COMPOSICIÓN:

Forma farmacéutica y formulación: Solución

Cada AMPOLLETA contiene:
Acetato de zuclopentixol 50 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Antipsicótico

Tratamiento inicial de las psicosis agudas, incluyendo manía y exacerbación de psicosis crónicas.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Farmacocinética y farmacodinamia

Propiedades farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico

Neurolépticos (antipsicóticos)

Código ATC: N 05 AF 05

El zuclopentixol es un neuroléptico del grupo de los tioxantenos.

El efecto antipsicótico de los neurolépticos se relaciona con su efecto bloqueador de los receptores de dopamina, pero es posible que también contribuya el bloqueo de los receptores de 5-HT (5-hidroxitriptamina). El zuclopentixol tiene gran afinidad in vitro por los receptores de dopamina, tanto D1 como D2, por los receptores adrenérgicos a1 y por los receptores 5-HT2, pero ninguna afinidad por los receptores colinérgicos muscarínicos. Tiene una débil afinidad por los receptores de histamina (H1) y no tiene actividad bloqueadora de los receptores adrenérgicos a2.

In vivo la afinidad por los sitios de unión D2 domina sobre la afinidad por los receptores D1. El zuclopentixol ha demostrado ser un neuroléptico potente en todos los estudios de comportamiento para la actividad neuroléptica (bloqueo de los receptores de dopamina). La correlación se encuentra en los modelos de prueba in vivo, en la afinidad por los sitios de unión dopamina D2 in vitro y en el promedio diario de las dosis antipsicóticas orales.

Al igual que la mayoría de los neurolépticos, el zuclopentixol incrementa los niveles séricos de prolactina.

Los estudios farmacológicos han demostrado un pronunciado efecto a las 4 horas después de la administración parenteral de Clopixol® Acuphase (acetato de zuclopentixol) en vehículo oleoso. De alguna manera se registraron efectos más marcados en el periodo de uno a tres días después de la inyección. Durante los siguientes días el efecto declinó rápidamente.

Eficacia y seguridad clínica

El uso clínico de Clopixol® Acuphase (acetato de zuclopentixol) está diseñado para el tratamiento inicial de las psicosis agudas, de la manía y la exacerbación de psicosis crónicas.

Una sola inyección de Clopixol® Acuphase (acetato de (zuclopentixol) asegura una disminución pronunciada y rápida de los síntomas psicóticos. La duración de acción es de 2 a 3 días y usualmente son suficientes solo una o dos inyecciones antes de que el tratamiento pueda ser modificado a la vía oral o a la formulación de depósito.

Además de causar una significativa disminución o eliminación completa de los síntomas principales de la esquizofrenia, tales como alucinaciones, delirios y alteraciones del pensamiento, zuclopentixol también ejerce un marcado efecto sobre los síntomas asociados, tales como hostilidad, sospecha, agitación y agresividad.

Zuclopentixol induce sedación transitoria dosis-dependiente. Sin embargo, dicha sedación inicial es usualmente ventajosa en las fases agudas de las psicosis, debido a que calma al paciente en el periodo previo al establecimiento del efecto antipsicótico. La sedación inespecífica se presenta rápidamente después de la inyección y es significativa después de 2 horas, alcanzando su máximo en aproximadamente 8 horas, después de lo cual disminuye sustancialmente y permanece débil a pesar de la inyección repetida.

Clopixol® Acuphase (acetato de zuclopentixol) es particularmente útil en el tratamiento de pacientes que presentan agitación, inquietud, hostilidad o agresividad.

Propiedades farmacocinéticas

Absorción

El zuclopentixol es convertido mediante esterificación con ácido acético zuclopentixol en una forma más lipofílica, acetato de zuclopentixol. Cuando es disuelto en un medio oleoso e inyectado por vía intramuscular, el éster se difunde lentamente desde el medio oleoso hacia el espacio hídrico corporal, donde se hidroliza rápidamente liberando el principio activo zuclopentixol.

Después de la administración intramuscular se alcanzan concentraciones séricas máximas en un período de 24 a 48 horas (promedio de 36 horas). El promedio de la vida media de eliminación plasmática es de aproximadamente 32 horas (reflejando su liberación desde la formulación de depósito).

Distribución

El volumen aparente de distribución (Vd)β es aproximadamente de 20 l/kg.

La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 98-99%.

