COMPOSICIÓN:

Fórmula: CLONAGIN 0,5 mg:

Cada COMPRIMIDO BIRRANURADO contiene: Clonazepam 0,5 mg

Excipientes: ludipress (lactosa 93,0% + povidona 3,5% + crospovidona 3,5%), croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, talco.

CLONAGIN 2 mg:

Cada COMPRIMIDO BIRRANURADO contiene: Clonazepam 2 mg

Excipientes: ludipress (lactosa 93,0% + povidona 3,5% + crospovidona 3,5%), croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, talco, laca alumínica de azul brillante (CI: 42090).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones

- Trastornos de ansiedad: trastorno de angustia (ataque de pánico) con o sin agorafobia.

- Ausencia (Petit mal) refractaria a succinimidas.

- Síndrome de Lennox-Gastaut (variante del petit mal), como monoterapia o como terapia coadyuvante.

- Crisis akinéticas y mioclónicas.

- Espasmos infantiles (síndrome de West), como fármaco de segunda selección.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Acción terapéutica: Ansiolítico. Antiepiléptico.

Características farmacológicas / propiedades Acción farmacológica: El clonazepam es un derivado benzodiazepínico, que en experimentos en animales ha demostrado los efectos farmacológicos característicos de las 1,4 – benzodiazepinas: ansiolítico, miorrelajante, sedante, anticonvulsivante. Se cree que el mecanismo por el cual clonazepam ejerce sus efectos está relacionado con el aumento de la actividad inhibitoria postsináptica mediada por ácido gama-aminobutírico (GABA), en el SNC. Los estudios realizados con animales ponen de manifiesto, además, un efecto de clonazepam sobre la serotonina. En estudios de experimentación animal y electroencefalográficos en humanos se ha encontrado que clonazepam inhibe diversos tipos de actividad paroxística: descargas de puntas y ondas en las crisis de ausencias típicas (petit mal), ondas y puntas lentas, ondas y puntas generalizadas, puntas de localización temporal, así como ondas y puntas irregulares. Clonazepam suele suprimir las alteraciones EEG generalizadas en formas más constante que las focales.

Farmacocinética: El clonazepam es rápidamente absorbido tras la administración oral. La absorción de clonazepam por vía oral alcanza el 82 - 98% de la dosis. En la mayoría de los casos el pico plasmático se observa luego de 1 a 4 horas de la toma. La biodisponibilidad por vía oral es del 90 %.

Clonazepam se une a proteínas plasmáticas en un 85% aproximadamente.

El volumen medio de distribución de clonazepam se calcula en unos 3 l/kg.

Se puede estimar que clonazepam atraviesa la barrera placentaria, y se ha detectado su presencia en la leche materna.

La vida media de eliminación plasmática de la droga varía entre 30 a 40 horas. Sufre un extenso metabolismo hepático, principalmente a través del sistema citocromo P – 450 incluyendo CYP3A. Se excreta principalmente por vía urinaria, habiéndose detectado 5 metabolitos en orina. El principal metabolito es el 7-amino-clonazepam, con escasa actividad anticonvulsivante. En un lapso de 4 -10 días desde la toma, se elimina por la orina el 50-70 % de la radioactividad total de una dosis oral de clonazepam marcado; menos de 0,5 % como droga inalterada. La recuperación en las heces oscila entre 9 y 26% de la dosis. La farmacocinética de clonazepam es dosis-dependiente en el rango de dosis utilizado. Dado que el metabolismo de clonazepam tiene lugar en el hígado, es de esperar que la enfermedad hepática altere la eliminación de la droga.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad conocida al clonazepam u otras benzodiazepinas, o a cualquiera de los componentes de la formulación. Pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, pudiendo administrarse en pacientes con glaucoma de ángulo abierto adecuadamente tratados. Miastenia gravis. Pacientes alcohólicos o droga-dependientes. Insuficiencia respiratoria. Pacientes con evidencia bioquímica o clínica de enfermedad hepática severa.

