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Bandera Ecuador
BERIFEN 25 / 50 MG Comprimidos
Marca

BERIFEN 25 / 50 MG

Sustancias

DICLOFENACO SÓDICO

Forma Farmacéutica y Formulación

Comprimidos

Presentación

1 20 /100 /500 Comprimidos, 50 Miligramos

1 Caja, 30 / 100 Comprimidos, 25 Miligramos

COMPOSICIÓN

Principio activo

Berifén™ 25/50 mg, comprimidos gastrorresistentes: diclofenaco sódico Berifén™ 100 mg, cápsulas de libe-ración prolongada: diclofenaco sódico Berifén™ 75 mg, comprimidos recubiertos con película: diclofenaco sódico

Excipientes

Berifén™ 25/50 mg, comprimidos gastrorresistentes: Carboximetilalmidón sódico

Celulosa microcristalina

Fumarato de estearilo y sodio

Sílice coloidal anhidra

Talco

Hipromelosa

Agua, purificada

Recubrimiento gastrorresistente:

Copolímero ácido metacrílico/acrilato de etilo 1:1, dispersión al 30% (Eudragit L 30 D - 55)

Citrato de trietilo

Hipromelosa

Dióxido de titanio (E171, CI 77891)

Amarillo de quinoleína (E104, CI 47005)

Óxido de hierro amarillo (E172, CI 77492)

Macrogol 6000

Talco

Agua, purificada

Berifén™ 100 mg, cápsulas de liberación prolongada: Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina

Celulosa microcristalina y carmelosa sódica

Trimiristato de glicerina

Dióxido de titanio (E 171), C.I. 77891

Dispersión de copolímero de metacrilato de amonio (tipo B), (Eudragit RS 30 D) Citrato de trietilo

Sílice coloidal, hidratada

Cubierta cápsula:

Gelatina

Agua purificada

Dióxido de titanio (E 171), C.I. 77891

Óxido de hierro negro (E 172), C.I. 77499

Óxido de hierro rojo (E 172), C.I. 77491

Eritrosina (E 127),C.I. 45430

Berifén™ 75 mg, comprimidos recubiertos con película:

Monohidrato de lactosa

Celulosa microcristalina

Hipromelosa

Talco

Estearato de magnesio

Agua purificada

Etanol al 96%

Recubrimiento:

Hipromelosa

Dióxido de titanio (E 171)

Óxido de hierro rojo (E 172)

Macrogol 6000

Agua purificada

Etanol al 96%

Forma farmacéutica y cantidad de principio activo por unidad

Los comprimidos gastrorresistentes contienen 25 mg, 50 mg.

Los comprimidos recubiertos con película contienen 75 mg.

Las cápsulas de liberación prolongada contienen 100 mg.

Propiedades y efectos farmacológicos

Código ATC: M01AB05.

Mecanismo de acción/farmacodinámica

Berifén™ contiene la sal sódica del diclofenaco, un principio activo no esteroideo con marcadas propiedades antirreumáticas, antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas.

La inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas, demos-trada en experimentos, se considera esencial para el mecanismo de acción. Las prostaglandinas intervienen de manera importante en el desarrollo de inflamaciones, dolor y fiebre. En concentraciones equivalentes a los valores alcanzados en el cuerpo humano, Berifén™ no causa in vitro la supresión de la biosíntesis de los proteoglicanos en el cartílago.

Eficacia clínica

En el tratamiento de las enfermedades reumáticas, las propiedades antiinflamatorias y analgésicas producen una mejoría importante de los síntomas como dolor en reposo, dolor en movimiento, rigidez matutina y tumefacción de las articulaciones, así como un aumento de la capacidad funcional. En la inflamación postraumática y postoperatoria, Berifén™ reduce rápidamente el dolor espontáneo y en movimiento y reduce la tumefacción inflamatoria y el edema de las heridas.

En ensayos clínicos también se demostró el marcado efecto analgésico en trastornos dolorosos moderados e intensos de tipo no reumático. En la dismenorrea primaria es capaz de aliviar el dolor y también de reducir la intensidad de la hemorragia.

Farmacocinética

Absorción

Comprimidos recubiertos con película

El diclofenaco se absorbe completamente tras el paso de los comprimidos recubiertos con película gastrorresis-tentes a través del estómago. Aunque la absorción tiene lugar rápidamente, su comienzo puede retrasarse debido al recubrimiento gastrorresistente de los comprimidos recubiertos con película. Se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas medias de 1,5 μg/ml, por término medio, dos horas después de la administración de un comprimido recubierto con película de 50 mg. Cuando se toma un comprimido recubierto con película con o después de una comida, el paso a través del estómago es más lento que cuando el comprimido recubierto con película se toma antes de una comida. Sin embargo, la cantidad de diclofenaco absorbida es la misma.

