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PLM-Logos
Bandera Ecuador
CLOPACIN 75 Comprimidos recubiertos
Marca

CLOPACIN 75

Sustancias

CLOPIDOGREL

Forma Farmacéutica y Formulación

Comprimidos recubiertos

Presentación

Envase(s) , 14 Comprimidos recubiertos

Envase(s) , 28 Comprimidos recubiertos

Composición

Principio activo: clopidogrel como clopidogrel besilato.

Excipientes:

Macrogol 6000

Celulosa microcristalina

Crospovidona

Aceite de ricino hidrogenado

Etilcelulosa

Dióxido de titanio

Forma farmacéutica y cantidad de principio activo por unidad

Cada comprimido recubierto con película contiene 111,85  mg de clopidogrel besilato (equivalente a 75 mg de clopidogrel).

Propiedades y efectos farmacológicos

Código ATC: B01AC04

Mecanismo de acción

El clopidogrel es un profármaco que debe ser metabolizado por enzimas CYP450 para convertirse en el metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria. Esta inhibición se produce por la inhibición selectiva e irrever-sible de la unión del adenosindifosfato (ADP) al receptor plaquetario P2Y12 y la subsiguiente activación del complejo GPIIb/IIIa mediada por el ADP. La agregación plaquetaria inducida por otros agonistas diferentes del ADP se inhibe también mediante la neutralización de la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado.

El clopidogrel actúa modificando irreversiblemente el receptor plaquetario del ADP. Como consecuencia, las plaquetas expuestas al clopidogrel se ven afectadas durante el resto de su vida (aprox. de 7 a 10 días) y la recuperación de la función plaquetaria normal se produce a una velocidad que depende del grado de renovación de las plaquetas.

Farmacodinámica

Se ha observado una inhibición de la agregación plaquetaria estadísticamente significativa y dependiente de la dosis dos horas después de la administración oral de una monodosis de clopidogrel. Desde el primer día, la administración repetida de dosis de 75 mg al día produjo una marcada inhibición de la agregación plaquetaria mediada por ADP, que aumentó progresivamente y alcanzó el estado estacionario entre el día 3 y el día 7.

Cuando se alcanzó dicho estado con una dosis diaria de 75 mg, la inhibición media era de entre el 40% y el 60%.

Con una dosis de carga de 300 mg, esta inhibición (55%) se alcanzó durante la primera hora y se mantuvo median-te una administración diaria de 75 mg de clopidogrel.

En general, la función plaquetaria y el tiempo de hemo-rragia volvieron a la normalidad en el plazo de siete días tras la suspensión del tratamiento.

Debido a que el metabolito activo se forma por enzimas CYP450 (algunas de las cuales están sujetas a polimorfismos genéticos o pueden ser inhibidas por otros medicamentos), no todos los pacientes presentarán una inhibición satisfactoria de la agregación plaquetaria (ver Interacciones y Advertencias y precauciones: farmacogenética).

Estudios clínicos

El estudio CAPRIE incluyó a 19 185 pacientes con episodios aterotrombóticos: infarto de miocardio en los últimos 35 días, accidente cerebrovascular isquémico entre seis meses y una semana antes del inicio del estudio o enfermedad arterial periférica oclusiva sintomática. Los pacientes se asignaron aleatoriamente al grupo de clopidogrel (75 mg/día) o al grupo de ácido acetilsalicílico (325 mg/día) y se sometieron a seguimiento durante un periodo de entre uno y tres años (de media 1,6 años).

En comparación con el AAS, el clopidogrel redujo significativamente la incidencia de nuevos episodios isquémicos (criterio de valoración combinado de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte vascular). En el análisis por intención de tratar (AIT), se observaron 939 episodios en el grupo de clopidogrel y 1020 en el grupo de AAS (reducción del riesgo relativo [RRR] del 8,7% [IC 95 %: 0,2 – 16,4]; p = 0,045). El análisis de la mortalidad por todas las causas (criterio de valoración secundario) no mostró ninguna diferencia significativa entre clopidogrel (5,8%) y AAS (6,0%).

En un análisis de subgrupos según los episodios de inclusión (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y enfermedad arterial periférica oclusiva [EAPO]), el beneficio pareció mayor (estadísticamente significativo, p = 0,003) en el grupo de EAPO (especialmente en los pacientes que también tenían antecedentes de infarto de miocardio), (RRR = 23,7%; IC: 8,9 – 36,2) y menor (ninguna diferencia significativa respecto a AAS) en el grupo de pacientes con accidente cerebrovascular (RRR = 7,3%; IC: -5,7 a 18,7). En los pacientes incluidos en el estudio únicamente por haber sufrido recientemente un infarto de miocardio, el clopidogrel fue numéricamente inferior pero no estadísticamente diferente al AAS (RRR = -4,0 %; IC: -22,5 a 11,7). Además, un análisis de subgrupos por edad sugiere que el beneficio del clopidogrel en pacientes mayores de 75 años fue inferior al observado en pacientes de ≤75 años. Dado que el estudio CAPRIE no fue diseñado para evaluar la eficacia estadística en cada uno de los subgrupos, no está claro si las diferencias en términos de reducción del riesgo relativo entre todos los episodios de inclusión son reales o si son resultado del azar.

El estudio CURE incluyó a 12 562 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), que se presentaron en el plazo de 24 horas tras la aparición del episodio más reciente de dolor torácico o de síntomas típicos de isquemia. Los pacientes se asignaron aleatoariamente al grupo de clopidogrel (dosis de carga de 300 mg y después 75 mg de clopidogrel al día) o al grupo de placebo; ambos grupos recibieron concomitantemente AAS (entre 75 mg y 325 mg una vez al día) y otros tratamientos habituales. De ellos, 823 pacientes (6,6%) fueron tratados de forma concomitante con antagonistas de los receptores del GP-IIb/IIIa. Se utilizó heparina en más del 90% de los pacientes y el riesgo relativo de hemorragias entre clopidogrel y AAS y solo AAS no se vio alterado significativamente por el tratamiento concomitante con heparina. Los pacientes fueron tratados durante un periodo máximo de un año.

La duración media del tratamiento fue de nueve meses.

