COMPOSICIÓN:

5 ml de JARABE contienen
(concentración alta) 8 mg
Clorhidrato de N-ciclohexil-N-metil-(2-amino-3,5-dibromobenzil) amino (= clorhidrato de bromhexina).

Excipientes: Jarabe 8 mg/5 ml: maltitol líquido, sucralosa, ácido benzoico, aroma de cereza, aroma de chocolate, levomentol, agua purificada.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones: Terapia secretolítica en enfermedades broncopulmonares agudas y crónicas asociadas a secreción mucosa anormal y deterioro del transporte mucoso.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Propiedades farmacológicas

La bromhexina es un derivado sintético del fitoingrediente activo vasicina. En estudios preclínicos, se ha demostrado que incrementa la proporción de secreción serosa bronquial. La bromhexina mejora el transporte mucoso reduciendo la viscosidad del moco y activando al epitelio ciliado (depuración mucociliar).

En estudios clínicos, la bromhexina demostró un efecto secretolítico y secretomotor en el área del tracto bronquial que facilita la expectoración y alivia la tos.

Luego de la administración de bromhexina, las concentraciones de antibióticos (amoxicilina, eritromicina, oxitetraciclina) en el esputo y en las secreciones broncopulmonares se incrementan.

Farmacocinética

Absorción

La bromhexina se absorbe rápida y completamente en el tracto gastrointestinal.

Después de la administración oral, las formulaciones sólida y líquida mostraron una biodisponibilidad similar.La biodisponibilidad absoluta del clorhidrato de bromhexina fue de aproximadamente, 22,2 ± 8,5 % y 26,8 ± 13,1 % para BISOLVON® comprimidos y solución, respectivamente. El metabolismo de primer paso representa aproximadamente, el 75-80 %.

La ingesta concomitante de alimentos produce un incremento de las concentraciones plasmáticas de bromhexina.

Distribución

Después de la administración intravenosa, la bromhexina se distribuyó rápida y ampliamente en el cuerpo, con un volumen medio de distribución (Vss) de hasta 1209 ± 206 L (19 L/kg).La distribución en el tejido pulmonar (bronquial y parenquimatoso) fue investigada después de la administración oral de 32 y 64 mg de bromhexina. Las concentraciones en tejido pulmonar dos horas después de la dosis fueron de 1,5 a 4,5 veces mayores en el tejido de bronquios y bronquiolos, y entre 2,4 y 5,9 veces mayores en el parénquima pulmonar, comparadas con las concentraciones plasmáticas.La bromhexina inalterada se une a las proteínas plasmáticas en un 95 % (unión no restrictiva).

Metabolismo

La bromhexina es metabolizada casi en su totalidad en una variedad de metabolitos hidroxilados y en ácido dibromantranílico. Todos los metabolitos y la bromhexina en sí son conjugados muy probablemente en forma de N-glucorónidos y O-glucorónidos. No existen indicios sustanciales de un cambio en el patrón metabólico por las sulfonamidas, la oxitetraciclina o la eritromicina. Por lo tanto, las interacciones con los sustratos de CYP 450 2C9 o 3A4 son poco probables.

Eliminación

La bromhexina es un fármaco con un alto índice de extracción después de la administración intravenosa en el rango del flujo sanguíneo hepático, 843 a 1073 ml/min, lo que redunda en una alta variabilidad inter e intra-individual (CV > 30 %).Después de la administración de bromhexina radiomarcada, cerca del 97,4 ± 1,9 % de la dosis fue recuperada como radioactividad en la orina, con menos del 1 % excretada como compuesto original. Las concentraciones plasmáticas de bromhexina evidenciaron un descenso multiexponencial. Tras la administración de dosis orales únicas de entre 8 y 32 mg, la semivida de eliminación terminal osciló entre 6,6 y 31,4 horas. La semivida relevante para predecir la farmacocinética de dosis múltiples es de aproximadamente 1 hora; por lo tanto, no se observó acumulación luego de dosis múltiples (factor de acumulación 1,1).

Consideraciones generales

La bromhexina evidenció una farmacocinética proporcional a la dosis en el rango de 8 a 32 mg tras la administración oral.

