COMPOSICIÓN:

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene:
Capecitabina 500 mg
Lactosa monohidrato 28,3 mg
Croscarmelosa sódica 34,6 mg
Dióxido de silicio coloidal 9,45 mg
Celulosa microcristalina PH 101 28,3 mg
Estearato de magnesio 9,45 mg
Povidona K30 18,9 mg
Opadry II blanco 20,5 mg
Laca FD&C rojo N°40 0,12 mg
Laca D&C amarillo N°10 0,41 mg

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Acción terapéutica: Citostático. Antimetabolito.

Código ATC: L01BC06.

Indicaciones: CAPECIT® está indicado:

• En el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado en combinación con un esquema basado en platino.

• Para el tratamiento adyuvante después de la cirugía en pacientes con cáncer de colon estadio III (Dukes C).

• Para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

• En combinación con docetaxel, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico después del fracaso de la quimioterapia citotóxica. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina.

• En monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico después del fracaso de la terapia con taxanos y un régimen antraciclinas, o bien para aquellos pacientes en los que no esté indicada una terapia posterior con antraciclinas.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Características farmacológicas. Propiedades

Farmacodinamia: La capecitabina es un carbamato de fluoropirimidina no citotóxico que, administrado por vía oral, actúa como un precursor del 5-fluorouracilo (5-Fu), que es citotóxico. La capecitabina se activa a través de varios pasos enzimáticos. La enzima responsable de la conversión final a 5-Fu, la timidina fosforilasa, se encuentra presente en tejidos tumorales y en tejidos normales, aunque en estos últimos, con niveles generalmente más bajos. La capecitabina mostró un efecto sinérgico en combinación con docetaxel, en modelos de xenotrasplante de cáncer humano, lo cual puede estar relacionado con la estimulación de la timidina fosforilasa producida por el docetaxel.

Existen pruebas de que el metabolismo del 5-Fu por vía anabólica bloquea la reacción de metilación del ácido desoxiuridílico hacia el ácido timidílico, por ello interfiere con la síntesis del ADN. La incorporación del 5-Fu también conduce a la inhibición del ARN y la síntesis proteica. Dado que tanto el ADN como el ARN son esenciales para la división y el crecimiento celular, el efecto del 5-Fu puede crear una deficiencia de timidina que provoca un crecimiento no equilibrado y la muerte celular. Los efectos de la privación del ADN y el ARN se acentúan en las células que proliferan más rápidamente y que metabolizan al 5-Fu con mayor velocidad.

Propiedades farmacocinéticas: La farmacocinética de capecitabina se evaluó en el intervalo posológico entre 502 y 3.514 mg/m2/día. Los parámetros de capecitabina, 5’-deoxi-5-fluorocitidina (5’-DFCR) y 5’-deoxi-5-fluorouridina (5’-DFUR) medidos el día 1 y 14 fueron similares. El área bajo la curva (ABC) del 5-Fu aumentó un 30-35% el día 14. La reducción de la dosis de capecitabina disminuye la exposición sistémica al 5-Fu en forma mayor que la proporción de dosis, debida a una farmacocinética no lineal del metabolito activo.

Absorción: Después de la administración oral, la capecitabina atraviesa la mucosa intestinal en forma de molécula intacta y se absorbe de modo rápido y extenso, transformándose posteriormente en los metabolitos 5’-DFCR y 5’-DFUR. La administración con los alimentos reduce la velocidad de absorción de la capecitabina, pero sólo modifica mínimamente el valor del ABC del 5’-DFUR y del 5-Fu. A la dosis de 1.250 mg/m2 en el día 14 (administrada después de los alimentos), las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx en μg/ml) para capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-Fu y FBAL (α-fluoro-ß-alanina) fueron 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 y 5,46 respectivamente. El tiempo para las concentraciones plasmáticas máximas (Tmáx en horas) fue 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 y 3,34. Los valores del ABC 0 – α en μg.h/ml fueron 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 y 36,3.

Distribución: Unión a proteínas Los estudios in vitro con plasma humano revelaron que la capecitabina, el 5’- DFCR, el 5’-DFUR y el 5-Fu se unen a las proteínas, sobre todo a la albúmina, en un 54%; 10%; 62% y 10%, respectivamente.

Metabolismo: En primer lugar, la capecitabina es metabolizada por la carboxilesterasa hepática en 5’-DFCR, que se transforma después en 5’-DFUR por la citidina deaminasa, localizada fundamentalmente en el hígado y en los tejidos tumorales. Después, la activación catalítica de 5’-DFUR tiene lugar mediante la timidina fosforilasa. Las enzimas que intervienen en la activación catalítica se localizan en los tejidos tumorales, aunque también se encuentran en los tejidos sanos, pero en niveles más bajos. La biotransformación enzimática secuencial de capecitabina a 5-Fu conduce a concentraciones más altas dentro de los tejidos tumorales. En el caso de tumores colorrectales, la generación de 5-Fu está localizada en mayor medida en las células del estroma tumoral. Después de la administración oral de capecitabina a pacientes con cáncer colorrectal, la relación entre la concentración del 5-FU en los tumores colorrectales y los tejidos adyacentes fue 3,2 (rango = 0,9 a 8,0). La relación de concentración de 5-Fu en tumor frente al plasma fue de 21,4 (rango = 3,9 a 59,9, n = 8), mientras que la relación entre los tejidos sanos y plasma fue de 8,9 (rango = 3,0 a 25,8, n = 8). La actividad de la timidina fosforilasa fue medida y se encontró que era 4 veces más alta en el tumor colorrectal primario que en el tejido normal adyacente. De acuerdo con los estudios inmunohistoquímicos, la timidina fosforilasa está localizada en mayor medida en las células del estroma tumoral.