REACCIONES ADVERSAS:

Efectos adverso

Los efectos adversos más frecuentemente observados se asocian con la depresión del SNC: Somnolencia, ataxia, trastornos de comportamiento.

Con menor frecuencia se han reportado:

Psiquiátricos: Obnubilación, trastornos en la concentración, depresión, amnesia anterógrada, insomnio, confusión, alucinaciones, histeria, aumento o disminución de la libido, psicosis, intentos suicidas (con mayor probabilidad en pacientes con historia de trastornos psiquiátricos). Se han observado las siguientes reacciones paradojales: excitación, irritabilidad, comportamiento agresivo, agitación, nerviosismo, ansiedad, hostilidad, trastornos del sueño, pesadillas (especialmente en niños y ancianos).

Neurológicos: Temblor, vértigo, mareos, cefaleas, disartria, dificultad en el habla, visión borrosa, nistagmo, diplopia, depresión respiratoria, movimientos oculares anormales, hipotonía, hemiparesia, afonía, movimientos coreiformes, disdiadococinesia.

Respiratorios: Hipersecreción de las vías respiratorias altas, rinorrea, congestión torácica, disnea.

Gastrointestinales: Anorexia, dolor abdominal o epigástrico, constipación, diarrea, náuseas, sequedad bucal, lengua saburral, encopresis, gastritis, aumento del apetito, llagas en encías.

Genitourinarios: Disuria, nocturia, retención urinaria, enuresis.

Cardiovasculares: Palpitaciones.

Músculo-esqueléticos: Mialgia, debilidad muscular.

Hematopoyéticos: Anemia, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia.

Dermatológicos: Alopecia pasajera, rash cutáneo, urticaria, edema facial y de tobillo, hirsutismo.

Hepáticos: Hepatomegalia, elevación transitoria de las transaminasas séricas y de la fosfatasa alcalina.

Otros: Deshidratación, fiebre, linfadenopatía, pérdida o ganancia de peso, deterioro general.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones medicamentosas

Depresores de SNC: Cuando el clonazepam se administra conjuntamente con otros anticonvulsivantes, antihistamínicos H1 sedantes, ansiolíticos no benzodiazepínicos, hipnóticos, derivados morfínicos (analgésicos, antitusivos), o con cualquier otro fármaco depresor del SNC, puede producirse potenciación mutua de los efectos centrales, con disminución de la vigilancia. Ante la necesidad de asociar clonazepam con otros medicamentos de acción central, será preciso ajustar la dosis de cada fármaco para conseguir un resultado óptimo.

Alcohol: Los pacientes epilépticos tratados con Clonagin deben abstenerse totalmente del consumo de alcohol, puesto que su ingestión podría alterar los efectos farmacológicos, disminuir la eficiencia del tratamiento o provocar efectos secundarios imprevistos.

Drogas antiepilépticas: Clonagin puede administrarse simultáneamente con otro u otros fármacos antiepilépticos, pero la adición de un nuevo fármaco a la pauta terapéutica debe acompañarse de una cuidadosa valoración de la respuesta al tratamiento, pues aumenta el riesgo de efectos secundarios (por ej. sedación, apatía).

Ácido valproico: La administración conjunta de clonazepam con ácido valproico puede ocasionalmente inducir crisis de petit mal epiléptico.

Ranitidina y propantelina: Agentes que disminuyen la acidez gástrica no afectan significativamente la farmacocinética del clonazepam, como tampoco la fluoxetina.

Drogas inductoras / inhibidoras del citocromo P-450: Fenitoína, carbamazepina y fenobarbital inducen el metabolismo del clonazepam ocasionando una disminución del 30 % en sus niveles plasmáticos. Si bien no se conoce la participación del citocromo P-450 3 A en el metabolismo del clonazepam, los inhibidores de esta isoenzima, como los antifúngicos orales, deben utilizarse con precaución en pacientes que reciben clonazepam. Clonazepam solo no parece inducir las enzimas responsables de su propio metabolismo. Tras la administración de clonazepam conjuntamente con fenitoína o primidona se ha descripto, ocasionalmente, un aumento de la concentración sérica de estos dos últimos fármacos.

