COMPOSICIÓN:

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Acción terapéutica: Agente antineoplásico. Inhibidor de la proteína tirosina quinasa. Código ATC: LO1XE01. Indicaciones: CLINID® está indicado:

• Para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC), con cromosoma Philadelphia positivo Ph+ en fase crónica, tanto en población adulta como pediátrica, recientemente diagnosticada.

• En pacientes con LMC, Ph+, en crisis blástica, fase acelerada o fase crónica, luego de la falla del tratamiento con interferón alfa.

• En pacientes pediátricos con LMC, Ph +, con enfermedad recidivada luego de trasplante de médula ósea o resistentes a la terapia con interferón alfa. No hay ensayos clínicos con trolados en pacientes pediátricos que demuestren beneficios clínicos, tales como mejoría de los síntomas relacionados con la enfermedad o mejoría de la supervivencia.

• En pacientes adultos y pediátricos con Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) Ph + refractarios o con recaída.

• En pacientes adultos con síndrome mielodisplásico (SMD) /Síndrome Mieloproliferativo (SMP), que estén asociados con rearreglos genéticos del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR).

• En pacientes adultos con Mastocitosis Sistémica Agresiva (MSA) sin la mutación del D816V c-Kit o con el estado mutacional del c-Kit desconocido.

• En pacientes adultos con Síndrome Hipereosinofílico (SHE) y/o Leucemia Eosinofílica Crónica (LEC) con sobreexpresión de la quinasa de fusión FIP1L1-PDGFR alfa (deleción del alelo CHIC2 demostrado por análisis mutacional o FISH) y en pacientes con síndrome hipereosinofílico o LEC en los que la quinasa de fusión FIP1L1-PDGFRαfuese negativa o desconocida.

• En pacientes adultos con Dermatofibrosarcoma Protuberans (DP) irresecable, recurrente y/o metastático.

• En pacientes adultos con Tumores de Estroma Gastrointestinal (GIST), metastático maligno y/o Kit positivo (CD117) no resecable.

• En pacientes adultos con GIST, Kit positivo (CD117), luego de una resección completa con criterio adyuvante.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Características farmacológicas / propiedades Mecanismo de acción: El imatinib es una molécula inhibidora de la proteína tirosina quinasa. Actúa inhibiendo la tirosina quinasa del Bcr-Abl, una tirosina quinasa anormal, creada por el cromosoma Philadelphia (LMC).

Imatinib inhibe la proliferación e induce la apoptosis en las líneas celulares Bcr-Abl positivas, como también, en las células leucémicas frescas de la LMC con el cromosoma Ph+. El imatinib inhibe la formación de las colonias en ensayos, ex vivo, utilizando muestras de sangre periférica y médula ósea. Imatinib inhibe in vivo el crecimiento del tumor en modelos murinos con células Bcr-Abl transfectadas, como también en las líneas de células leucémicas Bcr–Abl positivas derivadas de pacientes con LMC en crisis blástica.

Imatinib, además, es un inhibidor del Receptor de la Tirosina Quinasa del Factor de Crecimiento derivado de las Plaquetas (PDGF) y del Factor de Células Madre (SCF), c-kit e inhibe al PDGF y SCF mediado por eventos celulares. Imatinib inhibe in vitro la proliferación e induce a la apoptosis en las células del GIST, quienes expresan una mutación de activación en el c-kit.

Farmacocinética: Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos del imatinib en voluntarios sanos y con pacientes en un rango de dosis entre 25 a 1.000 mg. Los perfiles farmacocinéticos plasmáticos se analizaron en el día 1 y en el día 7 o en el día 28, cuando las concentraciones plasmáticas habían alcanzado el estado de meseta. Absorción: Luego de la administración oral, se observó una buena absorción del imatinib, obteniéndose una Cmáx entre 2 - 4 horas luego de la dosis. La biodisponibilidad absoluta media fue del 98%. Las medidas farmacocinéticas del imatinib fueron similares en pacientes con LMC y GIST. Luego de la administración oral en voluntarios sanos, la vida media de eliminación del imatinib y su metabolito activo, el derivado N – dimetil (CGP74588), fue de 18 y 40 horas, respectivamente. El área bajo la curva media (ABC) del imatinib, se incrementó en forma proporcional con el aumento de la dosis, en un rango de dosis entre 25 mg a 1.000 mg. No se observaron cambios significativos en la farmacocinética cuando se administró el imatinib en dosis repetidas. La acumulación fue entre 1,5 a 2,5 veces en el estado de meseta.

Distribución: La unión a proteínas plasmáticas in vitro, en concentraciones clínicamente relevantes de imatinib, fue de aproximadamente el 95%, siendo las proteínas más importantes, la albúmina y la glicoproteína α1-ácida, con una pequeña unión a lipoproteínas.

Metabolismo: La enzima más importante responsable del metabolismo del imatinib es la CYP3A4. Otras enzimas del sistema del citocromo P450, como la CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19, tienen un rol menor en el metabolismo. El principal metabolito activo circulante en los humanos es el derivado piperazina N–desmetilado, que se genera principalmente a través de la CYP3A4. Este presenta in vitro, una potencia similar al imatinib. El ABC plasmática de este metabolito es cerca del 15% del ABC del imatinib. La unión a proteínas plasmáticas del metabolito piperazina N-desmetilado (CGP74588), es similar al del compuesto principal. Estudios en microsomas hepáticos demostraron que el imatinib es un potente inhibidor competitivo de la CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4/5 con valores de Ki de 27; 7,5 y 8 μM, respectivamente.

Eliminación: La eliminación del imatinib se realiza preferentemente por heces en forma de metabolitos. Basándose en la recuperación de los compuestos, luego de la administración oral de imatinib radiomarcado 14C, aproximadamente el 81% de las dosis se elimina dentro de los 7 días en materia fecal (68% de la dosis) y en orina (13% de la dosis). Se halló imatinib sin cambios en un 25% de la dosis (5% en orina y 20% en materia fecal).

El aclaramiento de imatinib, en un paciente de 50 años y con un peso de 50 kg, es de 8 l/h, mientras que para un paciente de la misma edad, pero de 100 kg, el aclaramiento puede aumentar a 14 l/h. En el aclaramiento, la variabilidad entre pacientes fue del 40%, lo que no justifica un ajuste en la dosis inicial, basada en el peso corporal y/o edad, pero indica la necesidad de una estrecha vigilancia de la toxicidad relacionada con el tratamiento.

El sexo de los individuos no afecta la farmacocinética del imatinib. La influencia de la edad sobre la farmacocinética del imatinib demostró no ser relevante. El mismo se absorbe en forma rápida luego de la administración oral a pacientes pediátricos, al igual que en pacientes adultos, con una Cmáx entre las 2 y las 4 horas. La administración de dosis de 260 y de 340 mg/m2/día logra idéntica exposición a la que se observó con la dosis de 400 mg y 600 mg en los adultos. La comparación del ABC(0-24) del día 8 respecto al día 1 de la dosis de 340 mg/m2 reveló una acumulación del fármaco de 1,7 veces.

El imatinib y sus metabolitos no se excretan en forma significativa por orina, por lo que no se observan diferencias en la excreción urinaria entre pacientes con insuficiencia renal leve y pacientes con función renal normal.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

REACCIONES ADVERSAS:

Habida cuenta que los ensayos clínicos son realizados bajo condiciones muy amplias, las tasas de reacciones adversas observadas no pueden ser directamente comparadas con las tasas de otros ensayos clínicos y puede que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica.

Leucemia mielocítica crónica: La mayoría de los pacientes tratados con imatinib experimentaron reacciones adversas por algún tiempo que fueron de leves a moderadas.