Posteriormente, el 5-Fu se cataboliza por la enzima Dihidropirimidina Dehidrogenasa (DPD) a Dihidro-5-fluorouracilo (FUH2), el cual es mucho menos tóxico. La dihidropirimidinasa rompe el anillo de pirimidina y produce el ácido 5- Fluoro-ureidopropiónico (FUPA).

Finalmente, la ß-ureido-propionasa transforma el FUPA a FBAL, la cual es eliminada por la orina. La actividad DPD es el paso limitante. La deficiencia en DPD puede conducir a un aumento de la toxicidad de la capecitabina.

Eliminación: La vida media de eliminación (t1/2 en horas) de capecitabina, 5’-DFCR, 5’- DFUR, 5-Fu y FBAL fue 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 y 3,23, respectivamente. Los metabolitos de la capecitabina se eliminan fundamentalmente por excreción urinaria. El 95,5% de la dosis administrada de capecitabina se recoge en orina.

La excreción fecal es mínima (2,6%). El principal metabolito excretado en la orina es FBAL, representando un 57% de la dosis administrada. Alrededor del 3% de la dosis administrada se excreta inalterada por la orina.

Terapia combinada: Los ensayos clínicos de fase I para evaluar el efecto de la capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel o paclitaxel y viceversa mostraron que la capecitabina no afecta la farmacocinética de estos fármacos (Cmáx y ABC) ni que éstos alteran la farmacocinética del 5’-DFUR.

Farmacocinética en poblaciones especiales: Se realizó un análisis de la farmacocinética, después del tratamiento con capecitabina de 505 pacientes con cáncer colorrectal con una dosis de 1.250 mg/m2 dos veces al día. El sexo, presencia o ausencia de metástasis hepáticas basales, el índice de Karnofsky, la bilirrubina total, la albúmina sérica, los niveles de ASAT y ALAT no tuvieron un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética del 5’-DFUR, 5-Fu y FBAL.

Pacientes con insuficiencia hepática debida a metástasis: Según un estudio farmacocinético realizado en pacientes con cáncer e insuficiencia hepática leve a moderada causada por metástasis hepáticas, la biodisponibilidad de capecitabina y la exposición a 5-Fu pueden aumentar si se compara con pacientes sin insuficiencia hepática. No se disponen de datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes con insuficiencia renal: Sobre la base de un estudio farmacocinético en pacientes con cáncer e insuficiencia renal de leve a grave, no hay evidencia de que exista un efecto del aclaramiento de creatinina sobre la farmacocinética del medicamento intacto y el 5-Fu. Se observó que el aclaramiento de creatinina influye sobre la exposición sistémica a 5’-DFUR (35% de incremento en el ABC cuando el aclaramiento de creatinina disminuye el 50%) y a FBAL (114% de aumento en el ABC cuando el aclaramiento de creatinina se reduce el 50%). FBAL es un metabolito sin actividad antiproliferativa.

Ancianos: Sobre la base de los análisis farmacocinéticos en la población, realizados en pacientes con un amplio rango de edades (27 a 86 años) que incluyeron 234 pacientes (46%) con edades iguales o superiores a los 65 años, la edad no influyó sobre la farmacocinética del 5’-DFUR ni del 5-Fu. El ABC del FBAL aumentó con la edad (20% de incremento en la edad supone un 15% de aumento en el ABC del FBAL). Este aumento se debe probablemente a un cambio en la función renal.

CONTRAINDICACIONES:

• Antecedentes de reacciones graves e inesperadas al tratamiento con fluoropirimidinas.

• Hipersensibilidad conocida a capecitabina, fluorouracilo o a cualquiera de los excipientes.

• En pacientes con probada deficiencia de Dihidropirimidina Dehidrogenasa (DPD).

• Durante el embarazo y la lactancia.

• En pacientes con leucopenia, neutropenia o trombocitopenia graves.

• En pacientes con insuficiencia hepática grave.

• En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min).

• Tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina.

• Si existen contraindicaciones a cualquiera de los agentes del régimen combinado, este agente no debe ser empleado.

REACCIONES ADVERSAS:

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La capecitabina puede causar mareos, fatiga y náuseas. Estos efectos pueden tener una leve o moderada influencia sobre la capacidad para conducir vehículos y usar maquinaria.