Biotransformación

El metabolismo del zuclopentixol se produce a lo largo de tres rutas principales: sulfo-oxidación, N-desalquilación de cadena lateral y conjugación con ácido glucurónico. Los metabolitos carecen de actividad psicofarmacológica. El zuclopentixol domina sobre sus metabolitos en el cerebro y otros tejidos.

Eliminación

La vida media de eliminación (T½ β) de zuclopentixol es de aproximadamente 20 horas y su aclaramiento sistémico medio (Cls) es aproximadamente de 0.86 l/min.

El zuclopentixol se excreta principalmente en las heces pero también, en cierto grado en la orina (aproximadamente 10%). Solo alrededor del 0.1% de la dosis se excreta sin cambios en la orina, lo que significa que la carga para los riñones es insignificante.

En madres lactantes, zuclopentixol se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades. En la fase estable, la relación media (antes de la siguiente dosis) de la concentración láctea / sérica en mujeres tratadas por vía oral o con decanoato, fue de 0.29 aproximadamente.

Linealidad

La cinética es lineal. El nivel sérico máximo de zuclopentixol, correspondiente a una dosis de 100 mg de acetato de zuclopentixol es de 102 nmol/l (41 ng/ml). Tres días después de la inyección, el nivel sérico es de aproximadamente un tercio del máximo, es decir, 35 nmol/l (14 ng /ml).

Pacientes ancianos

Los parámetros farmacocinéticos son claramente independientes de la edad de los pacientes.

Función renal disminuida

En base en las características de eliminación previamente mencionadas, es razonable suponer que la función renal disminuida probablemente no influya en forma significativa en los niveles séricos del fármaco original.

Función hepática disminuida

No se dispone de datos.

Polimorfismo

Una investigación in vivo ha mostrado que alguna parte de las vías metabólicas, está sujeta al polimorfismo genético de la oxidación de la esparteína/debrisoquina (CYP2D6).

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al fármaco y tioxantenos o cualquiera de los componentes de la fórmula, embarazo, lactancia, administración concomitante en pacientes con intoxicación aguda por alcohol, barbitúricos y opiáceos, colapso circulatorio, depresión del SNC, discrasias sanguíneas o depresión medular, feocromocitoma, porfiria y glaucoma, riesgo de retención urinaria en pacientes uretroprostáticos, insuficiencia hepática y/o renal.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo

Clopixol® Acuphase (acetato de zuclopentixol) no debe administrarse durante el embarazo a menos que el beneficio esperado para la paciente supere el riesgo teórico para el feto.

Los neonatos expuestos a antipsicóticos (incluyendo Clopixol® Acuphase, acetato de zuclopentixol) durante el tercer trimestre del embarazo, corren el riesgo de sufrir reacciones adversas incluyendo síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia que pueden variar en gravedad y duración después del parto. Han existido informes de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o trastorno alimentario. En consecuencia, los recién nacidos deben ser cuidadosamente monitoreados.

Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva.

Lactancia

Debido a que el zuclopentixol se encuentra en la leche materna en concentraciones bajas, no es probable que afecte al lactante cuando se usan dosis terapéuticas. La dosis ingerida por el lactante es inferior al 1% de la dosis materna relacionada con el peso (en mg/kg). Si se considera clínicamente importante la lactancia se puede continuar durante la terapia con Clopixol® Acuphase (acetato de zuclopentixol), pero se recomienda la observación del lactante, particularmente en las primeras cuatro semanas después del parto.

Fertilidad

Se han reportado eventos adversos tales como hiperprolactinemia, galactorrea, amenorrea, disfunción eréctil y falla de la eyaculación en humanos (ver sección 9). Estos eventos pueden tener un impacto negativo en la función sexual femenina o masculina y sobre la fertilidad.

Si ocurre hiperprolactinemia, galactorrea, amenorrea o disfunciones sexuales de importancia clínica, debe considerarse la reducción de la dosis (si es posible) o la interrupción del tratamiento. Los efectos son reversibles tras la interrupción.

La administración de zuclopentixol a ratas machos y hembras se asoció con un ligero retraso en el apareamiento. En un experimento en el que se administró zuclopentixol a través de la dieta, se observó un deterioro en el desempeño del apareamiento y una tasa de concepción reducida.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

La mayoría de los efectos indeseables son dosis-dependientes. La frecuencia y gravedad son más evidentes en la fase temprana del tratamiento y disminuyen con la terapia continua.