La terapia fue discontinuada por reacciones adversas relacionadas con la droga, en 2,4% de los pacientes de reciente diagnóstico, en 4% de los pacientes en la fase crónica, luego de la falla al tratamiento con interferón, en 4% en la fase acelerada y en 5% en la crisis blástica. Las reacciones adversas que se reportaron con mayor frecuencia fueron: Edema, náuseas y vómitos, calambres musculares, dolor músculo esquelético, diarrea y rash. El edema fue periorbitario o de miembros inferiores y fue tratado con diuréticos u otras medidas de soporte, o con la disminución de la dosis del imatinib. La frecuencia del edema superficial severo, varió entre 1,5 y 6%.

Se observaron también una variedad de reacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos locales o generales que incluyeron derrame pleural, ascitis, edema pulmonar y rápida ganancia de peso con o sin edema superficial. Estas reacciones parecerían estar relacionadas con la dosis, siendo más comunes en la crisis blástica y en la fase acelerada, donde la dosis fue de 600 mg/día, presentándose con más frecuencia en los ancianos. Son usualmente tratadas con la interrupción del tratamiento o utilizando diuréticos u otras medidas de soporte apropiadas. Algunas de estas reacciones pueden ser serias y llegar a comprometer la vida.

Reacciones adversas, independientemente de la relación con la droga

Reacciones adversas, independientemente de la relación con la droga del estudio reportado en ensayos clínicos en pacientes con lmc (≥ 10%)1

Toxicidad Hematológica: Las citopenias, particularmente la neutropenia y trombocitopenia, fueron un hallazgo frecuente en los estudios con imatinib, particularmente en tratamientos con dosis elevadas (≥ 750 mg, estudio de fase I). Aunque la aparición de citopenias en pacientes con LMC, fue claramente dependiente del estadio de la enfermedad. En pacientes con diagnóstico reciente de LMC, las citopenias fueron menos frecuentes que en otros pacientes con LMC. La frecuencia de neutropenia grado 3 o 4 y trombocitopenia fue entre 2 y 3 veces mayor en la crisis blástica y fase acelerada, que en la fase crónica. La duración media de los episodios de neutropenia y trombocitopenia varían entre 2 a 3 semanas y 2 a 4 semanas, respectivamente. Estas reacciones pueden ser usualmente, manejadas con la disminución de la dosis o la interrupción del tratamiento. En situaciones poco frecuentes requieren la discontinuación permanente del tratamiento.

Anormalidades de valores de laboratorio en ensayos clínicos de lmc

Hepatotoxicidad: En pacientes con LMC, se informó un 5% de aumento severo en los valores de transaminasas o bilirrubina, que usualmente fueron manejadas con disminución de la dosis o interrupción del tratamiento (la duración media de estos episodios fue de aproximadamente una semana). El tratamiento fue discontinuado en forma permanente por anormalidades hepáticas en menos del 1% de los pacientes con LMC. Un paciente que estaba tomando paracetamol en forma regular por fiebre, murió por falla hepática aguda. Se reportó en un ensayo fase II en pacientes con GIST, aumento de ALAT grado 3 o 4 en el 6,8% de los pacientes, mientras que para los valores de ASAT, grado 3 o 4, fue de 4,6%. Se observó aumento en la bilirrubina en el 2,7% de los pacientes.

Reacciones adversas en la población pediátrica: El perfil de seguridad global en pacientes pediátricos tratados con imatinib (93 niños) fue similar al hallado en estudios con pacientes adultos, excepto el dolor músculo esquelético que fue menos frecuente (20,5%) y el edema periférico que no fue reportado. Las reacciones adversas fueron: Náuseas y vómitos, con una incidencia similar a la que se vio en los pacientes adultos. La incidencia de reacciones adversas grado 3/4 fue baja, si bien algunos pacientes experimentaron reacciones adversas en algún momento del estudio.

Reacciones adversas en otras subpoblaciones: En pacientes ancianos (≥ 65 años), con la excepción del edema, que fue más frecuente, no hay evidencia de un aumento en la incidencia o severidad de reacciones adversas. En mujeres se observó un aumento en la frecuencia de neutropenia, como así también de edema superficial grado 1/2, cefalea, náuseas, rigores, vómitos, rash y fatiga.

Leucemia linfoblástica aguda: Las reacciones adversas fueron similares en los pacientes con LMC Ph+ y LLA Ph+. Las reacciones adversas relacionadas con la droga que se reportaron en pacientes con LLA Ph+ con mayor frecuencia fueron: Náuseas y vómitos leves, diarrea, mialgia, calambres musculares y rash, los que fueron fácilmente manejables. El edema superficial fue un hallazgo común en todos los estudios, siendo descripto principalmente en la zona periorbital y en miembros inferiores. Estos edemas, fueron excepcionalmente severos y se pudieron tratar con diuréticos, y otras medidas de soporte, o en algunos pacientes, con la disminución de la dosis de imatinib. Enfermedad mielodisplásica / mieloproliferativa. Las reacciones adversas independientes de la relación con la droga del estudio, que se reportaron con una frecuencia de al menos el 10% de los pacientes que recibieron el imatinib, se muestran en la siguiente tabla.

Mastocitosis sistémica agresiva: Todos los pacientes con MSA experimentaron al menos una reacción adversa. Las reacciones adversas fueron: Diarrea, náuseas, ascitis, calambres musculares, disnea, fatiga, edema periférico, anemia, prurito, rash e infección del tracto respira torio inferior. Ninguno de los 5 pacientes en fase II con MSA discontinuó el estudio por reacciones adversas relacionada a la droga o valores anormales de laboratorio.

Síndrome hipereosinofílico / Leucemia eosinofílica crónica: El perfil de seguridad del imatinib en los pacientes con SHE/ LEC no pareciera ser diferente del observado en otras poblaciones con otras enfermedades hematológicas, como la LMC Ph+. Todos los pacientes experimentaron al menos una reacción adversa, siendo las más comunes: Desórdenes gastrointestinales, cutáneos y músculo esquelético.

Las anormalidades, también fueron frecuentes, como la leucopenia, neutropenia, linfopenia y anemia grado 3 de la CTC.

Dermatofibrosarcoma protuberans: En la siguiente tabla se observan las reacciones adversas, independientes de la relación con la droga que fueron reportadas al menos en el 10% de los pacientes (12) tratados con imatinib y con diagnóstico de DP.

Parámetros hematológicos y bioquímicos en pacientes con dp

Tumores del estroma gastrointestinal GIST irresecable o metastásico: En el ensayo en fase III, la mayoría de los pacientes experimentaron reacciones adversas al imatinib en algún momento. Las reacciones adversas fueron: Edema, fatiga, náuseas, dolor abdominal, diarrea, rash, vómitos, mialgias, anemia y anorexia. En 89 pacientes (5,4%) la droga fue discontinuada por reacciones adversas. Los edemas periorbitales o en las extremidades inferiores fueron tratados con diuréticos, otras medidas de soporte o mediante la disminución de la dosis de imatinib. Se reportó edema grado 3/4 en 182 pacientes (11,1%). En la siguiente tabla se observan las reacciones adversas, independientes de la relación con la droga en estudio que fueron reportadas con una frecuencia al menos del 10%. La incidencia global de todos los grados de reacciones adversas y la incidencia de reacciones adversas severas (CTC grado 3 o superior), fueron similares entre las dos ramas de tratamiento, excepto para el edema que fue más frecuentemente reportado en el grupo que recibió 800 mg.