RECOMENDACIONES:

Advertencias: Interferencia con la función congnitiva y el desempeño motor. Deberá advertirse a aquellos pacientes que operen maquinarias, conduzcan vehículos, desempeñen tareas peligrosas o que requieran completa alerta mental, que la administración de clonazepam puede influir sobre la capacidad de reacción, debiendo por ello evitarse estas actividades durante el tratamiento. Abuso y dependencia: El clonazepam, al igual que otras benzodiazepinas, puede inducir dependencia, siendo mayor el riesgo en pacientes con reconocida predisposición al abuso de drogas, o con antecedentes de alcoholismo, drogadicción o con enfermedades psiquiátricas severas. Se recomienda especial vigilancia en estos pacientes.Riesgo de reducción de dosis: La disminución rápida de la dosis o la suspensión abrupta de su administración luego de un tratamiento prolongado puede, al igual que con otras benzodiazepinas, dar lugar a la aparición de síntomas de abstinencia de similares características que los observados con barbitúricos y alcohol. Estos comprenden alucinaciones, trastornos de la conducta, calambres musculares y abdominales, temblor, sudoración, agitación, alteraciones del sueño y ansiedad, y en casos más severos convulsiones o psicosis. Los síntomas más severos se presentaron en pacientes tratados con dosis excesivas de benzodiazepinas durante períodos prolongados. Por lo general, se han reportado síntomas de abstinencia más leves (disforia e insomnio) luego de la interrupción abrupta de un tratamiento continuo durante varios meses con dosis terapéuticas de benzodiazepinas. Se ha evidenciado que tras un tratamiento de corto plazo con clonazepam en pacientes con pánico en el que se discontinuó el tratamiento gradualmente a lo largo de 7 semanas, la tolerancia durante el período de discontinuación fue en general buena, observándose sólo un leve deterioro clínico. Sin embargo, no hay evidencia suficiente de estudios de larga duración adecuados y bien controlados en pacientes con pánico para estimar con certeza el riesgo de síntomas de abstinencia y dependencia asociados al uso de clonazepam. Se aconseja por lo tanto que la interrupción del tratamiento -aunque el mismo sea de corta duración- sea progresiva, con disminución gradual de la dosis.

Consideraciones generales respecto al uso de anticonvulsivantes durante el embarazo: Existen reportes que sugieren una mayor incidencia de defectos al nacer en recién nacidos de mujeres bajo tratamiento con anticonvulsivantes; no obstante, no se ha demostrado una relación causa - efecto definida, dado que factores tales como los genéticos o la condición epiléptica per se pueden tener mayor influencia que los fármacos en la aparición de defectos de nacimiento. La gran mayoría de las madres bajo terapia anticonvulsivante dan a luz niños normales. Es importante destacar que las drogas anticonvulsivantes no deben ser discontinuadas en pacientes en las que están destinadas a prevenir convulsiones debido al alto riesgo de precipitar un estado epiléptico con hipoxia asociada y peligro para la vida.

En aquellos casos en que la severidad y frecuencia de las convulsiones son tales que la interrupción del medicamento no pone en peligro la vida de la paciente, puede considerarse la suspensión de la droga antes o durante el embarazo, no obstante, no puede afirmarse que aún las convulsiones más leves no entrañan riesgo para el embrión o el feto.

Consideraciones generales respecto del uso de benzodiazepinas durante el embarazo: Diversos estudios han sugerido una mayor incidencia de malformaciones congénitas asociadas al uso de benzodiazepinas durante el primer trimestre del embarazo. El tratamiento con benzodiazepinas durante el último trimestre del embarazo o durante el parto, puede provocar en el niño por nacer alteraciones en la frecuencia cardíaca, hipotermia, hipotonía y depresión respiratoria, y dificultades en la succión en el neonato. Asimismo en estos niños existe el riesgo de que experimenten síntomas de abstinencia durante el período postnatal. Antes de iniciar la terapia con clonazepam se deberá considerar la posibilidad de que una mujer en edad fértil pueda estar embarazada. Si la paciente quedara embarazada durante el tratamiento con clonazepam, deberá advertírsele sobre el riesgo potencial para el feto.