Pueden ocurrir reacciones extrapiramidales, especialmente durante los primeros días después de la inyección y en la fase temprana del tratamiento. Estos efectos secundarios pueden controlarse satisfactoriamente en la mayoría de los casos mediante la reducción de la dosis y/o el uso de fármacos antiparkinsonianos. No se recomienda el uso profiláctico rutinario de fármacos antiparkinsonianos. Los agentes antiparkinsonianos no alivian la discinesia tardía y pueden agravarla. Se recomienda la reducción de la dosis o, si es posible, la interrupción del tratamiento con zuclopentixol. En la acatisia persistente puede ser útil una benzodiacepina o el propanolol.

Las frecuencias han sido tomadas de la literatura y de los reportes espontáneos. Las frecuencias se definen como:

Muy común (≥1/10), común (≥1/100 a <1/10), poco común (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1 / 10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000), o desconocidas (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Al igual que con otros fármacos pertenecientes a la clase de los antipsicóticos, como Clopixol® Acuphase (acetato de zuclopentixol) (ver la sección 7) se han reportado casos raros de prolongación del intervalo QT, arritmias ventriculares, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular, Torsade de Pointes y muerte súbita inexplicada.

La interrupción abrupta de Clopixol® Acuphase (acetato de zuclopentixol) puede acompañarse de síntomas de abstinencia. Los síntomas más comunes son náuseas, vómitos, anorexia, diarrea, rinorrea, sudoración, mialgias, parestesias, insomnio, inquietud, ansiedad y agitación. Los pacientes también pueden experimentar vértigo, sensaciones alternantes de calor y frío, y temblor. Los síntomas generalmente comienzan entre los días 1 a 4 del retiro del fármaco y disminuyen entre los días 7 a 14.

Reporte de sospecha de reacciones adversas

La notificación de la sospecha de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite seguir controlando el equilibrio de la relación de riesgo/beneficio del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que reporten cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de reporte farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y SafetyLuMexico@lundbeck.com.

Efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas

Clopixol® Acuphase (acetato de zuclopentixol) es un fármaco sedante. Se puede esperar que los pacientes a quienes se le prescriba medicación psicotrópica, tengan cierta alteración de la atención y concentración generales y se les debe advertir sobre su capacidad para conducir u operar maquinaria.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad aguda

Zuclopentixol tiene baja toxicidad aguda.

Toxicidad crónica

En estudios de toxicidad crónica no hubo hallazgos preocupantes por el uso terapéutico de zuclopentixol.

Toxicidad reproductiva

En un estudio de tres generaciones en ratas se observó un retraso en el apareamiento. Una vez realizado el apareamiento no hubo efecto sobre la fertilidad. En un experimento en el que se administró zuclopentixol a través de la dieta, se observó un deterioro en el desempeño del apareamiento y una tasa de concepción reducida. Los estudios de reproducción animal no han mostrado evidencia de efectos embriotóxicos ni teratogénicos.

En un estudio peri/postnatal en ratas, las dosis de 5 y 15 mg/kg/día resultaron en un aumento de mortinatos, una menor supervivencia de las crías y un retraso en el desarrollo de las mismas. El significado clínico de estos hallazgos no está claro y es posible que el efecto sobre las crías haya sido debido al rechazo materno con dosis de zuclopentixol que producen toxicidad materna.

Mutagenicidad y carcinogenicidad

Zuclopentixol no tiene potencial mutagénico ni carcinogénico. En un estudio de oncogenicidad en ratas, la dosis de 30 mg/kg/día administrada durante dos años (dosis máxima) resultó en un ligero incremento estadísticamente no significativo en la incidencia de adenocarcinomas mamarios, adenomas de células de los islotes pancreáticos, carcinomas en las hembras y carcinomas parafoliculares de tiroides. El ligero aumento en la incidencia de estos tumores es un hallazgo común para los antagonistas de los receptores D2, que aumentan la secreción de prolactina cuando se administran a ratas. Las diferencias fisiológicas entre las ratas y los humanos con respecto a la prolactina, hacen que el significado clínico de estos hallazgos no sea claro, pero se acepta que no predice un riesgo oncogénico en los pacientes.

Toxicidad local

Se ha observado lesión muscular local después de la inyección de soluciones acuosas de neurolépticos, incluyendo zuclopentixol. El daño muscular muestra un grado mucho mayor después de la inyección de solución acuosa de neurolépticos, que después de las soluciones oleosas de acetato de zuclopentixol y decanoato de zuclopentixol.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Combinaciones que requieren precauciones de uso

Clopixol® Acuphase (acetato de zuclopentixol) puede incrementar el efecto sedante del alcohol y los efectos de los barbitúricos y de otros depresores del SNC.