Anormalidades en las pruebas de laboratorio en pacientes con gist irresecable o metastático

GIST - terapia adyuvante: En el estudio 1, la mayoría de los pacientes - tanto en la rama de imatinib, como la de placebo - experimentaron al menos una reacción adversa durante el ensayo. Las reacciones adversas fueron: diarrea, fatiga, náuseas, edema, disminución de la hemoglobina, rash, vómitos y dolor abdominal. No se reportaron nuevas reacciones adversas en el tratamiento adyuvante del GIST, que no hayan sido previamente reportadas en estudios realizados en pacientes con GIST irresecables o metastásicos. La droga fue discontinuada por reacciones adversas en 57 pacientes (17%) y en 11 pacientes (3%) del grupo que recibió imatinib y placebo, respectivamente. Las reacciones adversas que motivaron la suspensión del tratamiento fueron: Edema, disturbios gastrointestinales (náuseas, vómitos, distensión abdominal y diarrea), fatiga, hemoglobina baja y rash.

En el estudio 2, la discontinuación de la terapia por reacciones adversas ocurrió en 15 pacientes (8%) y en 27 pacientes (14%), en la rama de imatinib 12 meses y 36 meses, respectivamente. Las reacciones adversas más comunes fueron: Diarrea, fatiga, náuseas, edema, disminución de la hemoglobina, rash, vómitos y dolor abdominal.

Las reacciones adversas, independiente de la relación con la droga del estudio que fueron reportadas al menos en un 5% de los pacientes, se observan en las siguientes dos tablas. La primera de ella corresponde al estudio 1, y la segunda al estudio 2. No hubo muertes atribuibles al tratamiento con imatinib en ambos ensayos.

Reacciones adversas independientes de la relación a la droga reportada en el estudio 15% de los pacientes tratados con Imatini

Reacciones adversas independientes de la relación con la droga en estudio. Estudio 21

Datos adicionales a partir de ensayos clínicos múltiples: Las siguientes reacciones adversas fueron reportadas durante ensayos clínicos.

Desórdenes cardíacos: Estimados entre 0,1-1%: Falla cardíaca congestiva, taquicardia, palpitaciones, edema pulmonar.

Estimados entre 0,01 - 0,1%: Arritmia, fibrilación auricular, paro cardíaco, infarto de miocardio, angina de pecho, derrame pericárdico.

Desórdenes vasculares: Estimados entre 1-10%: Enrojecimiento, hemorragia. Estimados entre 0,1-1%: Hipertensión, hipotensión, frialdad periférica, fenómeno de Raynaud, hematoma.

Test de laboratorio: Estimados entre 0,1-1%: Aumento en la CPK sérica, aumento en la LDH.

Estimados entre 0,01-0,1%: Aumento amilasa sérica. Dermatológicos

Estimados entre 1-10%: Piel seca, alopecia, edema facial, eritema, reacción de fotosensibilidad.

Estimados entre 0,1-1%: Dermatitis exfoliativa, erupción bullosa, desórdenes ungüeales, púrpura, psoriasis, rash pustular, contusión, aumento en la sudoración, urticaria, equimosis, aumento en la tendencia a las equimosis, hipotricosis, hipopigmentación de la piel, hiperpigmentación de la piel, onicoclasis, foliculitis, petequias.

Estimados entre 0,01-0,1%: Rash vesicular, síndrome de Stevens-Johnson, dermatosis neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), decoloración ungueal, edema angioneurótico, eritema multiforme, vasculitis leucocitoclástica.

Desórdenes digestivos

Estimados entre 1-10%: Distensión abdominal, reflujo gastroesofágico, boca seca, gastritis.

Estimados entre 0,1-1%: Úlcera gástrica, estomatitis, úlcera de boca, eructos, melena, esofagitis, ascitis, hematemesis, queilitis, disfasia, pancreatitis.

Estimados entre 0,01-0,1%: Colitis, íleo, enfermedad intestinal inflamatoria.

Desórdenes generales

Estimados entre 1-10%: Debilidad, anasarca, escalofríos. Estimados entre 0,1-1%: Malestar.

Desórdenes hematológicos

Estimados entre 1-10%: Pancitopenia, neutropenia febril. Estimados entre 0,1-1%: Trombocitopenia, linfopenia, depresión de la médula ósea, eosinofilia, linfoadenopatías.Estimados entre 0,01-0,1%: Anemia hemolítica, anemia aplásica.

Desórdenes hepatobiliares

Estimados entre 0,1-1%: Hepatitis, ictericia.

Estimados entre 0,01-0,1%: Falla hepática y necrosis hepática1.

Desórdenes de hipersensibilidad

Estimados entre 0,01-0,1%: Angioedema.

Infecciones

Estimados entre 0,1-1%: Sepsis, herpes simple, herpes zóster, celulitis, infección del tracto urinario, gastroenteritis. Estimados entre 0,01-0,1%: Infección fúngica.

Metabólico y nutricional

Estimados entre 1-10%: Disminución de peso.

Estimados entre 0,1-1%: Hipofosfatemia, deshidratación, gota, aumento en el apetito, disminución del apetito, hiperuricemia, hipercalcemia, hiperglucemia, hiponatremia.

Estimados entre 0,01-0,1%: Hipercalemia, hipomagnesemia.

Músculo esquelético

Estimados entre 1-10%: Edema en las articulaciones. Estimados entre 0,1-1%: Rigidez articular y muscular. Estimados entre 0,01-0,1%: Debilidad muscular, artritis.

Sistema nervioso / Psiquiatría

Estimados entre 1-10%: Parestesias, hipoestesias. Estimados entre 0,1-1%: Síncope, neuropatía periférica, somnolencia, migraña, deterioro de la memoria, disminución de la libido, ciática, síndrome de piernas inquietas, temblor.

Estimados entre 0,01-0,1%: Aumento de la presión intracraneal 1, estado confusional, convulsiones, neuritis óptica.

Renal

Estimados entre 0,1-1%: Falla renal aguda, aumento de la frecuencia urinaria, hematuria, dolor renal.

Reproductivo

Estimados entre 1-10%: Aumento del tamaño mamario, menorragia, disfunción sexual, ginecomastia, disfunción eréctil, menstruaciones irregulares, dolor en el pezón, edema de escroto.

Respiratorio

Estimados entre 1-10%: Epistaxis.

Estimados entre 0,1-1%: Derrame pleural.

Estimados entre 0,01-0,1%: Neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar, dolor pleurítico, hipertensión pulmonar, hemorragia pulmonar.

Sentidos especiales

Estimados entre 1-10%: Conjuntivitis, visión borrosa, edema palpebral, hemorragia conjuntival, ojo seco. Estimados entre 0,1-1%: Vértigo, tinitus, irritación ocular, dolor de ojo, edema orbitario, hemorragia de la esclerótica, hemorragia retinal, blefaritis, edema macular, pérdida de audición.

Estimados entre 0,01-0,1%: Papiledema1, glaucoma, cataratas.

1 Incluidas algunas muertes.

Experiencia pos-comercialización: Las siguientes reacciones adversas fueron informadas durante la fase de farmacovigilancia. Habida cuenta que estas reacciones fueron reportadas en forma voluntaria desde una población de origen incierto, no se puede estimar la frecuencia o establecer la relación causal con la exposición de la droga.

Desórdenes del sistema nervioso: Edema cerebral1. Desórdenes oculares: Hemorragia del humor vítreo. Desórdenes cardíacos: Pericarditis, taponamiento cardíaco1.

Desórdenes vasculares: Trombosis/embolia, shock anafiláctico.

Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinales: Falla respiratoria aguda1, enfermedad del intersticio pulmonar.