Resumen del perfil de seguridad: El perfil de seguridad global de la capecitabina se basa en los datos de más de 3.000 pacientes tratados con la misma, en monoterapia o en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones.

Los perfiles de seguridad de capecitabina en monoterapia son comparables en las poblaciones con cáncer de mama metastásico, cáncer colorrectal metastásico y cáncer de colon adyuvante.

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento (RAMs) más frecuentes y/o clínicamente relevantes fueron alteraciones gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie, fatiga, astenia, anorexia, cardiotoxicidad, aumento de la insuficiencia renal en aquellos pacientes con una función renal previa comprometida y trombosis/embolismo.

Resumen tabulado de las reacciones adversas: Para clasificar las reacciones adversas por frecuencia se utilizan las siguientes categorías: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10) y poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100). Las reacciones adversas se describen en el siguiente cuadro, en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Capecitabina en monoterapia: En la siguiente tabla se incluyen las reacciones adversas asociadas con el uso de capecitabina, basadas en un análisis combinado de los datos de seguridad de los tres principales ensayos clínicos que incluyeron a más de 1.900 pacientes. Las reacciones adversas se añaden en el grupo de frecuencia apropiado en función de la incidencia global obtenida del análisis combinado. Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento más frecuentemente observadas fueron los trastornos gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos, estomatitis) y el síndrome mano-pie. El perfil de seguridad de capecitabina en monoterapia es comparable entre las poblaciones con cáncer de mama, cáncer colorrectal metastásico y cáncer de colon adyuvante.

Capecitabina en terapia de combinación: La siguiente tabla recoge aquellas reacciones adversas asociadas con el uso de capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones basadas en los datos de seguridad de más de 3.000 pacientes. Las reacciones adversas se han incorporado en el grupo de frecuencia apropiado (muy frecuente o frecuente) en función de la alta incidencia observada en cualquiera de los principales ensayos clínicos y que difieren de las observadas con capecitabina en monoterapia o que se han observado con una mayor frecuencia en comparación con capecitabina en monoterapia. Las reacciones adversas poco frecuentes notificadas con la terapia de combinación de capecitabina concuerdan con las reacciones adversas notificadas con capecitabina en monoterapia o notificadas con capecitabina en monoterapia junto con el agente de combinación (en la literatura y/o en los prospectos respectivos).

Algunas de las reacciones adversas son reacciones observadas frecuentemente con el agente de combinación (ej.: Neuropatía periférica sensitiva con docetaxel u oxaliplatino, hipertensión con bevacizumab); sin embargo, no se debe excluir un agravamiento con la terapia de capecitabina.

Reportes postcomercialización: Se han identificado las siguientes reacciones adversas adicionales durante los tratamientos de poscomercialización:

• Muy raras: Estenosis del conducto lagrimal, insuficiencia hepática y hepatitis colestásica.

• Descripción de las reacciones adversas relevantes:

Síndrome mano-pie: Para la dosis de capecitabina de 1.250 mg/m2 administrada dos veces por día en los días 1 al 14 de cada 3 semanas, se observó que en los ensayos con capecitabina en monoterapia, la frecuencia del síndrome mano-pie de todos los grados fue del 53% al 60% y en un grupo de capecitabina/docetaxel en el tratamiento de cáncer de mama metastásico, la frecuencia fue del 63%. Para la dosis de capecitabina de 1.000 mg/m2 administrada dos veces por día en los días 1 al 14 de cada 3 semanas en terapia de combinación con capecitabina, se observó una frecuencia del síndrome mano-pie de todos los grados del 22% al 30%.

En un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina en monoterapia o en combinación, se observó que en el síndrome mano-pie (todos los grados) se produjo en 2.066 pacientes (43%) después de un tiempo medio de 239 días tras el inicio del tratamiento con capecitabina (IC 85%: 201-288). Las siguientes covariables se asociaron con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie, que fueron estadísticamente significativos: Aumento de la dosis inicial de capecitabina (gramos), disminución de la dosis acumulada de capecitabina (0,1*kg), aumento en la intensidad de la dosis relativa en las primeras seis semanas, aumento en la duración del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (incrementos de 10 años), sexo femenino, y un buen estado general en la escala ECOG (0 frente ≥1).

Diarrea: La capecitabina puede inducir la aparición de diarrea, que fue observado en más del 50% de los pacientes. Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina mostraron en todos los estudios combinados, las siguientes covariables asociadas con un aumento en el riesgo de desarrollar diarrea: Aumento de la dosis inicial de capecitabina (gramos), aumento en la duración del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (incrementos de 10 años), y el sexo femenino.

Las siguientes covariables asociadas con una disminución en el riesgo de desarrollar diarrea fueron estadísticamente significativas: Aumento en la dosis acumulada de capecitabina (0,1*kg) y aumento en la intensidad de la dosis relativa en las primeras seis semanas.