El número de pacientes que experimentaron el primer criterio de valoración primario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) se redujo significativamente por la administración concomitante de clopidogrel y AAS. En el grupo de clopidogrel y AAS, fueron 582 pacientes (9,3%) y en el grupo de placebo y AAS fueron 719 (11,4%). Así pues, se produjo una reducción del riesgo relativo (RRR) del 20 % (p < 0,001) en favor del grupo de clopidogrel y AAS. Después de tres meses de tratamiento, no se observó ninguna mejora adicional de los beneficios en el grupo tratado con clopidogrel y AAS, aunque persistió el riesgo de hemorragia. El número de pacientes que experimentó el segundo criterio de valoración primario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o isquemia resis-tente al tratamiento) fue de 1035 (16,5%) en el grupo de clopidogrel y AAS y de 1187 (18,8%) en el grupo tratado solo con AAS.

Esto supuso una reducción del riesgo relativo del 14 % (p < 0,001) a favor del grupo tratado con clopidogrel.

Los 2253 pacientes con revascularización coronaria (quirúrgica o percutánea con o sin implantación de una endoprótesis) mostraron beneficios significativos similares con clopidogrel y AAS en comparación con solo AAS (p = 0,002). Este beneficio se debió principalmente a la reducción estadísticamente significativa de la incidencia del infarto de miocardio (287 [4,6%] en el grupo tratado con clopidogrel y AAS y 363 [5,8%] en el grupo tratado solo con AAS). No se observó ningún efecto sobre la tasa de rehospitalizaciones a causa de angina de pecho inestable. No se apreciaron diferencias significativas con respecto a accidentes cerebrovasculares, muertes cardiovasculares y mortalidad por todas las causas.

La reducción del riesgo observada fue uniforme en toda la población de pacientes. En el grupo de no fumadores, la eficacia observada fue inferior a la del grupo de fumadores y de exfumadores. En un análisis múltiple de la varianza con otros factores de riesgo decisivos, la tasa de incidencia (CI 95%) fue de 0,62 (0,48 y 0,81) en los pacientes que todavía fumaban, de 0,76 (0,64 y 0,90) en los exfumadores y de 0,94 (0,79 y 1,11) en los que nunca habían fumado. La eficacia del clopidogrel no dependió de la dosis de AAS (75 – 325 mg al día).

La tolerabilidad y la eficacia del clopidogrel en los pacientes en la fase aguda del infarto de miocardio con elevación ST se han investigado en un estudio aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego.

El ensayo CLARITY incluyó a 3491 pacientes con infarto de miocardio, con elevación del segmento ST de menos de 12 horas de evolución y para los que se programó un tratamiento trombolítico. Pasados 45 minutos de ese tratamiento trombolítico (estreptocinasa, alteplasa, reteplasa, tenecteplasa), se les administró clopidogrel (300 mg como dosis de carga seguidos de 75 mg al día, n = 1752) o placebo (n = 1739), ambos en combinación con AAS (de 150 a 325 mg como dosis de carga y después entre 75 y 162 mg/día), un inhibidor del GP IIb/IIIa y, si estaba indicado, heparina. Los pacientes se sometieron a un seguimiento de 30 días. El criterio de valoración primario combinado fue la incidencia de reoclusión de la arteria responsable del infarto en el angiograma de precarga o la muerte o un nuevo infarto antes de la angiografía coronaria. El 15% de los pacientes tratados con clopidogrel y AAS y el 21,7% de los tratados con AAS alcanzaron el criterio de valoración primario, lo que equivale a una reducción del riesgo del 6,7% y a una reducción del cociente de probabilidades del 36% a favor del clopidogrel (IC 95% 0,24 – 0,47; p<0,001), lo que se basa principalmente en una reducción de las oclusiones de las arterias relacionadas con el infarto.

Este beneficio fue uniforme entre todos los subgrupos preespecificados, incluyendo los de edad (29,2% de los pacientes ≥65 años) y sexo (el 19,7% de los pacientes eran mujeres), localización del infarto y tipo de fibrinolítico o heparina utilizados. La tolerabilidad del clopidogrel en combinación con aspirina tras la implantación de una endoprótesis coronaria se investigó en el estudio CLASSICS (n = 1020), en el que se compararon los tres grupos siguientes: clopidogrel 75 mg, clopidogrel 300 mg el primer día seguido de 75 mg y ticlopidina 250 mg dos veces al día. Además, los tres grupos recibieron 325 mg de AAS durante 28 días. Se produjeron episodios con los criterios de valoración primarios de complicaciones vasculares locales o hemorragia grave, neutropenia, trombocitopenia o suspensión prematura del tratamiento debido a reacciones adversas no cardiacas con clopidogrel (con o sin dosis inicial) y AAS en un 4,56% (n = 31) de los casos y con ticlopidina y AAS en el 9,12% (n = 31). La diferencia fue estadísticamente significativa (p  =  0,005). La incidencia de sucesos cardiacos graves (criterio de valoración secundario que incluía infarto de miocardio, muerte por causas cardiovasculares y reintervención coronaria) no presentó diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos.

Fibrilación auricular

Los estudios ACTIVE-W y ACTIVE-A, ensayos separados del programa ACTIVE, estudiaron a pacientes con fibrilación auricular (FA) que presentaban al menos un factor de riesgo de accidente cerebrovascular (CHADS2 ≥1). Conforme a los criterios de incorporación al estudio, solo participaron en ACTIVE-W pacientes en los que era factible el tratamiento con un antagonista de la vitamina K (AVK; p.  ej., warfarina). Los pacientes incluidos en el estudio ACTIVE-A no podían ser tratados con AVK, ya fuera porque estaba contraindicado o porque el paciente no deseaba recibir tratamiento con AVK.

El estudio ACTIVE-W demostró que el tratamiento con AVK era más efectivo que con clopidogrel más AAS.

El estudio ACTIVE-A (n  =  7554) comparaba la acción de clopidogrel 75 mg al día más AAS (n  =  3772) con placebo + AAS (n = 3782). La dosis recomendada para AAS fue de 75 a 100 mg al día. Los pacientes fueron tratados durante un periodo máximo de 5 años.

