del paciente

TOXICIDAD HEMATOLÓGICA

Grado

LEUCOCITOS

Plaquetas

Modificación

1

1500 – 1900

75.000 – 150.000

Reanudar el tratamiento sin reducción de dosis.

2

1000 < 1500

50.000 < 75.000

Esperar hasta que el recuento absoluto de neutrófilos ≥1500 y plaquetas ≥ 75000; volver a dosificar sin reducción de dosis.

3

500 - < 1000

25.000 - <50.000

Esperar hasta que el recuento absoluto de neutrófilos ≥1500 y plaquetas ≥ 75000; volver a dosificar sin reducción de dosis.

4

<500

< 25.000

Esperar hasta que el recuento absoluto de neutrófilos ≥1500 y plaquetas ≥ 75000; redisminuir la dosis en un 25% o continuar con dosis completa con la ayuda de un factor de crecimiento.

ESTOMATITIS

Grado de Toxicidad

en la Valoración

Actual

Semana después a la Dosis Previa de Doxorrubicina liposomal

Semana 4

Semana 5

Semana 6

Grado 1 (úlceras indoloras, eritema o inflamación leve)

Volver a administrar la dosis a menos que el paciente haya experimentado una estomatitis de Grado 3 ó 4 previa, en cuyo caso esperar una semana adicional

Volver a administrar la dosis a menos que el paciente haya experimentado una estomatitis de Grado 3 ó 4 previa, en cuyo caso esperar una semana adicional

Disminuir la dosis en un 25 %; volver al intervalo de 4 semanas o retirada del tratamiento del paciente a juicio del médico

Grado 2 (eritema, doloroso, edema o úlceras, pero puede comer)

Esperar una semana adicional

Esperar una semana adicional

Disminuir la dosis en un 25 %; volver al intervalo de 4 semanas o retirada del tratamiento del paciente a juicio del médico

Grado 3 (eritema doloroso, edema o úlceras, pero no puede comer)

Esperar una semana adicional

Esperar una semana adicional

Retirada del tratamiento del paciente

Grado 4 (requiere mantenimiento

parenteral o enteral)

Esperar una semana adicional

Esperar una semana adicional

Retirada del tratamiento del paciente

AJUSTES POSOLÓGICOS DURANTE EL TRATAMIENTO COMBINADO CON DOXORRUBICINA Y BORTEZOMIB - PACIENTES CON MIELOMA MÚLTIPLE

Estado del Paciente

Doxorrubicina

Bortezomib

Fiebre ≥ 38°C y recuento absoluto de neutrófilos < 1.000/mm3

Si es antes del Día 4 no administrar la dosis correspondiente a ese ciclo; si es después del Día 4, reducir la siguiente dosis en un 25 %.

Reducir la siguiente dosis en un 25 %.

En cualquier día de administración de medicamento después del día 1 de cada ciclo: Recuento plaquetario < 25.000/mm3 Hemoglobina < 8 g/dl Recuento absoluto de neutrófilos < 500/mm3

Si es antes del día 4 no administrar la dosis correspondiente a ese ciclo; si es después del día 4 reducir la siguiente dosis en un 25 % en los siguientes ciclos si se reduce la dosis de bortezomib por toxicidad hematológica.*

No administrar la dosis; si no se administran 2 o más dosis en un ciclo, reducir la dosis en un 25 % en los siguientes ciclos.

Toxicidad no hematológica de Grado 3 o 4 relacionada con el medicamento

No administrar la dosis hasta que se recupere un Grado < 2 y reducir la dosis en un 25 % todas las dosis posteriores.

No administrar la dosis hasta que se recupere un grado < 2 y reducir todas las dosis posteriores en un 25 %.

Dolor neuropático o neuropatía periférica

No se requieren ajustes posológicos.

Ver la ficha técnica o el resumen de las características del producto bortezomib.

* Para mayor información sobre la posología y los ajustes posológicos de bortezomib, ver la Ficha Técnica o el Resumen de las Características del Producto de bortezomib.