Cardiotoxicidad: Además, de las reacciones adversas descritas en las tablas y basado en un análisis combinado de los datos de seguridad de 7 ensayos clínicos que incluyeron a 949 pacientes (2 ensayos Fase III y 5 ensayos Fase II en cáncer colorrectal metastásico y cáncer de mama metastásico) se asociaron al uso de capecitabina en monoterapia las siguientes reacciones adversas con una incidencia menor al 0,1%: Cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca, muerte súbita, y extrasístoles ventriculares.

Encefalopatía: Además, de las reacciones adversas descritas y basándose en el análisis combinado de los datos de seguridad de 7 ensayos clínicos descritos anteriormente se asoció al uso de capecitabina en monoterapia la encefalopatía con una incidencia menor al 0,1%.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones: Los estudios de interacciones sólo se han llevado a cabo en adultos.

Interacción con otros medicamentos

Anticoagulantes derivados de la cumarina

Se observaron alteraciones de los parámetros de coagulación y/o sangrado en pacientes tratados con capecitabina concomitantemente con anticoagulantes derivados de la cumarina, tales como warfarina o fenprocumon. Estas reacciones se producen en algunos días hasta varios meses tras iniciar la terapia con capecitabina y, en unos pocos casos, dentro del primer mes tras finalizar el tratamiento con capecitabina. En un estudio clínico de interacción farmacocinética, en el que se administró una dosis única de 20 mg de warfarina, el tratamiento con capecitabina aumentó el ABC de la S-warfarina un 57% y el valor de RIN, un 91%. Dado que el metabolismo de R-warfarina no se afectó, estos resultados indican que la capecitabina inhibe la isoenzima 2C9, pero no tiene efecto sobre las isoenzimas 1A2 y 3A4. Aquellos pacientes que tomen anticoagulantes derivados de la cumarina concomitantemente con capecitabina deben monitorearse en forma regular para detectar alteraciones en sus parámetros de coagulación (TP o RIN) y la dosis del anticoagulante se ajustará convenientemente.

Fenitoína: Se observó un aumento en las concentraciones plasmáticas de fenitoína que, en casos aislados, ha producido síntomas de intoxicación por fenitoína durante el uso concomitante de capecitabina con fenitoína. Se debe monitorear regularmente a aquellos pacientes que tomen fenitoína en forma concomitante con capecitabina para detectar aumento de la concentración plasmática de fenitoína.

Ácido folínico: Un estudio de combinación con capecitabina y ácido folínico (leucovorina) mostró que éste no tiene un efecto importante sobre la farmacocinética de capecitabina y sus metabolitos. Sin embargo, el ácido folínico tiene un efecto sobre la farmacodinamia de capecitabina y su toxicidad puede verse aumentada por el ácido folínico: La Dosis Máxima Tolerada (DMT) de capecitabina en monoterapia empleando el régimen intermitente es de 3.000 mg/m2 por día, mientras que es de sólo 2.000 mg/m2 por día cuando se combina con ácido folínico (30 mg, dos veces por día por vía oral).

Sorivudina y análogos: Se describió una interacción clínicamente significativa entre la sorivudina y el 5-Fu originada por la inhibición de la dihidropirimidina dehidrogenasa por la sorivudina. Esta interacción, que provoca un aumento de la toxicidad de la fluoropirimidina, es potencialmente fatal. Por lo tanto, capecitabina no debe administrarse con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina.

Debe existir al menos un período de espera de 4 semanas entre el fin del tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina y el comienzo de la terapia con capecitabina.

Antiácidos: Se estudió el efecto de un antiácido que contiene hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio sobre la farmacocinética de capecitabina. Se observó un pequeño aumento de las concentraciones plasmáticas de capecitabina y de un metabolito (5’-DFCR); no hubo ningún efecto sobre los 3 principales metabolitos (5’-DFUR, 5-Fu y FBAL).

Alopurinol: Se registraron interacciones del 5-Fu con alopurinol que pueden disminuir la eficacia del 5-Fu. Se debe evitar el uso concomitante de alopurinol con capecitabina.

Interacción con citocromo P-450: Para interacciones potenciales con las isoenzimas 1A2, 2C9 y 3A4, ver las Interacciones con anticoagulantes derivados de la cumarina.

Interferón alfa: Cuando se combinó con interferón alfa-2a (3 MUI/m2 por día), la DMT de capecitabina fue de 2.000 mg/m2 por día, mientras que fue de 3.000 mg/m2 por día cuando se empleó capecitabina sola.

Radioterapia: La DMT de capecitabina en monoterapia usando el régimen intermitente es de 3.000 mg/m2 mientras que, cuando se combina con radioterapia para el cáncer rectal, la DMT es de 2.000 mg/m2 por día, independientemente de que se siga un esquema continuo de tratamiento o que se administre diariamente de lunes a viernes durante un ciclo de radioterapia de 6 semanas.Oxaliplatino: Cuando se administró capecitabina en combinación con oxaliplatino o en combinación con oxaliplatino y bevacizumab, no se produjeron diferencias clínicamente significativas en la exposición a capecitabina o sus metabolitos a platino libre o a platino total. Bevacizumab: Bevacizumab en presencia de oxaliplatino no produjo ningún efecto clínicamente significativo en los parámetros farmacocinéticos de la capecitabina o sus metabolitos.