Los pacientes asignados aleatoriamente en el programa ACTIVE fueron aquellos que presentaban FA documentada y, al menos, un factor de riesgo de accidente cerebrovascular. La puntuación CHADS2 media era de 2,0 (intervalo: de 0 a 6). El 73% de pacientes incluidos en el estudio ACTIVE-A no podían tomar AVK por orden de su médico (debido a su incapacidad de cumplir con el control de IIN [Índice Internacional Normalizado], a la predisposición a la caída o al traumatismo craneal, o al riesgo específico de hemorragia), para el 26 % de los pacientes, la decisión del médico se basaba en la falta de disposición del paciente a tomar AVK.

La población de pacientes incluía a un 41,8% de mujeres. La edad media era de 71 años, el 41,6 % de los pacientes tenían 75 años o más. Un total de 23,0% habían recibido antiarrítmicos, un 52,1 % betabloqueantes, el 54,6% inhibidores de la ECA, y el 25,4% estatinas.

El número de pacientes que alcanzaron el criterio de valoración principal (accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, embolia sistémica que no afecta al SNC o muerte vascular) fue de 832 (22,1%) en el grupo tratado con clopidogrel más AAS y de 924 (24,4%) en el grupo tratado con placebo más AAS (reducción del riesgo relativo del 11,1%; IC 95 %: 2,4% – 19,1 %; p = 0,013).

Esta reducción se debió principalmente a una disminución significativa de la incidencia de accidentes cerebrovasculares (296  pacientes [7,8%] en comparación con 408  pacientes [10,8%]; reducción de riesgo relativo = 28,4%; IC 95 %: 16,8% – 38,3%; p = 0,00001).

La utilidad de la combinación de clopidogrel y AAS se puso de manifiesto rápidamente y se mantuvo a lo largo de toda la duración del estudio hasta los 5 años.

La frecuencia de accidentes cerebrovasculares isquémicos con clopidogrel más AAS fue significativamente más baja que con placebo más AAS (6,2 % en comparación con 9,1 %; reducción del riesgo relativo = 32,4 %; IC 95 %: 20,2 % – 42,7 %).

Además, en el grupo tratado con clopidogrel más AAS, se observó una tendencia a la disminución de la frecuencia del infarto de miocardio (reducción del riesgo relativo = 21,9%; IC 95%: -3% – 40,7%; p = 0,08). La frecuencia de embolia sistémica que no afecta al SNC y de muerte vascular fue similar en ambos grupos.

En el estudio ACTIVE-A, la tasa de hemorragias graves en el grupo tratado con clopidogrel más AAS fue más alta que en el grupo que recibió placebo más AAS (6,7% en comparación con 4,3%). Las hemorragias graves en ambos grupos fueron mayoritariamente de origen extracraneal (5,3% en el grupo tratado con clopidogrel más AAS; y 3,5% en el grupo que recibió placebo más AAS); y, en su mayoría, fueron hemorragias gastrointestinales (3,5% frente a 1,8 %). En el grupo tratado con clopidogrel más AAS, se registró una tasa más alta de hemorragias intracraneales en comparación con el grupo placebo (1,4% frente a 0,8%). La tasa de hemorragias con desenlace mortal fue del 1,1% frente al 0,7% y la tasa de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos, del 0,8% con clopidogrel más ASS frente al 0,6% con placebo más AAS.

Farmacocinética

Absorción

El clopidogrel se absorbe rápidamente tras la adminis-tración oral de 75 mg al día, y las concentraciones plasmáticas máximas medias de clopidogrel inalterado (2490 ± 7630 pg/ml) se alcanzan aproximadamente a los 45 minutos de la ingesta. La tasa de absorción es al menos del 50% calculada en función de la excreción urinaria de los metabolitos del clopidogrel.

Distribución

El clopidogrel y el metabolito circulante principal inactivo se unen rápidamente y de forma reversible in vitro a proteínas plasmáticas humanas (con una tasa del 98 y el 94% respectivamente). In vitro, la unión es no saturable para un amplio rango de concentraciones. Una pequeña parte se une de forma irreversible.

Metabolismo

El clopidogrel es un profármaco que se metaboliza en el hígado. In vitro e in vivo, el clopidogrel se metaboliza a través de dos rutas principales: una mediada por esterasas que producen la hidrólisis a su derivado ácido carboxílico inactivo (85% de los metabolitos circulantes) y otra mediada por varios citocromos P450.

En la segunda ruta, el clopidogrel se metaboliza primero al metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La metabolización subsiguiente da lugar a la formación del metabolito activo (un tiol derivado del clopidogrel).

El metabolito activo se forma principalmente por el citocromo CYP2C19, aunque también contribuyen otros citocromos, especialmente CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4.

El metabolito activo tiol, que ha sido aislado in vitro, se une rápidamente y de forma irreversible a los receptores plaquetarios, inhibiendo así la agregación plaquetaria.

La Cmáx del metabolito activo tras una única dosis de carga de 300 mg de clopidogrel es el doble de alta que al cabo de cuatro días de dosis de mantenimiento de 75 mg. La Cmáx se alcanza aproximadamente de 30 a 60 minutos después de la administración.

Eliminación

Tras la administración de una dosis oral de clopidogrel marcado con 14C en humanos, durante las 120  horas posteriores a la administración, aproximadamente el 50% se excretó por orina y cerca del 46% se excretó en las heces. Después de una dosis oral única de 75 mg, el clopidogrel tiene una vida media de unas seis horas. La vida media de eliminación del metabolito circulante principal (inactivo) fue de ocho horas tras la administración tanto de las dosis únicas como de las repetidas.

Farmacogenética

El CYP2C19 está implicado en la formación del metabolito activo y del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel.

La farmacocinética del metabolito activo y el efecto de inhibición de la agregación plaquetaria (medidos median-te ensayos de agregación plaquetaria ex vivo) varían en función del genotipo de CYP2C19. El alelo CYP2C19*1 corresponde al metabolismo funcional completo, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 corresponden a un metabolismo no funcional. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 representan la mayoría de los alelos de función reducida en la población caucásica (85%) y asiática (99%) de metabolizadores lentos.

Otros alelos que también se asocian al metabolismo ausente o reducido son menos frecuentes e incluyen concretamente CYP2C19*4, *5, *6, *7 y *8. Un paciente clasificado como metabolizador lento poseerá dos alelos no funcionales, como se ha definido anteriormente. Las frecuencias publicadas para el genotipo de metabolizador lento de CYP2C19 son aproximadamente del 2% en caucásicos, el 4 % en negros y el 14% en chinos.