Pacientes con insuficiencia hepática: La Farmacocinética de Doxorubicina liposomada 2 mg/ml determinada en un pequeño número de pacientes con niveles elevados de bilirrubina total no fue distinta de la de pacientes con bilirrubina total normal; sin embargo, hasta que se tenga más experiencia, la dosis de Doxorubicina liposomada 2 mg/ml en pacientes con insuficiencia hepática debe reducirse en base a la experiencia del programa de ensayo clínico en ovario de la siguiente forma: al inicio de la terapia, si la bilirrubina se encuentra entre 1,2 – 3,0 mg/dl, la primera dosis se reduce en un 25%. Si la bilirrubina es > 3,0 mg/dl, la primera dosis se reduce en un 50%. Si el paciente tolera la primera dosis sin un aumento en la bilirrubina sérica o enzimas hepáticas, la dosis del ciclo 2 se puede aumentar hasta el siguiente nivel de dosis, por ejemplo, si se reduce en un 25% en la primera dosis, aumentar hasta la dosis completa en el ciclo 2; si se reduce en un 50% en la primera dosis, aumentar hasta el 75% de la dosis completa en el ciclo 2. La dosis se puede aumentar hasta la dosis completa durante los ciclos posteriores si se tolera. Doxorubicina liposomada 2 mg/ml se puede administrar a pacientes con metástasis hepáticas con elevación asociada de bilirrubina y enzimas hepáticas hasta cuatro veces el límite superior del intervalo normal. Antes de la administración de Doxorubicina liposomada 2 mg/ml, evaluar la función hepática utilizando las pruebas clínicas de laboratorio convencionales tales como ALT/AST, (GOT-GPT) fosfatasa alcalina y bilirrubina.

Pacientes con insuficiencia renal: Como la Doxorubicina se metaboliza en el hígado y se excreta en la bilis, no se debería requerir una modificación de la dosis. Los datos de farmacocinética poblacional (en el intervalo de aclaramiento de creatinina ensayado de 30 – 156 ml/min) demuestran que el clearance de Doxorubicina liposomada 2 mg/ml no se ve influenciado por la función renal. No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con aclaramiento de creatinina de menos de 30 ml/min. Pacientes con SK-SIDA con esplenectomía: Debido a que no hay experiencia con Doxorubicina liposomada 2 mg/ml en pacientes que han sido sometidos a una esplenectomía, no se recomienda utilizar el tratamiento con Doxorubicina liposomada 2 mg/ml.

Pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años de edad.

Pacientes geriátricos: El análisis basado en la población demuestra que la edad en el intervalo ensayado (21-75 años) no altera significativamente la farmacocinética de Doxorubicina liposomada 2 mg/ml.

Instrucciones para el uso: NO UTILIZAR UN MATERIAL QUE MUESTRE EVIDENCIAS DE PRECIPITACIÓN O PRESENCIA DE CUALQUIER OTRA PARTÍCULA.

Determinar la dosis de Doxorubicina Liposomada a administrar (en base a la dosis recomendada y a la superficie corporal del paciente). Cargar el volumen apropiado en una jeringa estéril. Observar una técnica estrictamente aséptica, dado que Doxorubicina Liposomada no contiene agentes conservadores ni bacteriostáticos.

Previo a la administración, diluir la dosis apropiada de Doxorubicina Liposomada en 250 mL de Dextrosa al 5% en agua.

El empleo de cualquier otro diluyente distinto a la Dextrosa al 5% en agua para infusión, o la presencia de algún agente bacteriostático, como por ej. el alcohol bencílico, puede ocasionar la precipitación de Doxorubicina Liposomada. Se recomienda conectar la línea de infusión de Doxorubicina Liposomada a través del orificio lateral de una infusión intravenosa de Dextrosa al 5% en agua. Se recomienda precaución al manejar la solución de Doxorubicina Liposomada. Es necesario el uso de guantes. Si Doxorubicina Liposomada entra en contacto con la piel o mucosas, lavar de inmediato y minuciosamente el área con agua y jabón.

Doxorubicina Liposomada debe manipularse y descartarse en forma similar a otras drogas antineoplásicas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosificación y tratamiento: La sobredosis aguda con Doxorubicina produce aumento de la mucositis, leucopenia y trombocitopenia.

El tratamiento de la sobredosis aguda consiste en el tratamiento del paciente con severa mielosupresión con hospitalización, antibióticos, trasfusiones de plaquetas y granulocitos y el tratamiento sintomático de la mucositis.

DESCRIPCIÓN:

Doxorubicina Liposomada es una formulación de Clorhidrato de Doxorubicina (principio activo). La característica principal de esta formulación es que los liposomas contienen además de los lípidos normalmente utilizados para su formación, un derivado polietilenglicolmetilado de la fosfatidiletanolamina, de reactividad prácticamente nula en condiciones fisiológicas. Este derivado lipídico protege la superficie de los liposomas de ser detectados por el sistema retículoendotelial, dificultando la fagocitosis por el sistema inmunológico y prolongando su tiempo de circulación sanguínea.