Precauciones: Utilizar con precaución en pacientes con ataxia espinal o cerebelar, en caso de intoxicación alcohólica aguda, insuficiencia hepática severa, o pacientes con apnea del sueño. En pacientes geriátricos o debilitados, en aquellos que padezcan enfermedad pulmonar obstructiva crónica, disfunción hepática o renal, o que reciban tratamiento con otras medicaciones de acción central o antiepilépticas, será necesario un cuidadoso ajuste posológico.

Como otras drogas sedantes el clonazepam puede causar sobresedación y confusión en ancianos, por lo tanto los pacientes geriátricos deberán comenzar con la menor dosis de clonazepam y deberán ser cuidadosamente vigilados. Los estudios clínicos con clonazepam no incluyen un número suficiente de pacientes mayores de 65 años para determinar si ellos responden de manera diferente a los jóvenes. Debido a que los pacientes ancianos son más propensos a tener la función hepática y/o renal disminuida, se recomienda precaución durante la selección de la dosis, pudiendo ser de utilidad la evaluación previa de la función hepática y/o renal. Riesgos de la suspensión abrupta: La interrupción abrupta de clonazepam, particularmente en los pacientes sometidos a terapias anticomiciales en altas dosis y en tratamientos prolongados, puede precipitar el estado epiléptico. Ante la decisión de interrumpir la terapia con clonazepam se recomienda disminuir la dosificación en forma gradual. Puede ser necesario instituir paralelamente una terapia de sustitución con otro anticonvulsivante. Empeoramiento del estado epiléptico: En los pacientes en que coexisten diferentes tipos de desórdenes epilépticos, el clonazepam puede aumentar la incidencia o precipitar el comienzo de las crisis tónico-clónicas generalizadas (Grand mal). Puede entonces ser necesario un incremento en la dosis de clonazepam o la adición de otro fármaco anticonvulsivante apropiado.

Embarazo: En caso de ser estrictamente necesario el empleo de clonazepam, el médico evaluará la relación riesgo/beneficio. Debe advertirse a las pacientes que en caso de quedar embarazadas o si tienen intenciones de quedar embarazadas durante el tratamiento con clonazepam deberán comunicárselo a su médico.

Lactancia: Clonazepam se excreta en la leche materna. Si se requiere con urgencia su empleo se recomienda suspender el amamantamiento.

Empleo pediátrico: En el tratamiento a largo plazo, debe evaluarse la relación riesgo-beneficio, ante las posibles alteraciones en el desarrollo físico y mental que pueden evidenciarse recién después de varios años.

Sialorrea: El clonazepam puede producir sialorrea y un incremento en la secreción de las vías respiratorias, por ello se recomienda administrar con precaución en pacientes con enfermedades respiratorias crónicas.

Pruebas de laboratorio: Se recomienda realizar periódicamente recuentos sanguíneos y controles de la función hepática durante el tratamiento prolongado con clonazepam.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y forma de administración: La dosis debe adecuarse individualmente en función de la respuesta clínica y la tolerancia de cada paciente. En los casos nuevos y no refractarios al tratamiento, es recomendable comenzar con dosis bajas y elevar progresivamente la dosis hasta alcanzar la dosis de mantenimiento adecuada. Trastornos epilépticos:

Adultos

Dosis inicial: Se recomienda no superar los 1,5 mg/día repartidos en 3 tomas. La dosis puede incrementarse de 0,5 - 1 mg cada 3 días hasta lograr el control de las crisis o hasta que la aparición de efectos adversos impida incrementos posteriores. La dosis de mantenimiento debe ser determinada individualmente para cada paciente en función de la respuesta y la tolerancia. Dosis máxima recomendada: 20 mg/ día.