Desórdenes gastrointestinales: Íleo/obstrucción intestinal, hemorragia tumoral/necrosis tumoral, perforación gastrointestinal1, diverticulitis.

Desórdenes de la piel y tejido subcutáneo: Queratosis liquenoide, liquen plano, necrolisis tóxica epidérmica, síndrome palmo - plantar.

Desórdenes músculo esquelético y del tejido conectivo: Necrosis avascular/osteonecrosis de cadera, miopatía/ rabdomiolisis, retardo en el crecimiento de los niños.

Desórdenes en la reproducción: Hemorragia en el cuerpo lúteo, hemorragia quística ovárica.1 incluidas algunas muertes.

Pediatría: Se demostró la seguridad y eficacia del imatinib en niños con LCM Ph+ en fase crónica recientemente diagnosticada.

No hay datos en niños menores de 2 años.

Como se observó en pacientes adultos, imatinib se absorbe rápidamente luego de la administración oral en pacientes pediátricos con una Cmáx de 2 a 4 horas. El aclaramiento oral aparente fue similar a los valores de los adultos (11,0 l/hr/m2 en niños vs. 10,0 l/hr/m2 en adultos), como también una vida media (14,8 horas en niños vs. 17,1 horas en adultos). La dosis en niños, 260 mg/m2 y 340 mg/m2, alcanzó un ABC similar a la dosis de 400 mg en adultos. La comparación del ABC en el día 8 vs. día 1, con una dosis de 260 mg/m2 y 340 mg/m2, reveló una acumulación de la droga de 1,5 y 2,2 veces, respectivamente, luego de dosis repetidas. No se reportó un aumento en el ABC del imatinib en forma proporcional con el aumento en la dosis. Geriatría: En los estudios clínicos realizados en pacientes con LMC, aproximadamente el 20% de estos fueron mayores de 65 años. No se observaron diferencias en el perfil de seguridad en pacientes mayores de 65 años, comparándolos con pacientes más jóvenes, con la excepción de una mayor frecuencia de edema. La eficacia del imatinib fue similar en pacientes ancianos y jóvenes.En un estudio llevado a cabo en pacientes con GIST (irresecable o metastásico), el 16% de los pacientes fueron mayores de 65 años. No se comunicaron diferencias en el perfil de seguridad y eficacia entre los pacientes mayores de 65 años, cuando se los comparó con pacientes más jóvenes, pero hay que tener en cuenta que el número de pacientes fue muy bajo para permitir un análisis formal.En el estudio de adyuvancia en GIST, 221 pacientes (31%) fueron mayores de 65 años. No se reportaron diferencias en el perfil de seguridad entre los pacientes mayores de 65 años cuando se los comparó con los pacientes menores, a excepción de una mayor frecuencia de edema. La eficacia del imatinib fue similar en pacientes mayores de 65 años, comparándolos con pacientes más jóvenes.

Deterioro hepático: Se investigaron los efectos del deterioro hepático sobre la farmacocinética del imatinib y su mayor metabolito, el CGP74588 en 84 pacientes con cáncer y con varios grados de deterioro hepático, en un rango de dosis de imatinib entre 100 a 800 mg. La exposición al imatinib y su metabolito (CGP74588), fue comparable entre los grupos de deterioro hepático leve y moderado con los pacientes con función normal. En la fase de meseta, la mediana de Cmáx/dosis y ABC/dosis para imatinib, aumentó cerca del 63% y 45%, respectivamente, en pacientes con deterioro hepático severo comparados con aquellos que tenían función hepática normal. La mediana de Cmáx/dosis y ABC/dosis para el CGP74588, aumentó cerca de un 56% y 55%, respectivamente, en pacientes con deterioro hepático severo comparado con pacientes con función hepática normal.

Deterioro de la función renal: Se evaluaron los efectos del deterioro renal sobre la farmacocinética del imatinib en 59 pacientes con cáncer y varios grados de deterioro renal. Se evaluaron los efectos sobre una dosis única y en fase de meseta con un rango entre 100 y 800 mg/día. La mediana de exposición al imatinib (dosis normatizada de ABC) en pacientes con deterioro renal leve y moderado, aumentó entre 1,5 a 2 veces, comparado con los pacientes con función renal normal. El ABC no aumentó con dosis mayores de 600 mg en pacientes con deterioro renal moderado. Dos pacientes con deterioro renal severo que recibieron dosis de 100 mg/día, su exposición fue similar a aquellos pacientes con función renal normal, que recibieron dosis de 400 mg/día. Es necesaria la disminución de la dosis en los pacientes con deterioro renal moderado y severo.

Efectos sobre la capacidad para conducir y usar máquinas: Se comunicó en pacientes que recibieron tratamiento con imatinib accidentes automovilísticos. Si bien en la mayoría de estos reportes el imatinib no fue sospechoso de la causa de estos accidentes, los pacientes deben ser informados que pueden sufrir efectos adversos, como mareos, visión borrosa o somnolencia durante el tratamiento con imatinib. Por tal motivo, se recomienda cautela mientras el paciente conduce un vehículo u opera alguna maquinaria.

Controles de laboratorio: Durante el tratamiento con CLINID® deben realizarse regularmente recuentos sanguíneos. El tratamiento con imatinib en pacientes con LMC, se asoció con neutropenia y/o trombocitopenia. Sin embargo, la presencia de estas citopenias depende de la fase de la enfermedad que se está tratando, siendo más frecuentes en pacientes en fase acelerada o crisis blástica, en comparación con pacientes en fase crónica de LMC. El tratamiento con CLINID® puede ser interrumpido o la dosis disminuida.

La función hepática (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina) debe ser controlada regularmente en pacientes en tratamiento con CLINID®.

Tanto el imatinib como sus metabolitos no se excretan por vía renal en forma significativa. Se sabe que el aclaramiento de creatinina (CrCl) disminuye con la edad y que ésta no afecta en forma significativa la cinética de imatinib. En los pacientes con insuficiencia renal, la exposición plasmática al imatinib parece ser mayor que en los que tienen una función renal normal, probablemente porque tales pacientes presentan concentraciones plasmáticas elevadas de glucoproteína ácida alfa, que se une al imatinib. No existe una correlación entre la exposición a imatinib y el grado de insuficiencia renal. Sin embargo, puede reducirse la dosis inicial del imatinib en caso de intolerancia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Si considera que alguno de los efectos adversos es grave o no está mencionado en este prospecto, informe a: LABORATORIOS BAGÓ DEL ECUADOR S.A.. T: (593-2) 400-2400 Fax (593-2) 400-2401. Correo electrónico: dmedica@bago.com.ec Quito: Lizardo García E1080 y Av. 12 de Octubre, Edificio Alto Aragón.

Este medicamento debe usarse únicamente hasta la fecha de vencimiento indicada en el envase.

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescrip ción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica.

MANTÉNGASE ÉSTE Y CUALQUIER OTRO MEDICAMENTO FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones

Fármacos que reducen las concentraciones de imatinib en plasma: El tratamiento previo en voluntarios sanos con múltiples dosis de rifampicina seguidas de una sola dosis de imatinib, aumentó el aclaramiento del imatinib en 3,8 veces, con una disminución significativa (p<0,05) en la Cmáx y el ABC.

Hallazgos similares se observaron en pacientes que recibieron imatinib (400 - 1.200 mg/día) en forma concurrente con drogas antiepilépticas (carbamazepina, oxicarbamazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital y primidona). La dosis media normatizada del ABC del imatinib en los pacientes que recibieron drogas antiepilépticas, disminuyó un 73% en comparación con pacientes que no las recibieron.