Existen pruebas farmacológicas para determinar el genotipo de CYP2C19 del paciente.

En un estudio cruzado realizado en 40 voluntarios sanos, diez por cada uno de los cuatro grupos de metabolizadores de CYP2C19 (ultrarrápido, rápido, intermedio y lento), se investigó la respuesta farmacocinética y la inhibición de la agregación plaquetaria administrando 300 mg de clopidogrel al día seguidos de 75 mg/día y 600 mg seguidos de 150  mg/día durante un total de cinco días (estado estacionario) cada uno. No se observó ninguna diferencia significativa en la exposición al metabolito activo y en la media de inhibición de la agregación plaquetaria entre los metabolizadores ultrarrápidos, rápidos e intermedios. En los metabolizadores lentos, la exposición al metabolito activo se redujo en un 63-71% en comparación con los metabolizadores rápidos. Con la dosis de 300 mg / 75 mg, se redujo la inhibición de la agregación plaquetaria en los metabolizadores lentos con una inhibición media (IAP; 5 µM ADP) del 24% (24 horas) y del 37% (día 5) en comparación con una IAP media del 39 % (24 horas) y del 58% (día 5) en los metabolizadores rápidos y del 37% (24 horas) y del 60% (día 5) en los metabolizadores intermedios. Cuando se administró 600 mg / 150 mg a los metabolizadores lentos, la exposición al metabolito activo del clopidogrel fue mayor que con la dosis de 300 mg / 75 mg. Además, el IAP fue del 32% (24 horas) y del 61% (día 5) y, por consiguiente, mayor que en los metabolizadores lentos, que recibieron la dosis de 300 mg / 75 mg y fueron similares a los otros grupos de metabolizadores de CYP2C19 que recibieron la dosis de 300 mg / 75 mg. Todavía no se ha determinado una posología adecuada para esta población en estudios de resultados clínicos.

Según estos resultados, un metaanálisis de seis estudios con 335 pacientes tratados con clopidogrel mostró que la exposición al metabolito activo se redujo en un 28 % en los metabolizadores intermedios y en un 72 % en los metabolizadores lentos, mientras que la inhibición de la agregación plaquetaria (5 µM ADP) se redujo con diferen-cias en el IAP del 5,9% y del 21,4 % respectivamente con respecto a los metabolizadores rápidos.

La influencia del genotipo de CYP2C19 sobre las ventajas clínicas para pacientes tratados con clopidogrel no ha sido evaluada en estudios prospectivos aleatorizados controlados. No obstante, varios análisis retrospectivos han examinado este efecto en pacientes tratados con clopidogrel: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) y ACTIVE-A (n = 601) examinaron la genotipificación y también lo han examinado varios estudios de cohorte publicados.

En el TRITON TIMI 38 y en tres estudios de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), un grupo combinado de pacientes clasificados como metabolizadores intermedios o lentos presentó una tasa más alta de episodios cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio, y accidente cerebrovascular) o trombosis de la endoprótesis que los metabolizadores rápidos.

En el estudio CHARISMA y en un estudio de cohorte (Simon), se observó una tasa superior de episodios solo en los metabolizadores lentos frente a los metabolizadores rápidos.

En los estudios CURE, CLARITY, ACTIVE-A y en un estudio de cohorte (Trenk), no se observó ningún aumento en el número de episodios en función del tipo de metabolizador.

Ninguno de estos estudios era del tamaño adecuado como para detectar diferencias en los resultados clínicos de los metabolizadores lentos.

Cinética en situaciones clínicas especiales

Se desconoce la farmacocinética del metabolito activo del clopidogrel en poblaciones especiales.

Pacientes de edad avanzada

Las concentraciones plasmáticas del metabolito circulante principal del clopidogrel fueron claramente mayores. No obstante, esta circunstancia no influyó en la agregación plaquetaria ni en el tiempo de hemorragia. No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal

Tras la administración repetida de dosis de 75 mg de clopidogrel al día a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina entre 5 y 15 ml/min.), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en personas con un funcionamiento renal normal. Sin embargo, la prolongación del tiempo de hemorragia fue similar a la de estas últimas, que también tomaron 75 mg al día.

Insuficiencia hepática

El valor de la Cmáx tras una administración única y en estado estacionario (administración repetida) fue muy superior en los pacientes con cirrosis hepática (Child Pugh A o B) con respecto a los sujetos de control sanos. Los pacientes con cirrosis también mostraron elevaciones menores de las concentraciones plasmáticas del metabolito principal (AUC). No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes con cirrosis hepática grave. Tras la administración repetida de dosis de 75 mg de clopidogrel al día durante 10 días a pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en personas sanas. La prolongación del tiempo de hemorragia medio también fue similar en los dos grupos.

Grupo étnico

La prevalencia de los alelos CYP2C19 que dan lugar a un metabolismo del CYP2C19 moderado o lento varía en función del grupo étnico (ver Farmacocinética: farmacogenética). La bibliografía para valorar el efecto clínico de los genotipos CYP sobre la respuesta clínica en poblaciones asiáticas es limitada.

Datos preclínicos

Durante estudios no clínicos realizados en ratas y monos babuinos, las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia fueron las alteraciones hepáticas, que se produjeron con dosis 25 veces mayores a la dosis terapéutica de 75 mg/día en humanos. Estas alteraciones fueron consecuencia del efecto del clopidogrel sobre el metabolismo hepático. A dosis terapéuticas de clopidogrel, no se ha observado en humanos ningún efecto sobre las enzimas metabólicas hepáticas.

A dosis muy elevadas de clopidogrel, se notificaron tolerabilidad gastrointestinal baja, gastritis, úlceras gástricas y/o vómitos en ratas y en monos babuinos.

No se detectaron efectos carcinogénicos al administrar clopidogrel a ratones durante 78 semanas y a ratas durante 104 semanas, con dosis de hasta 77 mg/kg/día (lo cual equivale a una dosis 25 veces mayor que la dosis terapéutica de 75 mg/día en humanos).

Además, el clopidogrel no mostró ningún efecto geno-tóxico en pruebas relevantes.

