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DARISEC Comprimidos recubiertos de liberación prolongada
Marca

DARISEC

Sustancias

DARIFENACINA

Forma Farmacéutica y Formulación

Comprimidos recubiertos de liberación prolongada

Presentación

1 Caja, 30 Comprimidos recubiertos de liberación prolongada, 7,5 mg

Composición: Cada comprimido recubierto de liberación prolongada de Darisec® 7,5 mg contiene: Darifenacina (como bromhidrato) 7,5 mg. Excipientes: Fosfato dibásico de calcio anhidro 89,08 mg, Hidroxipropilmetilcelulosa K 100 100,00 mg, Estearato de magnesio 2,00 mg. Cubierta: Hidroxipropilmetilcelulosa 4,80 mg, Polietilenglicol 6000 0,48 mg, Dióxido de Titanio 0,72 mg.

Mecanismo de Acción: La darifenacina es un antagonista competitivo del receptor muscarínico, especialmente del subtipo M3. Los receptores muscarínicos juegan un rol importante en las funciones mayores mediadas colinérgicamente, incluyendo contracciones de los músculos lisos de la vejiga y la estimulación de la secreción de la saliva.

Los estudios in vitro utilizando subtipos de receptores muscarínicos recombinantes humanos muestran que la darifenacina tiene una mayor afinidad por el receptor M3 que por otros receptores muscarínicos conocidos (9 y 12 veces más afinidad por M3 comparados a M1 y M5, respectivamente y 59 veces más afinidad por M3 comparado con ambos M2 y M4). Los receptores M3 están involucrados en la contracción de la musculatura lisa de la vejiga humana y el aparato gastrointestinal, en la producción de saliva y en la función esfinteriana del iris.

En pacientes con contracciones involuntarias del detrusor, fue demostrada la capacidad aumentada de la vejiga por un incremento del volumen umbral por contracciones inestables y disminución de la frecuencia de las contracciones detrusoras inestables después del tratamiento con Darisec® comprimidos de liberación prolongada. Estos hallazgos se relacionan con una acción antimuscarínica en la vejiga.


Acción terapéutica: Darisec® es un antagonista muscarínico, por lo tanto disminuye la presión intravesical, incrementa la capacidad de la vejiga y reduce la frecuencia de sus contracciones incrementando la capacidad vesical.


Indicaciones y Uso: Los comprimidos de liberación prolongada de Darisec® (darifenacina) están indicados para el tratamiento de la vejiga hiperactiva con síntomas de urgencia urinaria o incontinencia urinaria de urgencia.

Farmacocinética

Absorción: Después de la administración oral de Darisec®, las concentraciones pico en plasma de darifenacina son alcanzadas aproximadamente siete horas después de la dosis múltiple y las concentraciones plasmáticas de estado estable son alcanzadas hacia el sexto día de dosis.

Con la comida no hay alteración de la farmacocinética de dosis múltiples de Darisec®, comprimidos de liberación prolongada.

Distribución: La darifenacina se liga aproximadamente 98% a las proteínas plasmáticas (primariamente a la alfa-1-glicoproteína ácida). El volumen de distribución de estado estable se estima en 163 L.

Metabolismo: La darifenacina es extensamente metabolizada por el hígado siguiendo la dosis oral.

El metabolismo es mediado por las enzimas del citocromo P450 CYP2D6 y CYP3A4. Las tres principales vías metabólicas son la monohidroxidación en el anillo dihidrobenzofurano, la apertura del anillo dihidrobenzofurano, N-dealquilación del nitrógeno pirrolidínico.

Un subgrupo de individuos (aproximadamente 7% caucásicos y 2% de afro-americanos) son metabolizadores lentos de las drogas metabolizadas por CYP2D6. Los individuos con actividad CYP2D6 normal son referidos como metabolizadores rápidos. El metabolismo de la darifenacina en metaboliza¬dores CYP2D6 lentos será principalmente mediada vía CYP3A4.

Las tasas de darifenacina para la Cmáx y la AUC siguiendo a la darifenacina 15 mg una vez al día en estado estable fueron 1.9 y 1.7, respectivamente.