Interacción con alimentos: En todos los ensayos clínicos, se instruyó a los pacientes para tomar capecitabina dentro de los 30 minutos después de una comida. Como los datos actuales de seguridad y eficacia se basan en la administración con alimentos, se recomienda administrar capecitabina con alimentos.

La administración con los mismos disminuye el índice de absorción de capecitabina.

RECOMENDACIONES:

Precauciones y advertencias: Los efectos tóxicos que limitan la dosis incluyen diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y el síndrome mano-pie (reacción cutánea manopie/ eritrodisestesia palmoplantar). La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no requieren interrupción permanente de la terapia, aunque puede ser necesario suspender o reducir las dosis.

Diarrea: La capecitabina puede inducir la aparición de diarrea, circunstancia observada en el 50% de los pacientes. Se debe monitorear cuidadosamente a los pacientes con diarrea severa y administrarles líquidos y electrolitos si llegaran a deshidratarse. Se pueden emplear los tratamientos antidiarreicos convencionales como ser loperamida. La NCIC/CTC define la diarrea de grado 2 como un aumento de 4 a 6 deposiciones/día o deposiciones nocturnas, diarrea de grado 3 como un incremento de 7 a 9 deposiciones/ día o incontinencia y malabsorción, y diarrea de grado 4 como un aumento de ≥10 deposiciones/día o melenas o la necesidad de un soporte parenteral. La reducción de dosis se realizará según sea necesario. Deshidratación: La deshidratación se debe prevenir o corregir desde el inicio. Los pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea pueden deshidratarse con mayor rapidez. Si se observa una deshidratación de grado 2 (o mayor), deberá interrumpirse de inmediato el tratamiento con capecitabina y se corregirá la deshidratación. No debe reiniciarse el tratamiento hasta que no se haya rehidratado al paciente y se hayan corregido o controlado las causas desencadenantes. Las modificaciones de dosis se realizarán según sea necesario en función de la reacción adversa desencadenante. Síndrome mano-pie (reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmoplantar o eritema acral inducido por quimioterapia): El síndrome mano-pie de:

Grado 1: Se define como entumecimiento, disestesia/parestesia, hormigueo, tumefacción indolora o eritema de las manos y/o los pies y/o incomodidad que no altera las actividades normales del paciente.

Grado 2: Eritema doloroso y tumefacción de manos y/o pies produciendo una incomodidad que afecta a las actividades de la vida diaria del paciente.

Grado 3: Descamación húmeda, ulceración, aparición de vesículas y dolor intenso de manos y/o pies y/o fuerte malestar que causa en el paciente incapacidad para trabajar o realizar las actividades de la vida diaria. Si se presenta síndrome mano-pie de grados 2 o 3, se debe interrumpir la administración de capecitabina hasta que desaparezca el efecto o disminuya en intensidad a grado 1. Después del síndrome mano-pie de grado 3, las dosis posteriores de capecitabina deben disminuirse. Cuando capecitabina y CDDP se utilizan en combinación, no se recomienda el uso de la vitamina B6 (piridoxina) para el tratamiento profiláctico secundario o sintomático del síndrome mano-pie, ya que existen informes publicados en los que se recoge que su uso podría disminuir la eficacia del CDDP.

Cardiotoxicidad: Se asoció la cardiotoxicidad con la terapia con fluoropirimidinas, que incluye infarto de miocardio, angina, disritmias, shock cardiogénico, muerte súbita y cambios en el electrocardiograma. Estas reacciones adversas fueron más comunes en pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria. En pacientes tratados con capecitabina se han descripto arritmias cardíacas, angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y cardiomiopatía. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca importante, arritmias y angina de pecho. Hipo o hipercalcemia: Se observó hipo e hipercalcemia durante el tratamiento con capecitabina. Se debe tener precaución en pacientes con hipo o hipercalcemia preexistentes.

Enfermedad del sistema nervioso central o periférico: Se debe tener precaución en pacientes con enfermedad del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo, metástasis cerebrales o neuropatía.

Diabetes mellitus o alteraciones de los electrolitos:

Se debe tener precaución en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de los electrolitos, ya que éstos pueden agravarse durante el tratamiento con capecitabina.

Anticoagulación con derivados de cumarina: En un estudio de interacción medicamentosa con la administración de dosis única de warfarina se observó un incremento significativo en el ABC medio (+57%) de la S-warfarina. Estos resultados sugieren una interacción, probablemente debida a una inhibición por capecitabina del sistema isoenzimático citocromo P-450, 2C9. Se debe monitorear estrechamente la respuesta anticoagulante (RIN o tiempo de protrombina), en los pacientes que reciban terapia concomitante con capecitabina y anticoagulantes derivados de cumarina por vía oral y se ajustará convenientemente la dosis de anticoagulante. Insuficiencia hepática: En ausencia de datos de seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática, se debe monitorear cuidadosamente el uso de capecitabina en casos de disfunción hepática de leve a moderada, independientemente de que existan o no metástasis hepáticas.