El contenido de cada frasco ampolla de Doxorubicina Liposomada es de 10 mL de suspensión de liposomas que contienen 20 mg de Clorhidrato de Doxorubicina.


FARMACOLOGÍA:

La Doxorubicina es una antraciclina, un antibiótico citostático activo contra una gran variedad de neoplasias que incluyen al sarcoma de Kaposi, mama, linfomas, gástrico, células transicionales, de vejiga, ovario, etc. La Doxorubicina Liposomada ha demostrado que puede inhibir el crecimiento de las células del sarcoma de Kaposi tanto in vitro como in vivo. El uso de los cultivos de células del sarcoma de Kaposi es más sensible a los Doxorubicina Liposomada que el de los cultivos de monocitos normales o células endoteliales del músculo liso.

Se cree que el mecanismo de acción de la Doxorubicina está relacionado con su capacidad de ligar el DNA e inhibir la síntesis del ácido nucleico. Los estudios de estructura celular han demostrado su rápida penetración celular y combinación con la cromatina perinuclear, una rápida inhibición de la actividad mitótica y síntesis del ácido nucleico, y una inducción de la mutagénesis y abe-rraciones cromosómicas. En la Doxorubicina Liposomada esta está encapsulada en liposomas de larga duración. Los liposomas son vesículas microscópicas compuestas de una doble capa de fosfolípidos capaces de encapsular drogas activas. Estos liposomas contienen un derivado polietilenglicolmetilado, que los protege contra la detección del sistema de fagocitosis mononuclear (SFM) y aumenta su tiempo de circulación en la sangre. Los liposomas tienen una vida media aproximada de 55 horas en humanos. Son estables en sangre, y la medición directa de Doxorubicina Liposomada evidencia que por lo menos un 90% de la droga continúa encapsulada en liposomas durante la circulación.

Es posible que debido a su pequeño tamaño (aprox. 100 nm) y a su persistencia en la circulación, los liposomas de acción prolongada son capaces de penetrar en la circulación alterada y comprometida de los tumores. Esta hipótesis está demostrada por estudios realizados con liposomas que contienen oro coloidal y que pueden ser visualizados al microscopio. La evidencia de penetración de liposomas a partir de vasos sanguíneos y su entrada y acumulación en los tumores ha sido observada en ratones con tumores de carcinoma C-26 de colon y en ratones transgénicos con lesiones parecidas al sarcoma de Kaposi. Una vez que los liposomas se distribuyen en el compartimento tisular, la Doxorubicina encapsulada se hace disponible. El exacto mecanismo de liberación no es del todo conocido.

TERATOGÉNESIS, CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS Y TRASTORNOS DE LA FERTILIDAD:

Mutagenicidad y carcinogenicidad: Aunque no se han realizado estudios con Doxorubicina Liposomada 2 mg/mL, la Doxorubicina libre, el componente farmacológicamente activo de Doxorubicina Liposomada 2 mg/mL, es mutagénico y carcinogénico. Los liposomas placebo pegilados no son ni mutagénicos ni genotóxicos.Toxicidad reproductiva: Doxorubicina Clorhidrato 2 mg/mL provocó atrofia testicular y ovárica de leve a moderada en el ratón tras una dosis única de 36 mg/kg. Se presentaron hipospermia y pesos testiculares disminuidos en la rata tras dosis repetidas >0,25 mg/kg/día y se observó una degeneración difusa de los túbulos seminíferos y una marcada disminución de la espermatogénesis en el perro tras dosis repetidas de 1 mg/kg/día.

PRESENTACIÓN:

Envases conteniendo 1 frasco ampolla de 10 ml.

MEDICAMENTA

Casilla 17-21-027 Quito, Ecuador

CONSERVACIÓN:

Los frascos ampolla sin abrir deben conservarse a temperaturas entre 2ºC y 8ºC. Evitar la congelación. Después de la dilución con Solución de Dextrosa al 5 % en Agua para Infusión Intravenosa, la solución diluida de Doxorubicina debe utilizarse inmediatamente. El producto diluido que no va ser empleado de inmediato debe conservase entre 2ºC y 8ºC durante no más de 24 horas. Los frascos ampolla utilizados parcialmente deben descartarse.