Cápsulas de liberación prolongada, comprimidos de liberación prolongada

Teniendo en cuenta la cantidad de diclofenaco inalterado y de sus metabolitos hidroxilados recuperada en la orina, se libera y se absorbe la misma cantidad de diclofenaco de Berifén™ cápsulas de liberación prolongada y de Berifén™ comprimidos recubiertos con película que de Berifén™ comprimidos gastrorresistentes. Sin embargo, la disponibilidad sistémica media de diclofenaco de Berifén™ es aproximadamente el 82% de la alcanzada con la misma dosis de Berifén™ en forma de comprimidos gastrorresistentes (posiblemente debido al metabolismo dependiente de la velocidad de liberación durante el primer paso a través del hígado). Debido a que la liberación del principio activo es más lenta con Berifén™, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas más bajas que tras la administración de los comprimidos recubiertos con película gastrorresistentes.

Se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas medias de 0,5  μg/ml y 0,4 μg/ml, por término medio, cuatro horas después de la administración de una cápsula de liberación prolongada de 100 mg o de un comprimido recubierto con película de 75 mg con liberación modificada. La ingestión con una comida no tiene un efecto apreciable sobre la absorción y la disponibilidad sistémica de Berifén™.

Por otro lado, se obtienen concentraciones plasmáticas medias de 13 ng/ml a las 24 h (16 h) de la ingestión de Berifén™ 100 mg cápsulas de liberación prolongada (Berifén™ 75 mg comprimidos recubiertos con película). Cuando se toma Berifén™ 100 mg cápsulas de liberación prolongada una vez al día o Berifén™ 75 mg comprimidos recubiertos con película dos veces al día, las concentraciones plasmáticas mínimas son de unos 22 ng/ml y 25 ng/ml, respectivamente.

El área bajo la curva de concentración (AUC) tras la administración oral es aproximadamente la mitad del AUC tras la administración parenteral, porque aproximadamente la mitad del principio activo se metaboliza durante el primer paso a través del hígado. La adminis-tración repetida no altera la cinética. Si se cumplen los intervalos posológicos recomendados, no se produce ningún efecto de acumulación. En los niños, se alcanzan concentraciones plasmáticas similares a las de los adultos tras la administración de dosis equivalentes (miligramos por kilogramo de peso corporal).

Distribución

El diclofenaco se une en un 99,7% a las proteínas séricas, principalmente a la albúmina (99,4%). El volumen de distribución aparente se puede calcular, siendo de 0,12 - 0,17 l/kg. El diclofenaco pasa al líquido sinovial, donde las concentraciones máximas se miden de 2 a 4 horas tras alcanzar la concentraciones plasmáticas máximas.

La semivida aparente de eliminación del líquido sinovial es de 3-6 horas. Solo dos  horas después de alcanzar la concentración plasmática máxima, la concentración del principio activo es más alta en el líquido sinovial que en el plasma, y continúa siéndolo hasta un máximo de 12 horas. Se ha comprobado la presencia de pequeñas concentraciones de diclofenaco en la leche de una madre lactante (100 ng/ml). La cantidad estimada que recibe un lactante que consume leche materna equivale a una dosis de 0,03 mg/kg/día.

Metabolismo

La biotransformación del diclofenaco se realiza en parte por glucuronidación de la molécula intacta, pero principalmente por hidroxilación y metoxilación simple y múltiple. De esta forma, se producen varios metabolitos fenólicos (3"-hidroxi-, 4"-hidroxi-, 5-hidroxi-, 4",5-dihidroxi y 3"-hidroxi-4"-metoxi-diclofenaco), que se conjugan en gran medida con ácido glucurónico. Dos de estos metabolitos fenólicos son farmacológicamente activos, aunque mucho menos que el diclofenaco.

Eliminación

El diclofenaco se elimina del plasma con un aclaramiento sistémico de 263 ± 56 ml/min (media ± DE). La semivida terminal es de 12 horas. Asimismo, cuatro de los metabolitos, incluidos los dos metabolitos activos, tienen una semivida corta de 13 horas. El metabolito 3"-hidroxi-4"-metoxidiclofenaco, que es prácticamente inactivo, tiene una semivida mucho más larga. Aproximadamente el 60% de la dosis aplicada se elimina a través de los riñones en forma de metabolitos y menos del 1% como principio activo inalterado. El resto de la dosis se elimina en forma de metabolitos a través de la bilis en las heces.