Se debe interrumpir la administración de capecitabina si se presentan aumentos relacionados con el tratamiento, de la bilirrubina >3,0 x límite superior de la normalidad (LSN) o de las aminotransferasas hepáticas (ALAT, ASAT) de >2,5 x LSN. Se podrá reanudar, el tratamiento con capecitabina en monoterapia si la bilirrubina desciende hasta ≤3,0 x LSN o las aminotransferasas hepáticas disminuyen hasta ≤2,5 x LSN.

Insuficiencia renal: La incidencia de reacciones adversas de grados 3 o 4 está aumentada en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) con respecto a la población normal. Como éste medicamento contiene lactosa como excipiente, los pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de los lapones (Lapp lactasa) o malabsorción de glucosa-galactosa no deben ser medicados con CAPECIT®.

Embarazo y lactancia: No existen estudios sobre capecitabina en mujeres embarazadas. Sin embargo, cabe admitir que puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas. La administración de capecitabina produjo mortalidad embrionaria y teratogenia en los estudios sobre toxicidad reproductiva en los animales. Estos datos constituyen efectos previsibles de los derivados de la fluoropirimidina. CAPECIT® está contraindicado durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas para evitar el embarazo mientras son tratadas con capecitabina y deben estar informadas acerca del riesgo potencial para el feto. Se desconoce si la capecitabina se elimina en la leche materna. En ratones lactantes, se han detectado cantidades considerables de capecitabina y sus metabolitos en la leche. Se debe interrumpir la lactancia mientras se reciba tratamiento con capecitabina. Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada: El análisis de los datos de seguridad entre los pacientes de ≥ 60 años tratados con capecitabina en monoterapia y un análisis de los pacientes tratados con la combinación capecitabina más docetaxel, mostró una mayor incidencia de reacciones adversas de grados 3 y 4 y reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento, si se compara con pacientes menores de 60 años. Los pacientes con ≥ 60 años tratados con capecitabina más docetaxel tuvieron asimismo, más suspensiones prematuras del tratamiento debido a reacciones adversas si se compara con pacientes < 60 años.

Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con los datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, la asociación del aumento de la edad (incrementos de 10 años) con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie y diarrea y con una disminución en el riesgo de desarrollar neutropenia, fue estadísticamente significativa.

Sexo: Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con los datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, la asociación del sexo femenino con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie y diarrea y con una disminución en el riesgo de desarrollar neutropenia, fue estadísticamente significativa.

Pacientes con insuficiencia renal: El análisis de los datos de seguridad realizado en pacientes con insuficiencia renal basal tratados con capecitabina en monoterapia (cáncer colorrectal) mostró un incremento en la incidencia de las reacciones adversas grado 3 y 4 relacionadas con el tratamiento si se compara con los pacientes con función renal normal (36% en pacientes sin insuficiencia renal n = 268, vs. 41% en leves n = 257 y 54% en moderados n = 59, respectivamente). Los pacientes con función renal moderadamente alterada mostraron un aumento en la reducción de dosis (44%) vs. 33% y 32% en pacientes sin insuficiencia renal o insuficiencia leve así como un incremento en los abandonos prematuros del tratamiento (21% de suspensiones durante los primeros dos ciclos) vs. el 5% y 8% de los pacientes sin insuficiencia renal o insuficiencia leve.

Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad: En los estudios de toxicidad realizados con dosis múltiples, la administración oral diaria de capecitabina a macacos de Java y a ratones se asoció con efectos tóxicos sobre el sistema gastrointestinal, linfoide y hematopoyético, típico de las fluoropirimidinas. Estos efectos fueron reversibles. Se observó con capecitabina toxicidad cutánea, caracterizada por cambios degenerativos/regresivos. La capecitabina no causó toxicidad hepática sobre el SNC. Se detectó toxicidad cardiovascular (por ejemplo, prolongación de los intervalos PR y QT) en macacos de Java después de la administración intravenosa (100 mg/kg), pero no así después de la administración oral repetida (1.379 mg/m2/día).

No se evidenció carcinogenicidad con capecitabina en un estudio de carcinogenicidad de dos años realizado en ratones. Se registró una alteración en la fertilidad en ratones hembras tratadas con capecitabina, durante los estudios de fertilidad estándares. Sin embargo, este efecto revirtió después de un descanso terapéutico. Además, durante un estudio de 13 semanas, aparecieron cambios degenerativos y atróficos en los órganos reproductores de los ratones macho; no obstante, estos efectos fueron reversibles después de un descanso terapéutico. En estudios sobre embriotoxicidad y teratogenia efectuados en ratones se registró un aumento en las reabsorciones fetales y en la teratogenia. Estos efectos guardaban relación con la dosis. Se observaron, con altas dosis, abortos y muertes embrionarias en los monos, pero ningún signo de teratogenia.