En estudios de influencia sobre la fertilidad, se ha observado que el clopidogrel no produce ningún efecto sobre la fertilidad o sobre el estado del feto en ratas, a dosis de hasta 500 mg/kg/día, y en conejos, a dosis de hasta 300 mg/kg/día.

Cuando se administró a ratas lactantes, el clopidogrel causó un ligero retraso en el desarrollo de las crías. Además, los resultados de estudios farmacocinéticos han mostrado que el clopidogrel y sus metabolitos se excretan en la leche. En consecuencia, no se puede excluir una leve toxicidad directa o indirecta debido a su mal sabor.

Otras observaciones

Periodo de validez

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase después de EXP. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Instrucciones especiales de conservación

Conservar a temperatura no superior a 30°C en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

Indicaciones/posibilidades de uso

Clopidogrel está indicado en los casos siguientes para la prevención secundaria de episodios aterotrombóticos en adultos: prevención de episodios aterotrombóticos como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte de origen vascular en pacientes que hayan padecido un accidente cerebrovascular reciente (desde siete días antes hasta aproximadamente seis meses previos), un infarto de miocardio reciente (desde unos días antes hasta cinco semanas) que padezcan una enfermedad arterial periférica oclusiva manifiesta.

En combinación con ácido acetilsalicílico (AAS) en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina de pecho inestable o infarto sin onda Q).

En combinación con AAS, tras fibrinólisis en caso de infarto de miocardio agudo con elevación del segmento ST. El clopidogrel se usa en combinación con AAS para la prevención de episodios trombóticos tras la implantación de una endoprótesis coronaria.

Asimismo, clopidogrel, en combinación con AAS, está indicado en pacientes adultos con fibrilación auricular, en los cuales el factor de riesgo de accidente cerebrovascular según la escala CHAD2DS2-VASc es ≥1 y que no desean seguir un tratamiento oral anticoagulante o no toleran los anticoagulantes por razones distintas a la hemorragia.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes del medicamento; antecedentes de reacciones alérgicas a las tienopiridinas.

• Lesiones orgánicas con tendencia a producir hemo-rragias, por ejemplo úlcera gastrointestinal activa, accidente cerebrovascular hemorrágico.

• Insuficiencia hepática grave.

• Diátesis hemorrágicas.

Embarazo y lactancia

Hasta la fecha, no se han realizado estudios controlados correspondientes en mujeres embarazadas. Dado que los resultados de los estudios de reproducción realizados en animales no siempre se pueden extrapolar a los seres humanos, durante el embarazo es preferible no usar clopidogrel salvo indicación absolutamente necesaria.

Los estudios realizados con ratas han demostrado que el clopidogrel y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se dispone de datos sobre la excreción del medicamento en la leche humana. Se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento con clopidogrel.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinarias

Durante el tratamiento con clopidogrel, no se han observado efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinarias ni sobre la capacidad psicométrica.

Reacciones adversas

La seguridad del clopidogrel se ha estudiado en más de 42 000 pacientes, de los cuales más de 9000 fueron tratados durante un año o más con el medicamento. Las reacciones adversas clínicamente relevantes se observaron en estudios clínicos controlados (CAPRIE, CURE y CLARITY). El primer estudio comparó el clopidogrel únicamente con el AAS a una dosis de 325 mg al día. En los demás estudios, el clopidogrel se combinó con AAS a una dosis de 75 a 325 mg al día y se comparó con la administración única de AAS. La hemorragia fue la reacción adversa que se notificó con más frecuencia, tanto en los estudios clínicos como en la fase de postcomercialización, principalmente durante el primer mes de tratamiento.

Independientemente de la edad, el sexo o el grupo étnico, el clopidogrel a una dosis de 75 mg al día se toleró bien en el estudio CAPRIE, en comparación con el AAS a una dosis de 325 mg al día. En los pacientes tratados con clopidogrel, la incidencia global de hemorragias fue del 9,3%. La incidencia de hemorragias graves fue del 1,4% y la de hemorragias gastrointestinales del 2,0%, siendo necesaria la hospitalización en el 0,7% de los casos. La incidencia de hemorragias intracraneales fue del 0,4%.

Estudio CURE: en comparación con la administración de placebo y AAS, la combinación de clopidogrel y AAS se asoció a un aumento significativo de hemorragias graves (el 3,7% frente al 2,7%, IC 95% 1,13 – 1,67), pero no a un aumento estadísticamente significativo de hemorragias potencialmente mortales o mortales (tasa de incidencia del 2,2% frente al 1,8% y del 0,2% frente al 0,2% respectivamente). La incidencia de hemorragias intracraneales fue del 0,1% frente al 0,1%, la de hemo-rragias graves que no son potencialmente mortales fue del 1,6% frente al 1,0%, la de hemorragias gastrointestinales del 1,3% frente al 0,7%, la de hemorragias en la zona del lugar de punción arterial del 0,6% frente al 0,3% y la de hemorragias leves del 5,1% frente al 2,4%.

No se observaron hemorragias graves adicionales en los siete días posteriores a una cirugía de derivación aortocoronaria en pacientes que habían interrumpido el tratamiento antitrombótico más de cinco días antes de la intervención (el 4,4% frente al 5,3%). En los pacientes que continuaron el tratamiento durante los cinco días previos a la cirugía de derivación, la tasa de hemorragias fue del 9,6% frente al 6,3%.

En el estudio CLARITY, aumentó la tasa de hemorragias en el grupo tratado con clopidogrel y AAS frente al grupo tratado con placebo y AAS (el 17,4 % frente al 12,9 %). No obstante, la incidencia de hemorragias graves fue similar en ambos grupos (el 1,3% frente al 1,1%). La incidencia de hemorragias mortales (el 0,8% frente al 0,6%) y de hemorragias intracraneales (el 0,5% frente al 0,7%) fue baja y similar en ambos grupos.

Las reacciones adversas se indican a continuación, clasificadas por tipo de órgano y frecuencia. Su incidencia se define de la forma siguiente: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10 000).

Las reacciones adversas de muy rara incidencia enumeradas se han observado durante los estudios postcomercialización, mientras que las reacciones adversas con una mayor incidencia se observaron durante los estudios clínicos.