Los neurolépticos pueden aumentar o reducir el efecto de los fármacos antihipertensivos; se reduce el efecto antihipertensivo de la guanetidina y de compuestos con acción similar.

El uso concomitante de neurolépticos y litio aumenta el riesgo de neurotoxicidad.

Los antidepresivos tricíclicos y los neurolépticos inhiben mutuamente su metabolismo.

Clopixol® Acuphase (acetato de zuclopentixol) puede reducir el efecto de la levodopa y el efecto de los fármacos adrenérgicos.

El uso concomitante de metoclopramida y piperazina aumenta el riesgo de trastorno extrapiramidal.

Debido a que el zuclopentixol es parcialmente metabolizado por el CYP2D6, el uso concomitante de fármacos que inhiben esta enzima puede conducir a una disminución del aclaramiento del zuclopentixol.

Los aumentos en el intervalo QT relacionados con el tratamiento antipsicótico pueden exacerbarse por la coadministración de otros fármacos que se sabe que aumentan significativamente el intervalo QT. Debe evitarse la coadministración de estos fármacos. Las clases relevantes incluyen:

• antiarrítmicos de clase Ia y III (por ejemplo quinidina, amiodarona, sotalol, dofetilida)

• algunos antipsicóticos (por ejemplo, tioridazina)

• algunos macrólidos (por ejemplo eritromicina)

• algunos antihistamínicos (por ejemplo terfenadina, astemizol)

• algunos antibióticos de las quinolonas (por ejemplo, gatifloxacina, moxifloxacina)

La lista anterior no es exhaustiva y se deben evitar otros fármacos que en lo particular se sabe que aumentan significativamente el intervalo QT (por ejemplo, cisaprida, litio).

También deben utilizarse con precaución los fármacos que se sabe que causan alteraciones electrolíticas tales como los diuréticos tiazídicos (hipokalemia) y los fármacos que aumentan la concentración plasmática de acetato de zuclopentixol, ya que pueden aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QT y de arritmias malignas (ver sección 7).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:aSe han reportado alteraciones menores y transitorias en las pruebas de función hepática.

RECOMENDACIONES:

La posibilidad de desarrollo de síndrome neuroléptico maligno (hipertermia, rigidez muscular, conciencia fluctuante, disautonomía) existe con cualquier neuroléptico. El riesgo es posiblemente mayor con los agentes más potentes. Los pacientes con prexistencia de síndrome cerebral orgánico, discapacidad intelectual y abuso de opiáceos y alcohol, están sobre-representados entre los casos mortales.

Tratamiento: Suspensión del neuroléptico. Tratamiento sintomático y uso de medidas generales de soporte. El empleo de dantroleno y bromocriptina pueden ser útiles.

Los síntomas pueden persistir durante más de una semana después de la suspensión de neurolépticos orales y un poco más de tiempo cuando se asocian con las formulaciones de depósito de los fármacos.

Al igual que otros neurolépticos, Clopixol® Acuphase (acetato de zuclopentixol) debe utilizarse con precaución en pacientes con síndrome cerebral orgánico, convulsiones y enfermedad hepática avanzada.

Como se ha descrito para otros psicotrópicos, Clopixol® Acuphase (acetato de zuclopentixol) puede modificar la respuesta a la insulina y a la glucosa, requiriéndose ajustes en la terapia antidiabética.

Al igual que otros fármacos pertenecientes a la clase terapéutica de los antipsicóticos, Clopixol® Acuphase (acetato de zuclopentixol) puede causar prolongación del intervalo QT.

Los intervalos QT persistentemente prolongados puede aumentar el riesgo de arritmias malignas. Por lo tanto, Clopixol® Acuphase (acetato de zuclopentixol) debe usarse con precaución en individuos susceptibles (con hipokalemia, hipomagnesiemia o predisposición genética) y en pacientes con antecedentes de trastornos cardiovasculares tales como prolongación del intervalo QT, bradicardia significativa (<50 latidos por minuto), infarto agudo de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca descompensada o arritmia cardíaca. Debe evitarse el tratamiento concomitante con otros antipsicóticos (ver sección 10).