La capecitabina no fue mutagénica in vitro para bacterias (test de Ames) o células de mamífero (ensayo de mutación génica V79/HPRT de hámster chino).

No obstante, como ocurre con otros análogos de los nucleósidos (por ejemplo: 5-Fu), la capecitabina mostró un efecto clastogénico sobre los linfocitos humanos (in vitro) y una tendencia positiva en los ensayos de micronúcleo de médula ósea murina (in vivo).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y modo de administración: CAPECIT® sólo debe ser prescripto por un médico con experiencia en el empleo de agentes antineoplásicos. Los comprimidos de CAPECIT® se deben ingerir con agua dentro de los 30 minutos siguientes a una comida. El tratamiento se interrumpirá si se observa enfermedad progresiva o toxicidad intolerable. El cálculo de la dosis reducida y estándar según la superficie corporal para dosis iniciales de capecitabina de 1.250 mg/m2 y 1.000 mg/m2 se analiza en las tablas de abajo, respectivamente.

Posología recomendada

Monoterapia

Cáncer de colon, colorrectal y de mama: La dosis inicial recomendada de CAPECIT® cuando se administra en monoterapia en el tratamiento adyuvante de cáncer de colon, en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico o del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico es de 1.250 mg/m2 administrados dos veces por día (por la mañana y por la noche; equivalente a una dosis diaria total de 2.500 mg/m2) durante 14 días, seguidos de un período de descanso de siete días. La duración recomendada del tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon estadio III es de 6 meses.

Tratamiento en combinación

Cáncer de colon, colorrectal y gástrico: En el tratamiento en combinación, la dosis inicial recomendada de CAPECIT® es de 800 – 1.000 mg/m2 cuando se administra dos veces al día durante 14 días seguido de un período de descanso de 7 días, o a 625 mg/m2 dos veces al día cuando se administra de forma continua. La inclusión de agentes biológicos en un régimen en combinación no influye sobre la dosis inicial de capecitabina.

Para aquellos pacientes que reciban CAPECIT® en combinación con cisplatino (CDDP), la premedicación para mantener la hidratación y el tratamiento antiemético apropiado, de acuerdo con la ficha técnica del CDDP, deberán ser iniciadas antes de la administración del CDDP. Para aquellos pacientes que reciban CAPECIT® en combinación con oxaliplatino, se recomienda premedicación antiemética, de acuerdo con el prospecto del oxaliplatino. Para pacientes con cáncer de colon estadio III, se recomienda tratamiento adyuvante durante 6 meses.

Cáncer de mama: En combinación con docetaxel, la dosis inicial recomendada de CAPECIT® en el tratamiento del cáncer de mama metastásico es de 1.250 mg/m2 dos veces por día durante 14 días seguido por un período de descanso de 7 días, combinada con docetaxel en dosis de 75 mg/m2 en infusión intravenosa de 1 hora, cada 3 semanas. De acuerdo con la información de docetaxel, la premedicación con un corticoide por vía oral, como dexametasona, se iniciará antes de administrar docetaxel a pacientes tratados con la combinación CAPECIT® más docetaxel.

Ajustes posológicos durante el tratamiento

Generales: La toxicidad debida a la administración de capecitabina se puede controlar mediante tratamiento sintomático y/o modificación de la dosis (interrupción del tratamiento o reducción de la dosis). Una vez que se reduzca la dosis, no deberá incrementarse en ningún momento posterior. Para aquellas toxicidades que el médico considere que es poco probable que empeoren o lleguen a ser amenazantes para la vida, como por ejemplo, alopecia, alteraciones del gusto o lesiones ungueales, se podrá continuar el tratamiento con la misma dosis, sin reducción o interrupción del mismo. Se debe informar a los pacientes en tratamiento con CAPECIT® sobre la necesidad de interrumpir inmediatamente el tratamiento en caso de que se presente toxicidad moderada o grave. Las dosis de CAPECIT® no administradas debido a toxicidad no serán sustituidas. A continuación se incluyen las modificaciones posológicas recomendadas según el grado de toxicidad.

Hematología: No deberán ser tratados con CAPECIT®, los pacientes con un recuento basal de neutrófilos <1,5 x 109/l y/o recuento de plaquetas <100 x 109/l. Se debe interrumpir el tratamiento con CAPECIT®, si alguna prueba de laboratorio no prevista es realizada durante un ciclo de tratamiento y se observa que el recuento de neutrófilos disminuye por debajo de 1,0 x 109/l o que el recuento de plaquetas se reduce por debajo de 75 x 109/l.

Modificaciones de dosis por toxicidad: Las modificaciones de dosis por toxicidad cuando se utiliza capecitabina en un ciclo de 3 semanas en combinación con otros agentes, se deben realizar de acuerdo con la tabla anterior para capecitabina y conforme con las instrucciones del prospecto del o de los otros agentes.

Si es necesario demorar el comienzo de un ciclo de tratamiento, debido a CAPECIT® o a otro/s agente/s, la administración de todos los agentes se retrasará hasta que se cumplan los requerimientos necesarios para reiniciar la administración de todos los medicamentos.