Trastornos del sistema inmunológico

Muy raras: reacciones anafilácticas, enfermedad del suero, angioedema.

Frecuencia no conocida: reacciones cruzadas por hipersensibilidad a otras tienopiridinas como ticlopidina o prasugrel (ver Advertencias y precauciones).

Trastornos hematológicos

Poco frecuentes: leucopenia, eosinofilia, prolongación del tiempo de hemorragia y disminución del recuento plaquetario.

Raras: neutropenia grave (< 0,45 x 109/l), trombocitopenia (< 80 x 109/l).

Muy raras: anemia aplásica, agranulocitosis, pancitopenia, trombocitopenia grave (≤ 30 x 109/l), púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) (ver Advertencias y precauciones).

Frecuencia no conocida: hemofilia A adquirida.

Trastornos hemorrágicos

Frecuentes: hemorragias y casos graves de hemo-rragias gastrointestinales (que en ocasiones requieren hospitalización), púrpura, equimosis y hematomas.

Muy raras: casos graves de hemorragias cutáneas (púrpura), hemorragias musculares y articulares (hemartrosis, hematoma), hemorragias oculares (conjuntivales, intraoculares, retinales), epistaxis, hemorragias en el tracto respiratorio (hemoptisis, hemorragia pulmonar) y hematuria y hemorragias de heridas quirúrgicas. Se han notificado algunos casos con desenlace mortal (en especial hemorragia intracraneal, gastrointestinal y retroperitoneal).

Trastornos cardiacos

Casos aislados: síndrome de Kounis (angina vasoespástica alérgica/infarto de miocardio alérgico), relacionado con una reacción de hipersensibilidad al clopidogrel.

Trastornos del sistema nervioso central y peri-férico

Poco frecuentes: cefalea, mareos y parestesias.

Raras: vértigo.

Muy raras: trastornos del gusto.

Trastornos psiquiátricos

Muy raras: confusión, alucinaciones.

Trastornos vasculares

Muy raras: vasculitis, hipotensión.

Trastornos de los órganos respiratorios

Muy raras: broncoespasmo, neumonitis intersticial, enfermedad pulmonar eosinófila.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: dispepsia, dolor abdominal y diarrea.

Poco frecuentes: náuseas, gastritis, meteorismo, estreñimiento, vómitos, úlcera gástrica o duodenal.

Muy raras: colitis, pancreatitis, estomatitis.

Trastornos hepatobiliares

Muy raras: hepatitis, insuficiencia hepática aguda.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: exantema.

Poco frecuentes: prurito.

Muy raras: dermatitis bullosa (eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica), pustulosis exantemática aguda generalizada [PEAG], exantema eritematoso, descamación de la piel, exantema macular, urticaria, exantema farmacológico con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) o síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos (DiHS), exantema, liquen plano.

Trastornos musculoesqueléticos

Muy raras: artralgia, artritis, mialgia.

Trastornos renales y urinarios

Muy raras: glomerulonefritis, aumento de la creatinina en sangre.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Raras: ginecomastia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy raras: fiebre.

Interacciones

Aparte de las interacciones descritas a continuación, los pacientes que participaron en ensayos clínicos con clopidogrel estaban tomando muchos otros fármacos (diuréticos, betabloqueantes, inhibidores de la ECA, antagonistas del calcio, fármacos reductores del colesterol, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos -incluida la insulina-, antiepilépticos, fármacos de sustitución hormonal y antagonistas del GPIIb/IIIa) sin que se detectaran interacciones farmacológicas clínicamente significativas.

El clopidogrel debe administrarse con precaución a pacientes que están siendo tratados con ácido acetilsalicílico, antiinflamatorios no esteroideos, heparina, antagonistas del GPIIb/IIIa o trombolíticos.

Inhibidores del CYP2C19

Dado que el CYP2C19 metaboliza parcialmente el clopidogrel a su metabolito activo, cabe esperar que el uso de medicamentos que inhiben la actividad de esta enzima reduzca la concentración del metabolito activo de clopidogrel. Se desconoce la relevancia clínica de esta interacción. Como precaución, debe desaconsejarse el uso concomitante de inhibidores potentes o moderados del CYP2C19 (ver Advertencias y precauciones, y Farmacocinética: farmacogenética).

Se mencionan los siguientes medicamentos que inhiben el CYP 2C19: omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ciprofloxacino, cimetidina, carbamazepina, oxcarbamazepina y cloranfenicol. Si debe administrarse un inhibidor de la bomba de protones, se recomienda elegir un inhibidor del CYP2C19 débil como el pantoprazol.

No existe evidencia de que otros medicamentos reductores del ácido gástrico, como los antagonistas de los receptores H2 (excepto la cimetidina, que es un inhibidor del CYP2C19) o los antiácidos, interfieran en la actividad antiagregante plaquetaria del clopidogrel.

Medicamentos asociados al riesgo de hemorragia

La administración concomitante de medicamentos asociados al riesgo de hemorragia debe sopesarse cuidadosamente. Debido a los efectos aditivos, existe un mayor riesgo de hemorragia.

Ácido acetilsalicílico (AAS)

El AAS no modificó la inhibición mediada por clopidogrel de la agregación plaquetaria inducida por ADP. No obs-tante, el clopidogrel sí potenció el efecto del AAS sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. La admi-nistración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante un día no prolongó significativamente el tiempo de hemorragia inducida por clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre el clopidogrel y el ácido acetilsalicílico que conlleve un aumento del riesgo de hemorragia. Por tanto, cualquier tratamiento concomitante debe realizarse con precaución (ver Advertencias y precauciones). No obstante, el clopidogrel (75 mg al día tras una dosis de carga de 300 mg) y el AAS (de 75 a 325 mg al día) se han administrado de forma concomitante durante un periodo de hasta un año.

Anticoagulantes inyectables

En un estudio clínico realizado en voluntarios sanos con clopidogrel, no fue necesario ajustar la dosis de heparina, y el clopidogrel no alteró el efecto de la heparina sobre la coagulación. El uso concomitante de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. No obstante, todavía no se ha documentado de forma adecuada la seguridad del uso concomitante de clopidogrel y heparina. Por tanto, este tratamiento concomitante solo deberá administrarse con precaución.