Linealidad y no linealidad

Existe una relación lineal entre la cantidad absorbida y administrada.

Cinética en grupos de pacientes especiales

No se han observado diferencias importantes de la absorción, del metabolismo y de la excreción relacionadas con la edad de los pacientes.

En pacientes con trastornos de la función renal no se puede deducir una acumulación del principio activo inalterado a partir de la cinética de una sola dosis para la pauta posológica habitual. Si el aclaramiento de creatinina es inferior a 10 ml/min, el nivel plasmático teórico de los metabolitos en fase estacionaria es aproximadamente cuatro veces superior al de las personas sanas. No obstante, los metabolitos se eliminan en última instancia a través de la bilis.

En el caso de trastornos de la función hepática (hepatitis crónica, cirrosis hepática compensada), la cinética y el metabolismo del diclofenaco son idénticos a los de los pacientes con un hígado sano.

Datos preclínicos

Los datos preclínicos obtenidos en estudios sobre farmacología de seguridad, toxicidad aguda y toxicidad a dosis repetidas, así como sobre genotoxicidad, mutagenia y carcinogenia, del diclofenaco demuestran que en las dosis terapéuticas previstas no existen indicios de riesgos especiales para las personas. La mayor incidencia de linfomas (timo) en ratones y de fibromas subcutáneos, fibroadenomas (glándula mamaria) o adenomas de células C (glándula tiroides) en ratas estaba dentro del margen de control histórico del laboratorio para la línea de animales utilizada y fue calificada como casual.

En todos los estudios de toxicidad realizados en ratas, se observó una hipertrofia de los ganglios linfáticos mesentéricos o linfadenitis con hiperplasia reactiva.

Estas alteraciones iban acompañadas de neutrofilia, lo que también se observó en estudios realizados en monos. Se sospecha que se trata de reacciones secundarias a las úlceras observadas en el tracto gastrointestinal. En un ensayo de dos años de duración en ratas tratadas con diclofenaco, se observó un aumento de obstrucciones vasculares trombóticas cardiacas dependiente de la dosis.

Estudios adicionales han proporcionado indicios de que la administración repetida de diclofenaco por vía oral a ratas (>1 mg/kg de peso corporal) produce efectos sobre la fertilidad (reducción de la concentración de testosterona y del peso del epidídimo y los testículos asociada a alteraciones histopatológicas). También se han observado efectos similares en la generación F1 tras la administración de dosis ≥ 1,25 mg/kg en un estudio de dos generaciones.

En perros, la administración subcutánea diaria de 2 mg/kg de diclofenaco sódico provocó un aumento del número de espermátides. Otros estudios han descrito una reducción del porcentaje de apareamientos de las ratas hembra tras la administración repetida de ≥ 0,5 mg/kg de diclofenaco. Por consiguiente, no se puede excluir un efecto sobre la fertilidad masculina y femenina.

El diclofenaco atraviesa la barrera placentaria en los roedores. La administración de AINE (incluido el diclofenaco) inhibió la ovulación en conejas, y la implantación y placentación en ratas, y provocó en ratas preñadas el cierre prematuro del conducto arterioso. En las ratas madres, las dosis tóxicas de diclofenaco se han asociado a distocia, prolongación de la gestación, reducción de la supervivencia fetal y un retardo del crecimiento intrauterino. Los efectos reducidos del diclofenaco sobre los parámetros reproductivos y el parto, así como sobre el cierre del conducto arterioso en el útero, son efectos farmacológicos de esta clase de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas (ver Contraindicaciones y Embarazo y lactancia).

En un ensayo realizado en ratones, se observó teratogenidad (paladar hendido) con dosis tóxicas maternas de 4 mg/kg. En ratas y conejos, el tratamiento con dosis hasta la dosis tóxica materna no tuvo efectos teratógenos. En un ensayo en conejos, las únicas alteraciones que se observaron fueron retardo de la osificación y reducción del peso fetal.

Con dosis tóxicas maternas se alteró el desarrollo perinatal y posnatal de las crías (fertilidad, ver arriba, así como peso al nacer y crecimiento posnatal retardado).