Se reportó una disminución del 30% en el ABC del imatinib, cuando éste se administró en forma concurrente con la hierba de San Juan.

Se deberían considerar medicaciones alternativas (agentes con un menor potencial de inducción enzimática) cuando están indicados la rifampicina u otros inductores de la CYP3A4. Se recomienda una dosis de imatinib de 1.200 mg/día (600 mg dos veces por día), cuando éste se administra en forma concurrente con fuertes inductores de la CYP3A4.

Fármacos que aumentan las concentraciones plasmáticas de imatinib en plasma: Se informó un aumento significativo en la exposición de imatinib (Cmáx en un 26% y ABC en un 40%) en voluntarios sanos cuando el mismo se administró con una sola dosis de ketoconazol. Se recomienda precaución cuando el imatinib se administra con inhibidores de la CYP3A4 (por ejemplo: Ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol). El jugo de pomelo también puede aumentar las concentraciones de imatinib por lo que debe ser evitado. Las sustancias que inhiben la actividad de la citocromo P450 (CYP3A4) pueden disminuir el metabolismo y aumentar las concentraciones de imatinib.

Fármacos que pueden alterar su concentración plasmática en presencia de imatinib: Se comunicó un aumento en la Cmáx (2 veces) y ABC (3,5 veces) de la simvastatina, cuando ésta se administró con el imatinib, lo que sugiere la inhibición de la CYP3A4 por parte del imatinib. Se recomienda un particular cuidado cuando se administra imatinib con substratos de la CYP3A4 con una ventana terapéutica estrecha (por ejemplo: Alfentanilo, ciclosporina, diergotamina, ergotamina, fentanilo, pimozide, quinidina, sirolimus y tacrolimus).

Se reportó que el imatinib puede aumentar las concentraciones plasmáticas de otras drogas metabolizadas por la CYP3A4 (p.ej.: Triazol, benzodiazepinas, bloqueantes del calcio d hidropiridinas, ciertos inhibidores de la HMG-CoA, etc.).

Se sugiere que los pacientes que requieran anticoagulación, reciban heparina de bajo peso molecular o heparina estándar, dado que la warfarina es metabolizada por la CYP2C9 y CYP3AR. Se informó un aumento en la Cmáx y ABC del metoprolol (aproximadamente, un 23%) lo que sugiere que el imatinib tiene un potente efecto inhibitorio sobre el metabolismo mediado por el CYP2D6. No es necesario el ajuste de la dosis, sin embargo se recomienda tener cierta precaución cuando el imatinib se administra con substratos de la CYP2D6 con estrecha ventana terapéutica.

Interacción con paracetamol: El imatinib inhibe la vía de la O - glucuronidación (Ki 58,5 μM) del paracetamol in vitro. La coadministación de imatinib (400 mg/día durante 8 días) con paracetamol (1.000 mg en una sola dosis, durante 8 días), en pacientes con LMC, no provocó cambios en la farmacocinética de éste último. Los parámetros far- macocinéticos del imatinib no fueron alterados con dosis únicas de paracetamol. No hay datos farmacocinéticos o de seguridad sobre el uso concurrente del imatinib >400 mg/día o el uso crónico concomitante de paracetamol e imatinib.

RECOMENDACIONES:

Advertencias: Cuando se administra CLINID® conjuntamente con otras medicaciones hay potencialmente una interacción medicamentosa. Edema y retención de líquidos. Imatinib se asocia en forma frecuente con edemas y ocasionalmente, con una severa retención de líquidos. Los pacientes deben ser pesados y monitoreados regularmente para evaluar signos y síntomas de retención de líquidos. Un inesperado aumento de peso debe ser investigado e instaurarse el tratamiento apropiado. En estudios con pacientes con LMC, la probabilidad de edema fue mayor con dosis altas de imatinib y edad superior a 65 años. Se reportó edema superficial severo en el 1,5% de los pacientes con LMC de reciente diagnóstico y entre 2 a 6% en otros pacientes adultos con LMC. Se comunicaron, en pacientes con diagnóstico de LMC y en tratamiento con imatinib, derrame pleural, derrame pericárdico y ascitis, en un porcentaje del 1,3% (de reciente diagnóstico) y entre un 2 - 6% de otros pacientes adultos con diagnóstico de LMC bajo tratamiento con imatinib. Se informó entre un 9 y un 13,1% de retención hídrica severa en pacientes con GIST en tratamiento con imatinib.

Toxicidad hematológica: El tratamiento con imatinib se asoció con anemia, neutropenia y trombocitopenia. Por ese motivo, se aconseja realizar recuentos hematológicos en forma semanal durante el primer mes, cada quince días en el segundo mes y luego en forma periódica, según la indicación clínica (por ejemplo, cada 2 a 3 meses). En pacientes con LMC, la aparición de citopenias depende del estadio de la enfermedad y es más frecuente en pacientes en la fase acelerada o crisis blástica que durante la fase crónica. En pacientes pediátricos con LMC, las toxicidades más frecuentes a nivel de citopenias (grado 3/4) fueron: Neutropenia, trombocitopenia y anemia. Estas ocurren generalmente durante los primeros meses del tratamiento.

Disfunción del ventrículo izquierdo y falla cardíaca congestiva severa: Se comunicó en pacientes bajo tratamiento con imatinib, disfunción del ventrículo izquierdo y falla cardíaca congestiva severa. La mayoría de los pacientes tenían otras comorbilidades y factores de riesgo, como edad avanzada y antecedentes médicos de enfermedad cardíaca. En un ensayo clínico aleatorio, en fase III, en 1.106 pacientes con diagnóstico de LMC Ph + (reciente), en fase crónica, se reportó 0,7% de disfunción del ventrículo izquierdo y falla cardíaca severa vs. 0,9% en pacientes en la rama de interferón y arabinósido de citosina (ARA - C).

Los pacientes con enfermedad cardíaca, factores de riesgo para enfermedad cardíaca o historia de falla renal deben ser cuidadosamente monitoreados. Cualquier paciente con signos o síntomas de falla cardíaca o renal debe ser evaluado y tratado.

Hepatotoxicidad: Durante el tratamiento con imatinib se comunicaron episodios de hepatotoxicidad, ocasionalmente severos. Algunos casos de falla e injuria hepática severos requirieron trasplante hepático (en tratamientos de corto y largo plazo). Se deben monitorear los parámetros de función hepática (transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina) antes del inicio de la terapia y luego, mensualmente o según esté clínicamente indicado. De presentarse alteraciones en los valores de laboratorio, se recomienda la interrupción del CLINID® o la disminución de la dosis. Se reportaron casos de aumento en las transaminasas e hiperbilirrubinemia, cuando se administró imatinib y quimioterapia en forma concurrente. Adicionalmente, se han informado eventos de falla hepática aguda.

Se recomienda el monitoreo de la función hepática. Reactivación de hepatitis B: Se han producido reactivaciones de la hepatitis B en pacientes que son portadores crónicos de este virus después de que los pacientes hayan recibido inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL. En algunos casos se produjo insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante que dio lugar a un trasplante de hígado o a un desenlace mortal.

Los pacientes se deben someter a pruebas para detectar la infección por VHB antes de comenzar el tratamiento con CLINID®. Se debe consultar a expertos en enfermedades hepáticas y en el tratamiento de la hepatitis B antes de comenzar el tratamiento en pacientes con una serología positiva para hepatitis B (incluyendo a los pacientes con enfermedad activa) y pacientes que den un resultado positivo en una prueba de infección por VHB durante el tratamiento. Los portadores del VHB que necesiten tratamiento con CLINID® se deben someter a una estrecha monitorización para detectar signos y síntomas de infección activa por VHB a lo largo de todo el tratamiento y durante varios meses después de finalizar el tratamiento.