Excreción: siguiendo a la administración de una dosis oral de una solución de 14C-darifenacina, aproximadamente el 60% de la radioactividad fue recuperada en la orina y el 40% en las heces. Sólo un pequeño porcentaje de la dosis excretada fue darifenacina sin cambios (3%).

El aclaramiento de darifenacina estimado es 40 L/h para metabolizadores rápidos y 32 L/h para metabolizadores lentos. La vida media de eliminación de la darifenacina siguiendo a la dosis crónica es aproximadamente de 13-19 horas.

Farmacocinética en Poblaciones Especiales

Edad: ningún ajuste de dosis es recomendado para los mayores.

Contraindicaciones: Los comprimidos de liberación prolongada de Darisec® (darifenacina) están contraindicados en pacientes con retención urinaria, retención gástrica o glaucoma no controlado de ángulo estrecho y en pacientes que están en riesgo de padecer estas condiciones. Darisec® está también contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la droga o sus ingredientes.

Reacciones Adversas: La incidencia de serios eventos adversos para 7,5 mg, 15 mg fueron similares.

Los efectos adversos más frecuentemente reportados fueron sequedad bucal y constipación. La mayoría de los efectos adversos en sujetos tratados con Darisec® fueron leves o moderados en severidad y la mayoría ocurrieron durante las primeras dos semanas de tratamiento.

Otros efectos adversos reportados, incluyen visión anormal, heridas accidentales, dolor de espalda, sequedad de piel, síndrome gripal, dolor, hipertensión, vómitos, edema periférico, ganancia de peso, artralgia, bronquitis, faringitis, rinitis, sinusitis, rash, prurito, desorden del tracto urinario y vaginitis.


Carcinogénesis/Mutagénesis: La Darifenacina no es mutagénica en ensayos de mutación bacterial (test de Ames) y en el ensayo de ovario de hámster chino y es no clastogénico en el ensayo de linfocitos humanos y en el ensayo citogenético de médula ósea in vivo de ratón.

No hay evidencia de efectos sobre la fertilidad en ratas machos o hembras tratados a dosis orales de hasta 50 mg/kg/día.

Embarazo de Categoría C: la darifenacina no fue teratogénica en ratas y conejos a dosis de hasta 50 y 30 mg/kg/día, respectivamente.

No hay estudios de darifenacina en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción animal no siempre son predictivos de la respuesta humana, Darisec® deberá ser usada en el embarazo sólo si el beneficio para la madre prima por sobre el riesgo para el feto.

Madres que amamantan: Darifenacina es excretada en la leche en ratas. No se conoce si la darifenacina es excretada en la leche humana y por la tanto debe ejercitarse la precaución antes de administrar Darisec® en mujeres que amamantan.

Interacciones medicamentosas: El metabolismo de la darifenacina está primariamente mediado por las enzimas del citocromo P 450 CYP2D6 y CYP3A4. Por lo tanto, los inductores de CYP3A4 o los inhibidores de estas enzimas pueden alterar la farmacocinética de la darifenacina.

La dosis diaria de Darisec® no deberá exceder los 7,5 mg cuando se co-administre con inhibidores potentes CYP3A4 (por ej.: ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina y nefazadona).

Efectos de darifenacina sobre otros medicamentos

Deben tomarse precauciones cuando Darisec® sea utilizado concomitantemente con fármacos que sean metabolizados predominantemente por CYP2D6, y con una ventana terapéutica estrecha, tales como flecainida, tioridazina y antidepresivos tricíclicos.

El uso concomitante de Darisec® con otros agentes anticolinérgicos puede aumentar la frecuencia y/o la severidad de la sequedad bucal, la constipación, visión borrosa y otros efectos farmacológicos anticolinérgicos.

Los agentes anticolinérgicos pueden potencialmente alterar la absorción de algunos medicamentos administradas concomitantemente por la disminución de la movilidad gastrointestinal.

La darifenacina (10 mg tres veces por día) no tuvo efecto sobre la farmaco¬cinética de la combinación de anticonceptivos orales que contienen levonorgestrel y etinilestradiol.

Interacciones en pruebas de laboratorio

Las interacciones entre la darifenacina y las pruebas de laboratorio no han sido estudiadas.