Niños de hasta 10 años de edad (o hasta 30 kg de peso):

Dosis inicial: 0,01 – 0,03 mg/kg/día sin exceder los 0,05 mg/ kg /día en dos o tres tomas. El incremento de la dosis no debe exceder de 0,25 a 0,5 mg cada 3 días hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 0,1-0,2 mg/kg/día, o menor si con esta se logrará el control de las crisis, o la aparición de efectos adversos impidiera incrementos posteriores. Cuando sea posible la dosis deberá dividirse en tres tomas iguales, o bien deberá administrarse la mayor dosis antes de acostarse, a fin de minimizar la somnolencia diurna.

Niños de 10 a 16 años ( o con peso > 30 kg):

Dosis inicial: 1 - 2 mg/día.

Dosis de mantenimiento: 1,5 - 3 mg/día fraccionados en dos o 3 tomas.

Trastornos de pánico con o sin agorafobia: Se recomienda una dosis inicial de 0,25 mg, dos veces por día. La dosis puede ser incrementada a 1 mg/día luego de tres días. En ensayos clínicos esta ha resultado ser la dosis óptima en la mayoría de los pacientes; no obstante, en algunos pacientes pueden ser adecuadas dosis de hasta 4 mg/día. En tales casos la dosis puede incrementarse de 0,125 a 0,25 mg (2 veces por día) cada tres días, hasta lograr el control de las crisis o hasta la aparición de efectos adversos que impidan incrementos posteriores. No se ha determinado la duración del tratamiento. Por lo tanto, en caso de prescribirse CLONAGIN durante períodos prolongados deberá reevaluarse periódicamente la utilidad del fármaco en forma individual de acuerdo con la respuesta de cada paciente. No hay evidencia clínica con clonazepam en trastornos de pánico en menores de 18 años.

Uso en ancianos o debilitados, pacientes con insuficiencia renal o hepática: El producto debe administrarse con precaución en pacientes con función renal o hepática disminuida, debido al riesgo de acumulación de clonazepam o sus metabolitos, requiriéndose en estos casos una reducción de la dosis.Los pacientes geriátricos son particularmente sensibles a los efectos depresivos centrales. La dosis diaria inicial no debe exceder los 0,5 mg/día divididos en 3 ó 4 tomas. El tratamiento con Clonagin, como con cualquier otro antiepiléptico, no deberá suspenderse en forma abrupta. La discontinuación del tratamiento deberá realizarse gradualmente (por ej. = 0,125 mg cada 3 días).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosificación: Las manifestaciones de sobredosis de clonazepam, como las de otros depresores del SNC, varían en función de la edad, el peso corporal y la respuesta al fármaco, desde cansancio leve asociado a cefalea, somnolencia, hasta cuadros severos de confusión, ataxia, disminución de los reflejos, depresión respiratoria, colapso circulatorio y coma.

El tratamiento a instituir comprende: Lavado gástrico inmediato; monitoreo del pulso, la presión arterial y la respiración; hidratación con medidas generales de apoyo. En los casos que fuera necesario, administrar asistencia respiratoria mecánica. La hipotensión puede tratarse con drogas simpáticomiméticas. Puede ser de utilidad la administración de flumazenil, un antagonista específico de los receptores benzodiazepínicos, para revertir total o parcialmente el efecto sedante. Cuando una sobredosis de benzodiazepinas es conocida o sospechada previamente a la administración de flumazenil, se deben asegurar la vía intravenosa y la ventilación pulmonar. Especialmente en pacientes tratados con benzodiazepinas durante períodos prolongados, el empleo de flumazenil se ha asociado con convulsiones. Flumazenil es un adyuvante, no un sustituto, del tratamiento de sobredosis de benzodiazepinas. Los pacientes tratados con flumazenil deben ser monitoreados por resedación, depresión respiratoria u otro efecto residual benzodiazepínico durante un período apropiado luego del tratamiento.

PRESENTACIÓN:

CLONAGIN 0,5 mg: envase con 30 comprimidos birranurados. Reg.San.No. 28319-11-07.

CLONAGIN 2 mg: envase con 30 comprimidos birranurados. Reg.San.No. 28319-11-07.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Condiciones de conservación: Conservar en lugar seco, a temperatura no superior a 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Mantener los medicamentos fuera del alcance de los niños.

Baliarda S.A.