Otras observaciones

Periodo de validez

El medicamento no debe utilizarse después de la fecha indicada en el envase con EXP.

Instrucciones especiales de conservación

El producto se debe conservar en el envase original. Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. No conservar a temperatura superior a 30ºC.

Indicaciones/posibilidades de uso

Formas inflamatorias y degenerativas de enfermedad reumática: poliartritis crónica, artritis reumatoide juvenil, espondilitis anquilosante, artrosis, incluida la espondiloartrosis.

Síndromes vertebrales dolorosos.

Reumatismo extraarticular.

Trastornos dolorosos de inflamación y tumefacción, tras traumatismos e intervenciones quirúrgicas, por ejemplo, en cirugía dental y maxilofacial y en ortopedia.

Trastornos dolorosos y/o inflamatorios en ginecología, por ejemplo, dismenorrea primaria, anexitis.

Crisis aguda de gota (comprimidos recubiertos con película).

Como tratamiento adyuvante en infecciones inflamatorias dolorosas agudas del oído, la nariz o la garganta, por ejemplo, faringoamigdalitis, otitis (comprimidos recubiertos con película).

De acuerdo con los principios médicos generales, deben tomarse las medidas terapéuticas adecuadas para el tratamiento de las enfermedades subyacentes. La fiebre por sí sola no constituye una indicación.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de acuerdo con la composición.

Antecedentes de broncoespasmo, urticaria, rinitis aguda, pólipos de la mucosa nasal o síntomas similares a alergias después tomar ácido acetilsalicílico u otros antiinflamatorios no esteroideos.

En el tercer trimestre del embarazo (ver Embarazo y lactancia).

Úlcera gástrica y/o duodenal activa, o hemorragia o perforación gastrointestinal. Enfermedades intestinales inflamatorias (como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa).

Insuficiencia hepática (Child Pugh clase C); (cirrosis hepática y ascitis).

Insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Insuficiencia cardiaca grave (NYHA III-IV).

Tratamiento de dolores postoperatorios tras una cirugía de revascularización coronaria (o el uso de un sistema de circulación extracorporal).

Embarazo y lactancia

Fertilidad

El diclofenaco puede afectar a la fertilidad femenina y por ello se desaconseja su uso en mujeres que deseen quedarse embarazadas. Se debe considerar la suspensión del diclofenaco en las mujeres que tienen dificultades para quedar embarazadas o aquellas sometidas a estudios de infertilidad.

Dados los datos disponibles en ese sentido para animales, no se puede excluir una alteración de la fertilidad masculina (ver Datos preclínicos sobre seguridad).

La relevancia de estos resultados para el ser humano es incierta.

Embarazo

La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede afectar negativamente al embarazo y/o al desarrollo embriofetal. Los datos procedentes de estudios epi-demiológicos indican un mayor riesgo de aborto y de malformaciones cardiacas y gastrosquisis tras el uso de un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas en las fases tempranas del embarazo. Se supone que el riesgo aumenta con la dosis y la duración del tratamiento.

En animales se ha demostrado que la administración de un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas provoca un aumento de los abortos pre y postimplantación y de la letalidad embriofetal. Asimismo, se han notificado mayores incidencias de distintas malformaciones, incluidas malformaciones cardiovasculares, en animales que recibieron durante la fase de organogénesis un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas (ver Datos preclínicos sobre seguridad).

Durante el primero y segundo trimestre del embarazo solo se debe administrar diclofenaco si es absolutamente necesario. Si el diclofenaco lo utiliza una mujer que intenta quedar embarazada o si se usa durante el primer o el segundo trimestre del embarazo, la dosis y la duración del tratamiento deben reducirse al mínimo posible.

El diclofenaco está contraindicado durante el tercer trimestre del embarazo. Todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden:

• Exponer al feto a los siguientes riesgos: toxicidad cardiopulmonar (con cierre prematuro del conducto arterioso e hipertensión pulmonar, ver también Datos preclínicos sobre seguridad).

• Trastornos de la función renal que pueden evolucionar en insuficiencia renal con oligohidroamnios.

• Exponer a la madre y al feto a los riesgos siguientes: posible prolongación del tiempo de hemorragia, un efecto antiagregante plaquetario que puede producirse incluso a dosis muy bajas;

inhibición de las contracciones uterinas, que puede retrasar o prolongar el parto.