La darifenacina no tiene efecto significativo sobre el tiempo de protrombina cuando una dosis simple de warfarina 30 mg fue co-administrada con darifenacina (30 mg/diarios) en estado estable. El tiempo de protrombina terapéutica estándar para la warfarina deberá ser continuado.

El monitoreo para digoxina deberá ser continuo. La darifenacina (30 mg diarios) co-administrada con digoxina (0.25 mg) resultó en un aumento de 16% en la exposición de digoxina.

PRECAUCIONES

Pediátrico: la farmacocinética de Darisec® no ha sido estudiada en la población pediátrica.

La Cmáx y la AUC de la darifenacina al alcanzar un nivel estable fueron aproximadamente 57%-79% y 61%-73% más alta en mujeres que en hombres, respectivamente.

Insuficiencia renal: no se recomienda dosis de ajuste para pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: la dosis diaria de Darisec® no deberá exceder los 7,5 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B). Ninguna dosis de ajuste se recomienda para pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A).

Los sujetos con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C) no han sido estudiados, por lo tanto Darisec® no está recomendada para el uso en estos pacientes.

Precauciones: Darisec® comprimidos de liberación prolongada deberán ser administrados con precaución en pacientes con obstrucción del flujo proveniente de la vejiga por el riesgo de retención urinaria. Los comprimidos de liberación prolongada de Darisec® (darifenacina) deberán ser administrados con precaución en pacientes con desórdenes gastrointestinales obstructivos debido al riesgo de retención gástrica. Darisec®, como cualquiera otra anticolinérgico, puede disminuir la motilidad gastrointestinal y deberá ser utilizada con precaución en pacientes con condiciones tales como constipación severa, colitis ulcerativa y miastenia gravis.

Darisec® deberá ser usada con precaución en pacientes que están siendo tratados por glaucoma de ángulo estrecho y solamente donde los potenciales beneficios sobrepasan a los riesgos

Posología y Administración: La dosis inicial recomendada de Darisec® (darifenacina), comprimidos de liberación prolongada es 7,5 mg una vez al día.

La dosis puede ser incrementada a 15 mg una vez al día, tan pronto como dos semanas después de haber comenzado la terapia.

Darisec®, comprimidos de liberación prolongada deberán ser tomados una vez al día con líquido. Pueden ser tomados con o sin comida, y deberán ser deglutidos enteros y no ser masticados, divididos o pulverizados.

Para pacientes con insuficiencia hepática moderada o cuando se co-administra con inhibidores potentes CYP3A4 (por ej.: ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina y nefazadona), la dosis diaria de Darisec® no deberá exceder 7,5 mg.

Sobredosis: La sobredosis con agentes antimuscarínicos, incluyendo Darisec® (darifenacina), comprimidos de liberación prolongada, puede resultar en efectos antimuscarínicos severos. El tratamiento deberá ser sintomático y de soporte.

En caso de sobredosis, se recomienda el monitoreo con ECG. Darisec® ha sido administrado en ensayos clínicos a dosis de hasta 75 mg (cinco veces la dosis máxima terapéutica) y signos de sobredosis fueron limitados a la visión anormal.

Información para pacientes: los pacientes deberán ser informados que los agentes anticolinérgicos, tales como Darisec®, pueden producir efectos adversos clínicamente significativos relacionados a la actividad farmacológica anticolinérgica, incluyendo constipación, retención urinaria y visión borrosa. La postración por calor (debido a una disminución del sudor) puede ocurrir cuando los anticolinérgicos, tales como Darisec® son utilizados en un entorno caluroso. Debido a que los anticolinérgicos tales como Darisec® pueden producir vértigo o visión borrosa.

Los comprimidos de liberación prolongada de Darisec® deberán ser ingeridos una vez al día con líquido. Pueden ser ingeridos con o sin alimentos y deberán ser tragados enteros y sin masticar, dividirse o pulverizarse.

Presentación: Darisec® 7,5 mg: envases conteniendo 30 comprimidos recubiertos de liberación prolongada.

Elaborado por Laboratorios ELEA de Argentina para Laboratorios EUROSTAGA S. A. Quito-Ecuador, www.eurostaga.com