Fibrinolíticos

Se ha evaluado la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, fibrinolíticos directos o indirectos (específicos o no específicos de la fibrina) y heparinas en pacientes con infarto de miocardio agudo. La incidencia de hemorragias clínicamente relevantes fue similar a la que se observó cuando se administraron de forma concomitante fibrinolíticos y heparina con AAS. No obstante, la administración concomitante de clopidogrel y fibrinolíticos, en especial estreptocinasa, se debe llevar a cabo con precaución (ver Advertencias y precauciones).

Anticoagulantes orales

Aunque la administración de 75 mg de clopidogrel al día en un estudio clínico controlado con placebo no modificó ni la farmacocinética de la warfarina S (sustrato del CYP2C9) ni el IIN (Índice Internacional Normalizado) en pacientes sometidos a un tratamiento de larga duración con warfarina, la administración concomitante de clopidogrel y warfarina aumenta el riesgo de hemorragias debido a efectos no relacionados sobre la hemostasia. No se pueden descartar efectos similares con otros anticoagulantes orales como fenprocumón y acenocumarol. No se recomienda la administración concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales, ya que pueden intensificar la hemorragia (ver Advertencias y precauciones).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

En un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno produjo un aumento de las hemorragias gastrointestinales ocultas. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre la interacción con otros AINE, se desconoce la existencia de un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal con otros AINE. Por consiguiente, la administración concomitante de AINE y clopidogrel debe realizarse con precaución (ver Advertencias y precauciones).

Inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (ISRS)

Dado que los ISRS influyen sobre la activación de los trombocitos y aumentan el riesgo de hemorragia, la administración concomitante de ISRS con clopidogrel debe realizarse con precaución.

Sustratos del citocromo CYP2C8

Se ha demostrado que clopidogrel aumenta la exposición a la repaglinida en voluntarios sanos. Los estudios in vitro han demostrado que el incremento en la exposición a la repaglinida se debía a la inhibición del CYP2C8 por el metabolito glucurónido del clopidogrel. Debido al riesgo de incremento de las concentraciones plasmáticas, se ruega precaución cuando clopidogrel se administra de forma concomitante con medicamentos que se metabolizan principalmente a través del CYP2C8 (p. ej. paclitaxel, repaglinida o dasabuvir).

Otros medicamentos

El metabolito de ácido carboxílico de clopidogrel no inhibió los citocromos 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 y 2A6. El clopidogrel es un inhibidor débil del CYP2B6.

El metabolismo in vitro para producir el metabolito activo implica a los citocromos CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6. En un estudio clínico realizado en voluntarios sanos tratados con una combinación de 75 mg de clopidogrel y 200 mg de ketoconazol, se observó un aumento de 1,15 y 1,5 de la Cmáx y del ABC, respectivamente, del metabolito principal inactivo del clopidogrel. In vitro (en microsomas hepáticos), la formación del metabolito activo aumenta con rifampicina y se observa además una inhibición con eritromicina. No se sabe en qué medida influyen en el efecto clínico del clopidogrel los inductores o inhibidores, pero se debe proceder con precaución en el caso de una administración concomitante. En especial, se deben evitar en la medida de lo posible los medicamentos que son, al mismo tiempo, inhibidores del CYP2C9 y del CYP3A4, como amiodarona, fluconazol, voriconazol, miconazol, imatinib y delavirdina. La farmacodinámica del clopidogrel no se vio significativamente alterada por la administración concomitante de fenobarbital (un inductor del CYP3A4). La absorción del clopidogrel aumenta en presencia de inhibidores de la MDR1 (p-Gp). Por consiguiente, se debe proceder con precaución si se administran de forma concomitante inhibidores de la MDR-1 como ciclosporina, verapamilo y quinidina.

No se ha observado ninguna interacción farmacodi-námica clínicamente significativa al administrar de forma concomitante clopidogrel y atenolol o nifedipino, o ambos. Además, la administración concomitante de fenobarbital, cimetidina o estrógenos no alteró signi-ficativamente la farmacodinámica del clopidogrel.

El uso concomitante de clopidogrel no influyó en la farmacocinética de la digoxina o la teofilina. Los antiácidos no modificaron la velocidad de absorción del clopidogrel.

Advertencias y precauciones

Hemorragias y trastornos hematológicos

Debido al riesgo de hemorragia y de reacciones adversas hematológicas, en caso que durante el tratamiento aparezcan síntomas clínicos que sugieran hemorragia, se debe considerar realizar de inmediato un hemograma y/u otras pruebas apropiadas (ver Reacciones adversas). Dado el riesgo de hemorragia, se deben extremar las precauciones si se administran de forma concomitante warfarina y clopidogrel.

Al igual que ocurre con otros medicamentos antiplaquetarios, el clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes que presenten un mayor riesgo de hemorragia (en especial gastrointestinal e intraocular), debido a intervenciones quirúrgicas, traumatismos u otras causas, así como en pacientes bajo tratamiento con heparina, un antagonista de los receptores del GP-IIb/IIIa, un antiinflamatorio no esteroideo (AINE), así como con ácido acetilsalicílico o un inhibidor selectivo de recaptación de serotonina (ISRS).

A estos pacientes se les debe controlar atentamente, con el fin de detectar cualquier signo de hemorragia, hemorragias ocultas incluidas, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras cirugía o procedimientos cardiacos invasivos.

Si se va a someter a un paciente a una intervención quirúrgica electiva y se desea que no haya ningún efecto antiplaquetario, la administración de clopidogrel debe suspenderse siete días antes de la intervención.

En pacientes tratados con clopidogrel, los fármacos que pueden provocar lesiones gastrointestinales (p.  ej. antiinflamatorios no esteroideos) se deben administrar con precaución.

Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de que las hemorragias tarden más tiempo en detenerse cuando tomen clopidogrel únicamente o en combinación con AAS y que deberán notificar a su médico cualquier hemorragia poco habitual (zona o duración extraordinarias). Además, los pacientes deberán informar a su médico o a su odontólogo que están tomando clopidogrel antes de programarse una intervención quirúrgica o de que se prescriba un nuevo tratamiento farmacológico.