Lactancia

Al igual que otros AINE, el diclofenaco se excreta en cantidades reducidas en la leche materna. Por ello, las mujeres lactantes no deben tomar diclofenaco como medida de precaución. Si el tratamiento es indispensable, la lactancia materna se debe sustituir por lactancia artificial.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los pacientes que tras tomar Berifén™ experimenten trastornos de la visión, aturdimiento, mareo, somnolencia u otros trastornos del sistema nervioso central no deben conducir vehículos ni utilizar máquinas.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas siguientes comprenden todos los efectos notificados durante el tratamiento a corto o a largo plazo con Berifén™ y/o en otras formas farmacéuticas.

Datos de frecuencia

Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy raras: trombocitopenia, leucopenia, anemia (incluida anemia hemolítica y aplásica), agranulocitosis.

Sistema inmunológico

Raras: hipersensibilidad, reacciones anafilácticas y anafilactoides (incluida hipotensión y choque).

Muy raras: angioedema (incluido edema facial).

Trastornos psiquiátricos

Muy raras: desorientación, depresión, insomnio, pesadi-llas, irritabilidad, trastornos psicóticos.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: cefalea, aturdimiento.

Raras: somnolencia.

Muy raras: parestesia, trastornos de la memoria, convulsiones, ansiedad, temblores, meningitis aséptica, disgeusia, accidente cerebrovascular.

Trastornos oculares

Muy raras: trastornos de la visión, visión borrosa, diplopía.

Trastornos del oído y del laberinto

Frecuentes: vértigo.

Muy raras: acúfenos, disminución de la capacidad auditiva.

Trastornos cardiacos

Poco frecuentes*: infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, palpitaciones, dolor torácico.

Trastornos vasculares

Muy raras: hipertensión, vasculitis.

Órganos respiratorios

Raras: asma (incluida disnea).

Muy raras: neumonitis.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, dolor abdominal, meteorismo, disminución del apetito.

Raras: gastritis, hemorragias gastrointestinales, hematemesis, diarrea hemorrágica, melena, úlcera gastrointestinal (con o sin hemorragia o perforación).

Muy raras: colitis (incluida colitis hemorrágica y exa-cerbación de la colitis ulcerosa o de la enfermedad de Crohn), estreñimiento, estomatitis, glositis, trastornos esofágicos, enfermedad diafragmática intestinal, pancreatitis.

Berifén™ 75 mg puede producir trastornos inflamatorios crónicos con seudomembranas y estenosis en el tracto intestinal inferior (intestino delgado e intestino grueso).

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: aumento de las transaminasas.

Raras: hepatitis, ictericia, trastornos de la función hepática.

Muy raras: hepatitis fulminante, necrosis hepática, insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: erupciones cutáneas.

Raras: urticaria.

Muy raras: dermatitis ampollosa, eccema, eritema, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell (epidermólisis tóxica aguda), dermatitis exfoliativa, alopecia, reacción de fotosensibilidad, púrpura, púrpura de Henoch-Schönlein, prurito.

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes: retención de líquidos, edema, hipertensión.

Muy raras: insuficiencia renal aguda, hematuria, proteinuria, nefritis tubulointersticial, síndrome nefrótico, necrosis papilar renal.

Trastornos generales

Raros: edema.

* La frecuencia refleja datos de un tratamiento a largo plazo con una dosis elevada (150 mg/día).

Los metaanálisis de ensayos clínicos controlados y los datos fármacoepidemiológicos indican que la administración de diclofenaco, sobre todo en dosis altas (150 mg diarios) y en tratamientos prolongados, puede estar relacionada con un mayor riesgo de accidentes tromboembólicos arteriales ( por ejemplo infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

INTERACCIONES

Se han observado las siguientes interacciones tras la administración de Berifén™ y/o de otras formas farmacéuticas de diclofenaco.

Interacciones observadas que se deben tener en cuenta

Inhibidores potentes de la CYP2C9

Se recomienda precaución si se administra diclofenaco simultáneamente con inhibidores potentes de la CYP2C9 (por ejemplo voriconazol). Puede producirse un aumento importante de la concentración plasmática máxima de diclofenaco y, en general, una mayor exposición total al diclofenaco después de la inhibición del metabolismo del diclofenaco.

Litio

Si se administra simultáneamente, el diclofenaco puede aumentar las concentraciones plasmáticas de litio. Se recomienda controlar las concentraciones séricas de litio.

Digoxina

Si se administra simultáneamente, el diclofenaco puede aumentar las concentraciones plasmáticas de digoxina. Se recomienda controlar las concentraciones séricas de digoxina.