Si durante el ciclo de tratamiento el médico considera que estas toxicidades no están relacionadas con CAPECIT®, se debe continuar el tratamiento y se debe ajustar la dosis del otro agente de acuerdo con lo indicado en el prospecto.

Si el tratamiento con el o los otros agentes debe ser interrumpido en forma permanente, se podrá reanudar el tratamiento con CAPECIT® cuando se cumplan los requerimientos para reiniciar el tratamiento.

Esta advertencia se aplica para todas las indicaciones y las poblaciones especiales.

Modificaciones de dosis por toxicidad cuando capecitabina se emplea continuamente en combinación con otros agentes: Deben realizarse de acuerdo con lo indicado en la misma tabla para capecitabina y de acuerdo con lo indicado en el prospecto del o los otros agentes.

Ajustes posológicos en poblaciones especiales Insuficiencia hepática debida a metástasis

No se dispone de datos de seguridad y eficacia suficientes en pacientes con insuficiencia hepática, para recomendar un ajuste de dosis. Tampoco se dispone de información relativa a insuficiencia hepática por cirrosis o hepatitis. Insuficiencia renal

CAPECIT® está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina basal por debajo de 30 ml/min). La incidencia de las reacciones adversas de grados 3 o 4 en pacientes con insuficiencia renal moderada con aclaramiento de creatinina basal de 30-50 ml/min es mayor con respecto a la población general. Se recomienda administrar en pacientes con insuficiencia renal basal moderada, una dosis reducida al 75% de la dosis inicial de 1.250 mg/m2.

No es necesaria una reducción de la dosis inicial 1.000 mg/m2, en pacientes con insuficiencia renal basal moderada. No se precisa ajuste en la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal basal leve (aclaramiento de creatinina basal de 51-80 ml/min). Se recomienda realizar un cuidadoso monitoreo e interrumpir rápidamente el tratamiento si el paciente desarrolla una reacción adversa de grados 2, 3 o 4 durante el tratamiento. Se debe interrumpir el tratamiento con CAPECIT®, si en el transcurso del mismo, el aclaramiento de creatinina calculado disminuye por debajo de 30 ml/min. Estas recomendaciones sobre ajuste posológico en caso de insuficiencia renal son aplicables tanto para la monoterapia como para el tratamiento en combinación.

Uso pediátrico

No existen experiencias en niños menores de 18 años. Uso geriátrico

En monoterapia no es necesario ajustar la dosis inicial durante el tratamiento con capecitabina. Sin embargo, las reacciones adversas de grados 3 o 4 relacionadas con el tratamiento fueron más frecuentes en pacientes de 60 o más años.

Cuando la capecitabina se utilizó en combinación con otros agentes, los pacientes ancianos de 65 o más años desarrollaron más reacciones adversas a medicamentos de grados 3 y 4, incluyendo aquellas que conducen a la interrupción del tratamiento, en comparación con pacientes más jóvenes. Se aconseja un cuidadoso monitoreo de los pacientes mayores de 60 años. En combinación con docetaxel se observó una mayor incidencia de reacciones adversas de grados 3 o 4 relacionados con el tratamiento y de reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento en pacientes de 60 o más años. Para pacientes de 60 o más años, se aconseja empezar el tratamiento con una reducción de dosis de capecitabina al 75% (950 mg/m2 dos veces por día). Si no se observa toxicidad en pacientes mayores de 60 años tratados con una dosis inicial reducida de capecitabina en combinación con docetaxel, la dosis de la misma podría aumentarse con precaución a 1.250 mg/m2 dos veces por día.

En tratamientos combinados con irinotecán, se recomienda una disminución de la dosis inicial de capecitabina a 800 mg/m2 dos veces por día, en pacientes de 65 años o más.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosificación: Las manifestaciones de sobredosis agudas incluyen náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, irritación gastrointestinal y sangrado, así como depresión de la médula ósea. El manejo médico de la sobredosis debe incluir terapia individualizada e intervención médica de soporte encaminadas a corregir las manifestaciones clínicas y prevenir sus posibles complicaciones.

Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al centro asistencial más próximo o comunicarse con el centro de intoxicaciones más cercano.

PRESENTACIÓN:

Presentaciones: Envases conteniendo 120 comprimidos recubiertos.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Condiciones de conservación y almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente entre 15 °C y 30 °C.

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica.

NO UTILIZAR DESPUÉS DE LA FECHA DE VENCIMIENTO. MANTÉNGASE ÉSTE Y CUALQUIER OTRO MEDICAMENTO FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud.

Certificado N°: 56.459.

Información complementaria a su disposición en la Dirección Médica de Laboratorios Bagó.

LABORATORIOS BAGÓ DEL ECUADOR S.A.

Quito: Lizardo García E1080 y

Av. 12 de Octubre, Edificio Alto Aragón.

T: (593-2) 400-2400 Fax (593-2) 400-2401

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