Fototoxicidad: Se debe evitar o minimizar la exposición directa al sol debido al riesgo de fototoxicidad asociada al tratamiento con imatinib. Se debe, indicar a los pacientes que tomen medidas tales como ropa protectora y protector solar con factor de protección alto (SPF, por sus siglas en inglés).

Deterioro de la función renal con el tratamiento a largo plazo. En pacientes con alteración de la función renal, la exposición plasmática a imatinib parece ser superior que en pacientes con función renal normal, probablemente debido a un elevado nivel plasmático de Glicoproteína Alfa-ácida (GAA), una proteína de unión a imatinib, en estos pacientes. Los pacientes con alteración renal deberán recibir la dosis inicial mínima. Los pacientes con alteración renal grave deberán tratarse con precaución. La dosis puede reducirse si no es bien tolerada. El tratamiento a largo plazo con imatinib puede estar asociado con una disminución clínicamente significativa de la función renal. Por consiguiente, la función renal se debe evaluar antes del inicio del tratamiento con imatinib y controlarla estrechamente durante el tratamiento, prestando especial atención a los pacientes que presenten factores de riesgo de alteración renal. Si se observa alteración renal, se debe instaurar el tratamiento y las medidas oportunas de acuerdo con las guías terapéuticas estándar.

Hemorragia: En ensayos clínicos con pacientes con LMC de reciente diagnóstico, 1,8% de éstos tuvieron hemorragia grado 3/4. En un estudio de fase III, con pacientes con GIST irresecable o metastásico, en 211 pacientes (12,9%) se reportó hemorragia grado 3/4 en cualquier sitio. En la misma patología, pero un ensayo en fase II, 7 pacientes (5%) tuvieron un total de 8 episodios de hemorragia grado 3/4: gastrointestinal 3 pacientes e intra tumoral 3 pacientes o ambas (un paciente). El tumor de localización gastrointestinal puede ser fuente de hemorragias gastrointestinales; por tal motivo, los pacientes deben ser monitoreados por síntomas gastrointestinales al comienzo de la terapia.

Desórdenes gastrointestinales: El imatinib se asoció, en algunas ocasiones, con irritación gastrointestinal. Por lo que se aconseja tomar CLINID® con alimentos y un vaso grande de agua, para minimizar éste problema. Existen reportes poco frecuentes de perforación gastrointestinal que incluyen casos fatales.

Toxicidad cardíaca hipereosinofílica: Los pacientes afectados con enfermedades cardíacas o con factores de riesgo de insuficiencia cardíaca, deben ser controlados cuidadosamente y cualquier paciente con signos o síntomas de falla cardíaca deberá ser evaluado y tratado. En pacientes con SHE y compromiso cardíaco, la aparición de episodios de disfunción del ventrículo izquierdo / shock cardiogénico se asociaron al inicio del tratamiento con imatinib. Esta situación puede ser reversible con la administración de corticoides sistémicos, medidas de soporte cardíaco y la interrupción temporaria del imatinib. La SMD / SMP y a la MSA se relacionaron también con altos valores de eosinófilos. Se debe considerar en los pacientes con LEC / SHE y en pacientes con SMD / SMP o MSA la realización de un ecocardiograma y la determinación de troponina sérica. Si estos son anormales, se debe considerar la administración profiláctica de esteroides sistémicos (1 - 2 mg/kg) por una o dos semanas, en forma concurrente con imatinib.

Toxicidad dermatológica: Se comunicaron reacciones dérmicas bullosas, como el síndrome de Stevens - Johnson y eritema multiforme. En algunos casos de reacciones dermatológicas bullosas, que se reportaron durante el período de farmacovigilancia, una reacción dermatológica recurrente fue observada luego de la reexposición. Existen, otros reportes, donde los pacientes fueron sometidos a una reexposición del imatinib con buena tolerancia. En esas circunstancias, la repetición del imatinib debe ser con dosis menores a la que el paciente estaba recibiendo cuando ocurrió el efecto adverso. Además, algunos pacientes recibieron en forma concomitante tratamiento con corticosteroides o antihistamínicos.

Exantemas y reacciones adversas cutáneas graves: Se han notificado casos de exantema eritematoso, macu- lopapular, pruriginoso, que puede desaparecer sin interrumpir el tratamiento. Algunos pacientes pueden presentar prurito sin exantema asociado, y en ocasiones se observa un componente exfoliativo. La reexposición al medicamento ha provocado la reaparición del exantema en algunos pacientes, pero no en todos. Estas erupciones suelen responder al tratamiento con antihistamínicos y esteroides locales. A veces se necesitan corticoesteroides sistémicos.

Se han observado exantemas hasta en un tercio de los pacientes tratados con el imatinib, combinando todas las indicaciones. Se trata frecuentemente de lesiones pruriginosas, generalmente eritematosas, maculopapulares o exfoliativas en el antebrazo, el tronco o la cara o generalizadas con expresión sistémica. Las biopsias de piel han revelado una reacción tóxica al fármaco, con la presencia de un infiltrado celular combinado. Si bien la mayoría de los exantemas son leves y de curso limitado, los casos más graves y raros, como el síndrome de Stevens- Jonhson, la necrólisis epidérmica tóxica, el eritema multiforme o el DRESS, pueden necesitar la interrupción temporal o definitiva del tratamiento. Como era de esperarse, las reacciones cutáneas fueron más frecuentes que con el placebo en el estudio sobre el tratamiento adyuvante de tumores del estroma gas- trointestinal.

Hipotiroidismo: Se reportaron casos de hipotiroidismo, en pacientes con antecedentes de tiroidectomía bajo terapia de reemplazo con levotiroxina, durante el tratamiento con imatinib. Por lo que se recomienda en estos pacientes, el monitoreo de los valores de TSH. Síndrome de lisis tumoral: Se comunicaron episodios de síndrome de lisis tumoral, en pacientes en tratamiento con imatinib que en algunos casos fueron fatales. Los tumores tratados fueron: LMC, GIST, LLA y LEC. Tienen riesgo de padecer esta patología, pacientes con alta tasa de proliferación o alta carga tumoral, previa al inicio del tratamiento. Estos pacientes deben ser cuidadosamente monitoreados debiendo tomarse las medidas apropiadas. Se recomienda antes del inicio del tratamiento con imatinib, la corrección del cuadro de hidratación y la terapia de los altos valores de ácido úrico, ante la eventual aparición de este síndrome.

Precauciones

Niños y adolescentes: Se reportó retardo en el crecimiento en niños y preadolescentes que fueron tratados con imatinib. Se desconocen los efectos del imatinib a largo plazo sobre el crecimiento. Por este motivo, se recomienda un control estrecho del crecimiento de los niños en tratamiento con imatinib.

Carcinogénesis, mutagénesis, alteraciones en la fertilidad: Se observó, en estudios de carcinogenicidad en ratas, que recibieron dosis de imatinib de 15, 30 y 60 mg/kg/día una disminución estadísticamente significativa en la longevidad de los machos con dosis de 60 mg/kg/día y de las hembras con dosis ≥ 30 mg/kg/día.