Diuréticos y antihipertensivos

Al igual que con otros AINE, el uso simultáneo del diclofenaco con diuréticos o antihipertensivos (p. ej. betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina [ECA]) puede provocar una disminución de sus efectos antihipertensivos. Por ello, toda combinación debe administrarse con precaución y debe controlarse regularmente la tensión arterial de los pacientes, sobre todo de los ancianos. Los pacientes deben hidratarse de forma adecuada y se debe vigilar su función renal después de instaurar el tratamiento combinado, y posteriormente de forma periódica, sobre todo cuando se combina con diuréticos e inhibidores de la ECA, ya que aumenta el riesgo de nefrotoxicidad (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Ciclosporina

Debido a su efecto sobre las prostaglandinas renales, el diclofenaco, al igual que otros AINE, puede aumentar la nefrotoxicidad de la ciclosporina. Por ello, deben administrarse dosis más bajas que a los pacientes que no reciben ciclosporina.

Medicamentos que se sabe que provocan un aumento de la hiperpotasemia El tratamiento simultáneo con diuréticos ahorradores de potasio, ciclosporina, tacrolimus o trimetoprima puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de potasio, por lo que estas deben controlarse frecuentemente (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Antibióticos quinolónicos

Se ha informado de casos aislados de convulsiones, las cuales se debieron posiblemente a la administración simultánea de quinolonas y AINE.

Interacciones previsibles que se deben tener en cuenta

Otros AINE y corticoesteroides

La administración simultánea de diclofenaco con otros AINE sistémicos o corticoesteroides puede aumentar la frecuencia de aparición de reacciones adversas gastrointestinales (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Anticoagulantes y antitrombóticos

Se debe proceder con precaución, ya que la administración simultánea podría aumentar el riesgo de hemo-rragias (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Aunque los ensayos clínicos no parecen indicar que el diclofenaco influya sobre el efecto de los anticoagulantes, existen informes aislados sobre un mayor riesgo de hemorragias tras el uso simultáneo de diclofenaco y anticoagulantes. Por ello, se recomienda estrechar la vigilancia en estos casos.

Inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS)

La administración simultánea de AINE sistémicos, incluido el diclofenaco, e ISRS puede aumentar el riesgo de hemorragias gastrointestinales (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Antidiabéticos

Los estudios clínicos han demostrado que el diclofenaco se puede administrar simultáneamente con antidiabéticos orales sin alterar su efecto clínico. No obstante, tras la administración de diclofenaco se han comunicado casos aislados de reacciones hipoglucémicas e hiperglucémicas que requirieron un ajuste de la dosis de los antidiabéticos. Por ese motivo, durante el tratamiento combinado se recomienda controlar la glucemia como medida de precaución.

Metotrexato

Se debe proceder con precaución si se administran AINE, incluido el diclofenaco, menos de 24 horas antes o después de un tratamiento con metotrexato, ya que puede aumentar la concentración en sangre y la toxicidad del metotrexato.

Fenitoína

Si se administra fenitoína en combinación con diclofenaco, se recomienda vigilar la concentración plasmática de fenitoína, ya que cabe esperar un aumento de la exposición a la fenitoína.

Precauciones

Generales

Debe evitarse el uso simultáneo de Berifén™ y de AINE sistémicos, como los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2, ya que existe potencial de aparición de reacciones adversas aditivas (ver Interacciones).

Por consideraciones médicas elementales, es necesario proceder con cautela en caso de pacientes ancianos. Especialmente a ancianos frágiles o con un peso corporal bajo se recomienda administrarles la dosis mínima eficaz. Berifén™ 75 mg comprimidos recubiertos con película y Berifén™ 100 mg cápsulas de liberación prolongada contienen lactosa. Los pacientes con trastor-nos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, insuficiencia grave de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar Berifén™ 75 mg comprimidos recubiertos con película ni Berifén™ 100 mg cápsulas de liberación prolongada.

Efectos respiratorios (antecedentes de asma)

En los pacientes con asma, rinitis alérgica estacional, tumefacción de la mucosa nasal (es decir, pólipos nasales), enfermedades pulmonares obstructivas crónicas o infecciones crónicas de las vías respiratorias (sobre todo si están asociadas a síntomas parecidos a los de la rinitis alérgica), aparecen con mayor frecuencia que en otros pacientes reacciones a los AINE como exacerbación del asma (la llamada intolerancia a los analgésicos o asma por analgésicos), edema de Quincke o urticaria. Por ello, con estos pacientes se debe proceder con mayor cautela (disposición para un posible caso de emergencia). Esto también es aplicable a los pacientes que presentan reacciones alérgicas a otras sustancias, como por ejemplo erupción cutánea, prurito o urticaria.