No existen datos sobre la farmacocinética de la bromhexina en ancianos o en pacientes con insuficiencia renal o hepática. La amplia experiencia clínica disponible no ha suscitado inquietudes importantes en torno a la seguridad en estas poblaciones.

Además, no se han realizado estudios de interacción con anticoagulantes orales o digoxina. La farmacocinética de la bromhexina no se ve afectada de forma relevante por la coadministración de ampicilina u oxitetraciclina. De acuerdo a una comparación histórica, tampoco existen interacciones importantes entre la bromhexina y la eritromicina.

La ausencia de reportes de interacciones importantes durante la comercialización en el largo plazo sugiere que no existe un potencial de interacción sustancial con estos fármacos.

CONTRAINDICACIONES:

BISOLVON® no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida a la bromhexina o a otros componentes de la formulación.

El uso de este producto está contraindicado en caso de trastornos hereditarios raros que puedan ser incompatibles con un excipiente del producto (véase “Advertencias y precauciones especiales”).

REACCIONES ADVERSAS:

Efectos secundarios

Trastornos del sistema inmunitario, trastornos de la piel y el tejido subcutáneo y; trastornos respiratorios, mediastínicos y torácicos

Reacciones anafilácticas incluyendo shock anafiláctico, angioedema, broncoespasmo, erupción cutánea, urticaria, prurito y otras reacciones de hipersensibilidad.

Trastornos gastrointestinales

Náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal alto. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre el efecto de BISOLVON® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Toxicología

El clorhidrato de bromhexina evidenció una baja toxicidad aguda: los valores de LD50 oral fueron > 5 g/kg en ratas, > 4 g/kg en conejos, > 10 g/kg en perros y > 1 g/kg en ratas neonatas. La LD50 i.p. en las ratas fue 2 g/kg. Los valores de LD50 para la formulación en jarabe fueron >10 ml/kg en ratones y ratas. No se observaron signos clínicos específicos de toxicidad con estas dosis.

En estudios de administración de dosis orales repetidas durante 5 semanas, los ratones toleraron 200 mg/kg de clorhidrato de bromhexina, valor éste que representa el “nivel sin efecto adverso observable” (NOAEL). En el nivel de dosis de 2000 mg/kg, la mortalidad fue alta. Los pocos animales que sobrevivieron tuvieron un incremento reversible del peso del hígado y del colesterol sérico. Las ratas toleraron 25 mg/kg durante 26 ó 100 semanas, mientras que con dosis de 500 mg/kg, se produjeron convulsiones y muertes. Los hepatocitos centrolobulillares estaban agrandados como consecuencia de cambios vacuolares. Otro estudio a 2 años confirmó que dosis de hasta 100 mg/kg son bien toleradas, mientras que con el nivel de dosis de 400 mg/kg se produjeron convulsiones esporádicamente en un número reducido de animales. Los perros toleraron 100 mg/kg (NOAEL) por vía oral durante 2 años.

BISOLVON® jarabe (0,8 mg/ml) fue bien tolerado por las ratas en niveles de hasta 20 ml/kg, con una alteración grasa simple y reversible en la región centrolobulillar del hígado. Después de la administración intramuscular de 8 mg de solución inyectable en perros durante 6 semanas, no se observó irritación local ni toxicidad sistémica. Una sola inyección i.a. de 4 mg de bromhexina fue bien tolerada en las ratas y los perros. Las lesiones producidas después de la inyección i.m. en los conejos fueron similares a las lesiones posteriores a la inyección de solución fisiológica salina. El clorhidrato de bromhexina fue hemolítico in vitro.El clorhidrato de bromhexina no fue embriotóxico ni teratógeno (segmento II) en dosis orales de hasta 300 mg/kg en ratas y 200 mg/kg en conejos. La fertilidad (segmento I) no se vio afectada en dosis de hasta 300 mg/kg. El "NOAEL“ durante el desarrollo peri y post-natal (segmento III) fue de 25 mg/kg.

El clorhidrato de bromhexina no tuvo potencial mutagéno en el ensayo de mutación bacteriana ni en la prueba de micronúcleos en médula ósea de ratón. El clorhidrato de bromhexina no evidenció potencial tumorígeno en estudios de 2 años de duración en ratas, a las cuales se les administraron dosis de hasta 400 mg/kg, y tampoco en perros que recibieron dosis de hasta 100 mg/kg.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones: No se han informado interacciones desfavorables clínicamente importantes con otros medicamentos.