Los órganos blancos para los cambios neoplásicos fueron: Riñones (túbulo renal y pelvis renal), vejiga, uretra, glándula prepucial y clitoriana, intestino delgado, glándulas paratiroides, glándulas suprarrenales y estómago. No se observaron lesiones neoplásicas con dosis de 30 mg/kg/día en los riñones, vejiga, uretra, intestino delgado, glándula paratiroides, glándula suprarrenal y estómago; y con dosis de 15 mg/kg/día en la glándula del prepucio y clítoris. Se reportó carcinoma/papiloma de la glándula del prepucio y clítoris con la dosis de 30 y 60 mg/kg/día, lo que representa aproximadamente, entre el 0,4 a 4 o 0,3 a 2,4 veces la exposición diaria (basándose en el ABC) de la dosis de 400 mg/kg/día o 800 mg/kg/día, respectivamente; y entre 0,4 a 3,0 de la exposición diaria en niños (basándose en el ABC) de una dosis de 340 mg/m2.

Se observó con dosis de 60 mg/kg/día carcinoma/adenoma del túbulo renal, neoplasia de las células transicionales de la pelvis renal, papilomas de las células transicionales de la vejiga y uretra, adenoma de las glándulas paratiroides, tumores medulares malignos y benignos de la glándula suprarrenal y papiloma/carcinoma del estómago no glandular. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos de carcinogenicidad en las ratas con respecto a los humanos.

Se comunicaron efectos genotóxicos positivos cuando se utilizó imatinib en ensayos con células mamíferas, in vitro, (ovario de hámster chino) y para clastogenicidad (aberraciones cromosómicas) en presencia de activación metabólica. El imatinib no fue genotóxico cuando se testeó en ensayos celulares bacterianos (in vitro), en ensayos celulares con células de mamífero (in vitro - linfoma de ratón) e in vitro (ensayo de micrónucleo de ratón). Se reportó en un estudio de fertilidad con ratas macho tratadas durante 70 días antes del apareamiento, una disminución del peso de los testículos y del epidídimo y del porcentaje de motilidad del esperma con una dosis de 60 mg/kg (equivalente aproximadamente, a 3/4 de la dosis máxima clínica de 800 mg, en base a la superficie corporal). No se reportó este efecto con dosis ≤ 20 mg/kg.

Cuando se administraron dosis a ratas hembras 14 días antes del apareamiento y hasta el día 6 de la gestación, no hubo efecto sobre el apareamiento ni sobre el número de hembras preñadas. Con la dosis de 60 mg/kg, las ratas hembra tuvieron un significativo número de pérdidas fetales posimplantación y un reducido número de fetos vivos. Esto no se observó con dosis ≤ 20 mg/kg.

Se realizó un estudio de desarrollo pre y posnatal en ratas hembra donde recibieron una dosis de imatinib de 45 mg/kg (aproximadamente, la mitad de la dosis humana máxima, basándose en el área de superficie corporal), desde el sexto día gestacional hasta el final de la lactancia, observándose una sangrado vaginal en los días 14 y 15 de la gestación.

Se observó en la primera generación de crías con el mismo nivel de dosis, una disminución en el peso corporal desde el nacimiento hasta que fueron sacrificadas. En estas crías no fue afectada la fertilidad, pero se observaron efectos sobre la reproducción con dosis de 45 mg/kg/día, incluidos el aumento del número de resorciones y la disminución del número de fetos viables.

No se realizaron estudios en hombres que recibieron tratamiento con imatinib y si estos tenían alguna afección sobre la fertilidad o espermatogénesis. Deben consultar con su médico, los pacientes varones preocupados por su fertilidad y en tratamiento con imatinib.

Embarazo y lactancia

Embarazo. Categoría D

El imatinib podría causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Hay reportes posmercadeo sobre abortos espontáneos y anomalías congénitas, en mujeres que recibieron imatinib. El imatinib fue teratogénico en ratas cuando se les administró durante la organogénesis en una dosis aproximadamente, igual a la dosis humana máxima - 800 mg/día - basándose en el área de superficie corporal. Dentro de los efectos teratogénicos se incluyeron exencefalia o encefalocele, ausencia o disminución de los huesos frontales y ausencia de los huesos parietales. Se observaron pérdidas pos-implantación en ratas hembras cuando se les administró imatinib en una dosis, aproximadamente, la mitad de la dosis humana máxima (800 mg/día), basándose en el área de superficie corporal.

No hay estudios clínicos adecuados ni bien controlados realizados con imatinib en mujeres embarazadas. Las mujeres deben ser informadas para que eviten el embarazo mientras estén en tratamiento con imatinib.

Se recomienda que las mujeres sexualmente activas y con potencial reproductivo en tratamiento con imatinib, utilicen un sistema de contracepción altamente efectivo. Si ésta droga se utiliza durante el embarazo o la mujer se embaraza durante el tratamiento, se debe comunicar a la paciente los potenciales riesgos que pueden afectar al feto.

Lactancia: Se desconoce si el imatinib o sus metabolitos se excretan por leche humana. Habida cuenta que muchas drogas se excretan por la leche, y por las potenciales reacciones adversas serias del imatinib en los lactantes, se debe tomar la decisión de discontinuar la lactancia o la medicación, teniendo en cuenta la importancia del tratamiento para la madre.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y modo de administración: La terapia debe ser iniciada por un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con enfermedades hematológicas o sarcomas.

La dosis prescripta debe ser administrada por vía oral, junto a las comidas y con un vaso grande de agua. Las dosis de 400 o 600 mg deben ser administradas una vez por día, mientras que la dosis de 800 mg debe administrarse mediante dos tomas diarias de 400 mg. En niños, la dosis de imatinib, puede administrarse una vez por día o dividirse en dos, una toma por la mañana y otra por la noche. No hay experiencia con imatinib en niños menores de dos años de edad.

En aquellos pacientes con imposibilidad para deglutir, los comprimidos recubiertos se pueden dispersar en un vaso de agua o jugo de manzana. El número requerido de comprimidos se deben colocar en un adecuado volumen de líquido (aproximadamente 50 ml para un comprimido de 100 mg y 200 ml para el comprimido de 400 mg) revolviendo con una cuchara. La suspensión debe ser administrada de forma inmediata, luego de la completa desintegración del/os comprimido/s. Para dosis diarias de 800 mg o superiores, la administración debe realizarse con un comprimido de 400 mg, para disminuir la exposición al hierro.

El tratamiento debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Importante: Los comprimidos de CLINID® no deben ser aplastados. Evítese el contacto de los comprimidos aplastados con la piel o membranas mucosas. De ocurrir este contacto, lave generosamente la zona afectada. El personal a cargo de la administración del medicamento, debe evitar la exposición con los comprimidos aplastados.

Posología

Pacientes adultos con LMC, Ph+, en fase crónica, fase acelerada o crisis blástica

La dosis recomendada de CLINID® es de 400 mg/día en pacientes adultos en fase crónica de LMC y de 600 mg/día en pacientes adultos en fase acelerada o crisis blástica.

En pacientes adultos con LMC en fase crónica, la dosis se puede aumentar de 400 mg a 600 mg, y de 600 mg a 800 mg (400 mg dos veces por día) en pacientes adultos en la fase acelerada o en crisis blástica. Este último se debe considerar, en pacientes con ausencia de reacciones adversas severas a la droga y neutropenia o trombocitopenia severa no relacionada con la leucemia en las siguientes situaciones: Progresión de enfermedad (cualquier tiempo), falla para lograr una respuesta hematológica satisfactoria luego de 3 meses de tratamiento, falla para lograr una respuesta citogenética luego de 6 a 12 meses de terapia, o la pérdida de una respuesta hematológica o citogenética previamente lograda.