Se han reportado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con fármacos antipsicóticos. Debido a que los pacientes tratados con antipsicóticos suelen presentar factores de riesgo adquiridos para TEV, se deben identificar todos los posibles factores de riesgo de TEV antes y durante el tratamiento con Clopixol® Acuphase (acetato de zuclopentixol) y adoptar las medidas preventivas.

Niños y adolescentes (menores de 18 años)

No se recomienda su uso, debido a la falta de experiencia clínica.

Personas mayores

Accidente cerebrovascular

Se ha observado un riesgo aproximadamente 3 veces mayor de eventos adversos cerebrovasculares en los ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo, en pacientes con demencia que han sido tratados con algunos antipsicóticos atípicos. Se desconoce el mecanismo responsable de este aumento del riesgo. No se puede excluir un incremento del riesgo con otros antipsicóticos ni en otros grupos de pacientes. Clopixol® Acuphase (acetato de zuclopentixol) debe utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo para eventos cerebrovasculares.

Aumento de la Mortalidad en Personas Mayores con Demencia

Los datos de dos grandes estudios observacionales mostraron que las personas mayores con demencia tratadas con antipsicóticos, tienen un pequeño incremento en el riesgo de muerte en comparación con las que no reciben tratamiento. No hay datos suficientes para estimar con precisión la magnitud del riesgo y se desconoce la causa de este incremento de riesgo.

Clopixol® Acuphase (acetato de zuclopentixol) no está autorizado para el tratamiento de los trastornos de conducta asociados a la demencia.

Lista de excipientes: Triglicéridos de cadena media.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Intramuscular.

Dosis

Adultos:

Clopixol® Acuphase se administra por inyección intramuscular en el cuadrante superior externo de la región glútea. La dosis debe ser ajustada individualmente, de acuerdo al estado del paciente.

El rango de dosis debe estar entre 50 a 150 mg (1-3 mL) por vía intramuscular, repetida si es necesario, preferentemente con un intervalo de 2 a 3 días. En algunos pacientes puede ser necesaria una inyección adicional a las 24 o 48 horas después de la inyección inicial.

En la terapia de mantenimiento, el tratamiento con Clopixol® tabletas o Clopixol® Depot por vía intramuscular, deberá continuarse en base a las siguientes directrices:

1) Cambio a Clopixol® tabletas o gotas:

Dos a tres días después de la última dosis de Clopixol® Acuphase, la dosis de los pacientes que han sido tratados con 50-100 mg debe de ser disminuida a 25 mg al día. Si es necesario, la dosis puede ser incrementada después de cada 2 a 3 días, hasta alcanzar una dosis de 75 mg al día.

2) Cambio a Clopixol® Depot.

Concomitantemente con la última inyección de Clopixol® Acuphase (50-100 mg), debe administrarse Clopixol® Depot (200-400 mg (1-2 mL) cada dos o cuatro semanas. Pueden ser necesarias dosis más altas o intervalos más cortos.

Clopixol® Acuphase y Clopixol® Depot pueden ser mezclados en la misma jeringa y administrados en una sola inyección.

Las dosis subsiguientes de Clopixol® Depot y los intervalos entre las inyecciones, deben ser ajustados de acuerdo a la respuesta de los pacientes.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Debido a la forma de administración, es improbable que se produzcan síntomas de sobredosis.

Síntomas

Somnolencia, coma, trastornos del movimiento, convulsiones, choque, hipertermia/hipotermia

Se han reportado cambios en el ECG, prolongación del segmento QT, Torsade de Pointes, paro cardíaco y arritmias ventriculares cuando se administra una sobredosis junto con drogas que se sabe afectan al corazón.

Tratamiento

El tratamiento debe ser sintomático y de soporte. Deben establecerse medidas de soporte para los sistemas respiratorio y cardiovascular. No se debe usar epinefrina (adrenalina) ya que puede producir una reducción de la presión arterial. Las convulsiones pueden ser tratadas con diazempam y los trastornos del movimiento con biperideno.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 2 ampolletas etiquetadas con 50 mg en 1 mL e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 ºC. Protéjase de la Luz. Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

NSu venta requiere receta médica.

No se deje al alcance de los niños.

No se use durante el embarazo o lactancia. (Logo mujer embarazada)

Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante.

No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimento. No se administre si el cierre ha sido violado.

Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y SafetyLuMexico@lundbeck.com. No se use en menores de 18 años.

Hecho en Dinamarca por:

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9,

2500 Valby, Dinamarca.

Importado y Distribuido por:

Lundbeck México, S.A. de C.V.

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Reg. No. 414M96 SSA IV.