Accidente cerebrovascular reciente

Debido a la falta de datos, no se recomienda administrar clopidogrel tras un accidente cerebrovascular isquémico reciente (durante los siete días siguientes). En los pacientes con AIT (accidente isquémico transitorio) o accidente cerebrovascular reciente con riesgo de episodios isquémicos recidivantes, se ha notificado un aumento de hemorragias más graves cuando el clopidogrel se combina con AAS. Por consiguiente, esta combinación se deberá utilizar con precaución, excepto en situaciones clínicas en las que el beneficio esté comprobado.

Infarto de miocardio reciente

El clopidogrel no se debe utilizar para el tratamiento de un infarto de miocardio reciente después del tratamiento fibrinolítico con estreptocinasa, ya que en estos casos se produjeron hemorragias con mayor frecuencia que después de otros tratamientos trombolíticos.

Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT)

Muy raramente se han observado casos de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) tras la administración de clopidogrel, y estos contados casos a menudo se han detectado después de un periodo de administración corto. La PTT se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada a síntomas neurológicos, disfunción renal o fiebre. Se trata de una enfermedad potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato, incluida la plasmaféresis (intercambio de plasma).

Hemofilia adquirida

Se han notificado casos de hemofilia adquirida después de la administración de clopidogrel. Deberá asumirse la posibilidad de hemofilia adquirida en los casos confirmados de tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) alargado con o sin hemorragia. Si un paciente sufre hemorragias con clopidogrel, deberá determinarse sistemáticamente el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben recibir asistencia y tratamiento prolongados por parte de especialistas y el tratamiento con clopidogrel debe interrumpirse.

Citocromo P2C8

Debido al riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas, se ruega precaución (ver Interacciones) cuando clopidogrel se administra de forma concomitante con medicamentos que se metabolizan principalmente a través del CYP2C8 (p. ej. paclitaxel, repaglinida o dasabuvir).

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

En pacientes con una disfunción genética del CYP2C19 (metabolizadores lentos), se forma un 70% menos de metabolito activo que en pacientes con una función del CYP2C19 normal. Asimismo, presentan una reducción de la inhibición de la agregación plaquetaria y en ellos puede ser mayor la incidencia de episodios cardiovasculares, incluidos los infartos de miocardio y las trombosis de endoprótesis.

Las pruebas farmacogenéticas pueden identificar los genotipos asociados a la variabilidad de la actividad del CYP2C19. Estas pruebas pueden ser útiles para determinar la estrategia terapéutica. En los metabolizadores lentos, deberá plantearse el uso de una dosis mayor de clopidogrel (ver Posología y forma de administración: Farmacogenética).

Reacciones cruzadas entre tienopiridinas

Debe evaluarse si los pacientes tienen antecedentes de hipersensibilidad a las tienopiridinas (como clopidogrel, ticlopidina o prasugrel), debido a que se han notificado reacciones cruzadas entre tienopiridinas (ver Reacciones adversas). Las tienopiridinas pueden causar reacciones alérgicas de intensidad leve a grave, tales como erupción cutánea, angioedema o reacciones cruzadas hematológicas como trombocitopenia o neutropenia. Los pacientes que hayan experimentado anteriormente una reacción alérgica y/o hematológica a una tienopiridina pueden presentar un mayor riesgo de desarrollar la misma reacción u otra distinta a otra tienopiridina diferente. Se aconseja el monitoreo de los signos de hipersensibilidad en pacientes con alergia conocida a alguna tienopiridina.

Excipientes

Este medicamento contiene aceite de ricino hidrogenado que, administrado oralmente, puede provocar molestias de estomágo o diarrea.

Otros

Se recomienda precaución en pacientes con hipertensión mal controlada o no tratada.

Posología y forma de administración

Vía Oral

Clopacin™ se toma una vez al día, con o entre las comidas.

Prevención de episodios aterotrombóticos

Un comprimido recubierto con película una vez al día (equivalente a 75 mg de Clopacin™).

Síndrome coronario agudo y endoprótesis

Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST: el tratamiento con Clopacin™ comienza con una dosis inicial de 300 mg (cuatro comprimidos de 75 mg) y continúa con un tratamiento a largo plazo de un comprimido de 75 mg una vez al día (en combinación con 75 a 325 mg de AAS al día).

Infarto de miocardio con elevación del segmento ST tras fibrinólisis: se administra un comprimido de Clopacin™ 75 mg una vez al día con o sin dosis de carga en combinación con AAS (ver Propiedades y efectos farmacológicos).

En caso de fibrilación auricular

Administrar un comprimido de Clopacin™ 75 mg en combinación con 100 mg de AAS al día (ver Propiedades y efectos farmacológicos).

Si se olvida una dosis:

• Durante las 12 horas siguientes a la toma habitual programada: el paciente debe tomar la dosis inmediatamente y después consumir la dosis siguiente en la toma habitual programada.

• Más de 12 horas después de la toma habitual programada: el paciente debe tomar la siguiente dosis en la toma.

Población pediátrica

Todavía no se ha establecido su seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver Farmacocinética).

Insuficiencia renal y hepática

La experiencia terapéutica con clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal grave es limitada. Por ello, el clopidogrel debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

La experiencia terapéutica con clopidogrel en pacientes con insuficiencia hepática grave y posible diátesis hemo-rrágica asociada es limitada. Por ello, el clopidogrel debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

Farmacogenética

El metabolismo lento a través de CYP2C19 se asocia a una reducción del efecto antiagregante plaquetario del clopidogrel. Una dosis mayor (dosis inicial de 600 mg seguida de 150 mg/día) en metabolizadores lentos aumenta el efecto de antiagregación plaquetaria. En metabolizadores lentos, deberá plantearse el uso de una dosis mayor de clopidogrel. Todavía no se ha determinado una posología adecuada para esta población en estudios de resultados clínicos.

Sobredosis

La sobredosis de clopidogrel puede provocar una prolongación del tiempo de hemorragia y, como consecuencia, posibles complicaciones hemorrágicas.

Hasta la fecha no se conoce ningún antídoto para el clopidogrel. Si se requiere una corrección rápida del tiempo de hemorragia prolongado, una transfusión de plaquetas puede revertir los efectos del clopidogrel.

Presentación

Clopacin™ 75 mg: 10, 14, 28, 30, 84 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Fecha de la revisión del texto: mayo de 2017.

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