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA:

Lea cuidadosamente este inserto antes de la administración de este medicamento.

Contiene información importante acerca de su tratamiento. Si tiene cualquier duda o no está seguro de algo, pregunte a su médico o farmacéutico.

Guarde este inserto, puede necesitar leerlo nuevamente.Fabricado por: Pharmetique S.A. Bogotá, Colombia.

Imp. / Dist.: Sanofi-Aventis del Ecuador S.A., Quito-Ecuador.

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SANOFI-AVENTIS

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PBX: 593 (2) 299 4300, opción 7

Fax: 593 (2) 299 4349

Casilla 17-210-0244

Quito- Ecuador

RECOMENDACIONES:

Advertencias y precauciones especiales

Hubo un número muy reducido de informes de lesiones cutáneas severas, tales como síndrome de Stevens-Johnson y Necrólisis Epidérmica Tóxica (NET), en asociación temporal con la administración de expectorantes como la bromhexina. En su mayoría, estas lesiones pueden ser explicadas por la enfermedad subyacente y/o la medicación concomitante del paciente. Además, durante la fase inicial del síndrome de Stevens- Johnson o de la NET, el paciente puede experimentar pródromos inespecíficos de tipo seudogripal, como fiebre, dolor corporal, rinitis, tos y dolor de garganta. La presencia de estos pródromos seudogripales inespecíficos puede confundir el diagnóstico y llevar al inicio de un tratamiento sintomático con un medicamento contra la tos y el resfrío. Por lo tanto, si se observan lesiones nuevas en la piel o en las mucosas, se debe realizar una consulta médica de inmediato y suspender el tratamiento con bromhexina como medida de precaución.

Para el jarabe de 8 mg/5 ml: BISOLVON® jarabe de 8 mg/5 ml contiene 7,5 g mg de maltitol líquido por dosis máxima diaria recomendada (es decir, 15 g en caso de dosis doble en adultos al inicio del tratamiento). Los pacientes con el trastorno hereditario raro de intolerancia a la fructosa no deben tomar este medicamento. Este producto puede tener un leve efecto laxante.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo: Los datos sobre el uso de bromhexina en mujeres embarazadas son limitados.

Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos o indirectos con respecto a la toxicidad reproductiva.

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de BISOLVON® durante el embarazo.

Lactancia: Se desconoce si la bromhexina y sus metabolitos se excretan en la leche humana.

Los datos farmacodinámicos y toxicológicos disponibles obtenidos en animales han demostrado la excreción de bromhexina y sus metabolitos en la leche materna. No se puede excluir un riesgo para el lactante.

BISOLVON® no debe utilizarse durante la lactancia.Fertilidad: No se han realizado estudios del efecto de BISOLVON® sobre la fertilidad humana.

A partir de la experiencia preclínica disponible, no hay indicios de posibles efectos del uso de bromhexina sobre la fertilidad.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y administración

Jarabe 8 mg/5 ml

Adultos y niños mayores de 12 años: 5 ml 3 veces al día.Niños de 6 a 12 años: 2,5 ml 3 veces al día.

Consideraciones generales: Al inicio del tratamiento, puede ser necesario incrementar la dosis diaria total hasta 48 mg en los adultos.

Los pacientes tratados con BISOLVON® deben ser advertidos sobre el aumento esperado del flujo de secreciones.

En las indicaciones respiratorias agudas, se deberá buscar asistencia médica si los síntomas no mejoran o empeoran durante el tratamiento.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis

A la fecha, no se han informado síntomas específicos de sobredosis en los seres humanos.

Según los informes de sobredosis accidental y/o errores de medicación, los síntomas observados son compatibles con los efectos secundarios conocidos de BISOLVON® en las dosis recomendadas, y pueden requerir tratamiento sintomático.

PRESENTACIÓN:

Presentación comercial:

Caja x 1 frasco x 120ml + vaso dosificador.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a temperatura no mayor a 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Si los síntomas persisten, consulte a su médico.

Manténgase fuera del alcance de los niños.

Venta libre.