Efecto gastrointestinal

Al igual que con todos los AINE, incluido el diclofenaco, está indicada una estrecha vigilancia médica y mayor cautela al recetar Berifén™ a pacientes con síntomas indicativos de trastornos gastrointestinales o a pacientes con signos indicativos de úlceras, hemorragias o perforaciones gástricas o intestinales en la anamnesis (ver Reacciones adversas). El riesgo de hemorragias gastrointestinales es mayor a mayores dosis de AINE y también en pacientes con antecedentes de úlcera, sobre todo en caso de complicaciones adicionales como hemorragias y perforaciones, así como en pacientes de edad avanzada. Para reducir el riesgo de toxicidad gastrointestinal en pacientes con antecedentes de úlcera, sobre todo en caso de complicaciones adicionales como hemorragias y perforaciones, así como en pacientes de edad avanzada, debe iniciarse y mantenerse el tratamiento con la dosis mínima eficaz.

Para estos pacientes debe considerarse un tratamiento combinado con sustancias protectoras (p. ej. inhibidores de la bomba de protones o misoprostol), así como para los pacientes que necesitan de forma concomitante medicamentos con dosis bajas de ácido acetilsalicílico (AAS) u otros medicamentos que pueden aumentar el riesgo gastrointestinal.

Los pacientes con antecedentes de toxicidad gastrointestinal, sobre todo los de edad avanzada, deben notificar cualquier síntoma abdominal inusual (sobre todo hemorragias gastrointestinales).

Se debe proceder con cautela en los pacientes que toman simultáneamente medicamentos que pueden aumentar el riesgo de úlceras o hemorragias, como por ejemplo corticoesteroides sistémicos, anticoagulantes, antitrombóticos o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ver Interacciones).

Efecto hepático

Es necesario estrechar la vigilancia médica si se administra Berifén™ a pacientes con una función hepática limitada, ya que su enfermedad podría em-peorar (ver Reacciones adversas).

Al igual que con todos los AINE, incluido el diclofenaco, durante el tratamiento con Berifén™ pueden aumentar las concentraciones de una o varias enzimas hepáticas. Esto se ha observado con mucha frecuencia en los ensayos clínicos con diclofenaco (en aprox. un 15% de los pacientes), pero rara vez iba acompañado de síntomas clínicos. En la mayoría de los casos se trata de aumentos en torno al límite superior. Se observaron frecuentemente (en un 2,5% de los casos) aumentos moderados (≥ 3 - < 8 veces el límite superior de normalidad), mientras que la incidencia de aumentos importantes (≥ 8 veces el límite superior de normalidad) se mantuvo en aproximadamente un 1% de los casos.

Además de los aumentos de las concentraciones de las enzimas hepáticas, en los ensayos clínicos arriba mencionados también se produjeron lesiones hepáticas clínicamente manifiestas en el 0,5% de los casos. En general, los aumentos de las concentraciones enzimáticas revirtieron después de la suspensión del preparado.

Al igual que con otros AINE, también se deben vigilar periódicamente los niveles de enzimas hepáticas durante el tratamiento a largo plazo con Berifén™. Debe interrumpirse la administración de Berifén™ si los resultados de las pruebas funcionales hepáticas son anormales o empeoran, o si aparecen signos o síntomas indicativos del desarrollo de enfermedad hepática u otras manifestaciones (por ejemplo, eosinofilia, exantema).

Además de las elevaciones de las enzimas hepáticas, se han producido casos raros de reacciones hepáticas graves, tales como ictericia y hepatitis fulminante, necrosis hepática e insuficiencia hepática, que fueron mortales en casos aislados. La hepatitis puede desarrollarse sin síntomas prodrómicos. Berifén™ debe emplearse con precaución en pacientes con porfiria hepática, ya que el medicamento puede desencadenar una crisis.