Pacientes pediátricos con LMC Ph+ en fase crónica La dosis recomendada de CLINID® en niños con LMC Ph+, recientemente diagnosticada, es de 340 mg/m2/día (sin exceder los 600 mg). LLA Ph+

La dosis recomendada de CLINID® es de 600 mg/día para pacientes adultos con LLA Ph+ recaída o refractaria. LLA Ph + en niños

La dosis para niños se debe basar en el área de superficie corporal (mg/m2). Se recomienda la dosis de 340 mg/m2 diaria para niños con LLA Ph+ (sin superar la dosis total de 600 mg). Síndrome mielodisplásico / mieloproliferativo.

La dosis recomendada de CLINID® es de 400 mg para pacientes adultos con SMD / SMP.

Mastocitosis sistémica agresiva

La dosis recomendada de CLINID® es de 400 mg/día para pacientes adultos con MSA sin la mutación D816V c-Kit. Si se desconoce el estatus mutacional o no está disponible, se puede considerar el tratamiento con CLINID® en pacientes con MSA, que no responden satisfactoriamente a otras terapias. En pacientes con MSA con eosinofilia, una enfermedad hematológica clonal relacionada con la quinasa de fusión FIP1L1-PDGFRα, se recomienda una dosis de inicio de 100 mg/día. En aquellos pacientes con ausencia de reacciones adversas a las drogas y con una insuficiente respuesta a la terapia, se puede considerar el aumento de la dosis de 100 mg a 400 mg.

Síndrome hipereosinofílico y/o leucemia eosinofílica crónica. La dosis recomendada de CLINID® es de 400 mg/día en pacientes adultos con SHE / LEC. En pacientes que sean portadores de la quinasa de fusión FIP1L1-PDGFRαse recomienda una dosis de inicio de 100 mg/día. Se debe considerar el aumento de 100 mg a 400 mg en aquellos pacientes en ausencia de reacciones adversas a la droga, si las evaluaciones demuestran una respuesta a la terapia insuficiente.

Dermatofibrosarcoma protuberans

La dosis recomendada de CLINID® en pacientes con DP es de 800 mg/día.

GIST metastásico o irresecable

La dosis recomendada de CLINID® es de 400 mg/día para pacientes adultos con GIST irresecable o metastásico. Se puede considerar un aumento a 800 mg/día (400 mg dos veces por día), de estar clínicamente indicado en pacientes con claros signos de progresión de enfermedad, y ante la ausencia de reacciones adversas a la droga.

GIST - adyuvancia

La dosis recomendada de CLINID® es de 400 mg/día como tratamiento en adyuvancia en aquellos pacientes con resección completa del GIST. En ensayos clínicos, la duración de la terapia fue de uno y tres años. Se desconoce el tiempo de duración del tratamiento óptimo.

Ajuste de dosis

Terapia concomitante con inductores de la cyp3a4 Debe evitarse en forma concurrente el uso de inductores de la CYP3A4. Algunos de estos inductores son: Dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, fenobarbital. Si los pacientes deben recibir estos medicamentos en forma concurrente, basándose en estudios de farmacocinética, se debe disminuir la dosis de imatinib por lo menos en un 50%, y se debe monitorear estrechamente la respuesta clínica.

Deterioro hepático

No requieren ajuste de dosis los pacientes con deterioro hepático leve y moderado. Deben ser tratados con la dosis recomendada. Se recomienda una disminución del 25% en pacientes con deterioro hepático severo.

Deterioro renal

Los pacientes con deterioro renal moderado (aclaramiento de creatinina (CrCl = 20 - 39 ml/min) deben tener una disminución en la dosis de CLINID® del 50% (dosis recomendada de inicio), mientras que las futuras dosis se pueden aumentar según la tolerancia del paciente. En pacientes con deterioro renal moderado no se recomiendan dosis mayores de 400 mg. Imatinib debe ser utilizado con precaución en pacientes con deterioro renal severo. Ajuste de dosis en pacientes con reacciones adversas no hematológicas y hepatotoxicidad

CLINID® debe interrumpirse si los valores de bilirrubina son 3 veces mayores que el Límite Superior Normal (LSN) o si las transaminasas hepáticas son >5 LSN. El tratamiento puede retomarse cuando los valores de bilirrubina sean <1,5 x LSN y el de transaminasas <2,5 x LSN. En pacientes adultos, el tratamiento con imatinib puede continuar, pero con una disminución de la dosis diaria (p.ej. 400 mg a 300 mg, 600 mg a 400 mg o 800 mg a 600 mg). En pacientes pediátricos, las dosis diarias se deben disminuir en similares circunstancias de 340 mg/m2/día a 260 mg/m2/día. De presentarse reacciones severas no hematológicas (hepatoxicidad severa o retención hídrica severa), CLINID® debe discontinuarse hasta que el evento sea resuelto. A partir de entonces, el tratamiento puede ser reiniciado, dependiendo esto de la severidad inicial del evento. Ajuste de dosis por reacciones adversas hematológicas. Se recomienda una disminución de la dosis o interrupción del tratamiento en caso de neutropenia y trombocitopenia severa.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosificación: Es limitada la experiencia clínica con dosis de imatinib mayores de 800 mg. Existen casos aislados de sobredosis en donde el paciente debe ser observado y tomarse las medidas de soporte adecuado.

Sobredosis en adultos: Los eventos observados en diferentes intervalos de dosis fueron los siguientes: Entre 1.200 a 1.600 mg (la duración varió en 1 a 10 días): Náuseas, vómitos, diarrea, rash eritema, edema, hinchazón, fatiga, espasmos musculares, trombocitopenia, pancitopenia, dolor abdominal, cefalea, disminución del apetito.

Entre 1.800 a 3.200 mg (hasta 3.200 mg/día, durante 6 días): Debilidad, mialgia, aumento en la CPK, aumento de la bilirrubina, dolor gastrointestinal.

Única dosis de 6.400 mg, se reportó en la literatura el caso de un paciente que experimentó náuseas, vómitos, dolor abdominal, pirexia, hinchazón de la cara, disminución en el recuento de neutrófilos, aumento en las transaminasas.

Entre 8 a 10 g en una única dosis: Se reportaron vómitos y dolor gastrointestinal.

Un paciente con crisis blástica experimentó aumento en la creatinina sérica de grado 1, ascitis y aumento en los valores de transaminasas de grado 2 y un aumento de la bilirrubina de grado 3, luego de tomar en forma inadvertida 1.200 mg de imatinib por día durante 6 días. La terapia fue temporariamente suspendida hasta la completa reversión de todas las anormalidades, lo que ocurrió en una semana. El tratamiento se reinició con una dosis de 400 mg/día, sin recurrencia de las reacciones adversas. Otro paciente desarrolló calambres musculares severos luego de una dosis de imatinib de 1.600 mg/día durante 6 días. Luego de la interrupción del tratamiento, se observó la completa resolución de los calambres musculares. Se reinstauró el tratamiento. Otra paciente a quien se le había indicado una dosis de 400 mg/día, tomó 800 mg de imatinib en el primer día y 1.200 mg en el día 2. El tratamiento fue suspendido, y no se observaron reacciones adversas. La paciente reinició la terapia. Sobredosis en pediatría: Se reportaron dos pacientes, uno de 3 años que fue expuesto a una dosis de 400 mg, que presentó como reacciones adversas: Vómitos, diarrea y anorexia y otro niño de la misma edad, que fue expuesto a una sola dosis de 980 mg, que tuvo como efectos adversos disminución en el recuento de glóbulos blancos y diarrea. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología o llame de urgencia al 911.

PRESENTACIÓN:

Presentaciones: CLINID® 100 mg: Envase conteniendo 180 comprimidos recubiertos.

CLINID® 400 mg: Envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Condiciones de conservación y almacenamiento: Conservar a temperatura ambiente entre 15 °C y 30 °C. Proteger de la humedad.

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