Efectos renales

Debido a la importante función de las prostaglandinas para el mantenimiento del flujo sanguíneo renal, durante el tratamiento prolongado con dosis elevadas de AINE, incluido el diclofenaco, aparecen frecuentemente (1% -10%) edemas e hipertensión. Deben extremarse las precauciones en los pacientes con alteraciones de la función cardiaca o renal, con antecedentes de hipertensión, en pacientes de edad avanzada, en pacientes que reciben simultáneamente diuréticos o medicamentos que pueden influir de forma importante en la función renal, así como en pacientes con déficit grave de líquido en el espacio extracelular por cualquier causa, por ejemplo antes o después de una intervención quirúrgica importante (ver Contraindicaciones). Si en estos casos se utiliza Berifén™, se recomienda vigilar la función renal como medida de precaución.

Después de suspender el tratamiento, el paciente suele recuperar su estado anterior.

Efectos cardiovasculares

El tratamiento con AINE, incluido el diclofenaco, sobre todo a dosis elevadas y con tratamientos prolongados, puede asociarse a un ligero aumento del riesgo de padecer trastornos trombóticos cardiovasculares graves (incluidos infarto de miocardio y accidente cerebrovascular).

En general no se recomienda un tratamiento con Be-rifén™ en pacientes con trastornos cardiovasculares existentes (insuficiencia cardiaca, cardiopatía isquémica existente, enfermedad arterial obstructiva periférica) o hipertensión no controlada. En caso necesario, los pacientes con trastornos cardiovasculares existentes, hipertensión no controlada o factores de riesgo importantes para una patología cardiovascular (p. ej. hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus y tabaquismo) solo se deberán tratar con Berifén™ tras una cuidadosa evaluación y si la administración se prolonga durante más de cuatro semanas, únicamente con dosis de hasta 100 mg al día.

Dado que los riesgos cardiovasculares del diclofenaco pueden aumentar con la dosis y la duración de la administración, se recomienda administrar la dosis diaria mínima eficaz durante el periodo mínimo posible. La necesidad del paciente de un alivio de los síntomas y la respuesta al tratamiento se deberán reevaluar periódicamente, sobre todo si el tratamiento se continúa durante más de cuatro semanas.

Los pacientes deberán prestar atención a posibles signos y síntomas de trastornos tromboembólicos arteriales graves (p. ej. dolor torácico, disnea, debilidad, trastornos del habla), que pueden aparecer sin signos de advertencia previos. Se debe instruir a los pacientes a que acudan inmediatamente a un médico si se produce uno de estos sucesos.

Efectos hematológicos

Al igual que con otros AINE, se recomienda efectuar hemogramas periódicos durante los tratamientos prolongados con Berifén™. Al igual que con otros AINE, Berifén™ puede inhibir temporalmente la agregación plaquetaria. Por ello se deberá vigilar estrechamente a los pacientes que padezcan trastornos de la coagulación.


Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencia general acerca del uso de antiinflamatorios no esteroideos sistémicos:

Durante el tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) selectivos o no selectivos de la COX-2 pueden producirse úlceras, hemorragias o perforaciones gastrointestinales, en cualquier momento y sin síntomas de alerta o antecedentes. Para reducir este riesgo, debe administrarse la dosis mínima eficaz durante un tiempo de tratamiento lo más corto posible.

Para determinados inhibidores selectivos de la COX-2, en ensayos controlados con placebo se ha observado un mayor riesgo de complicaciones trombóticas cardiovasculares y cerebrovasculares.

Todavía no se sabe si este riesgo está relacionado directamente con la selectividad COX-1/COX-2 de cada AINE. Dado que en la actualidad no existen datos comparables de ensayos clínicos para el diclofenaco a dosis máximas y en tratamientos prolongados, no se puede excluir un mayor riesgo similar.

Hasta que no se disponga de dichos datos, solo debe administrarse diclofenaco tras una minuciosa valoración de los riesgos y los beneficios en caso de enfermedades coronarias constatadas clínicamente, enfermedades cerebrovasculares, enfermedad arterial oclusiva periférica o en pacientes con factores de riesgo importantes (p. ej. hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo). También, debido a este riesgo, debe administrarse la dosis mínima eficaz y reducirse la terapia al mínimo tiempo posible.

Los efectos renales de los AINE incluyen retención de líquidos con edemas y/o hipertensión arterial. Por consiguiente, el diclofenaco debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función cardiaca y otros trastornos que predisponen a la retención de líquidos. También se deben extremar las precauciones en los pacientes que reciben un tratamiento concomitante con diuréticos o inhibidores de la ECA, así como en caso de un mayor riesgo de hipovolemia.

Las consecuencias suelen ser más graves en las personas de edad avanzada. El tratamiento con Berifén™ se debe suspender si aparecen hemorragias o úlceras gastrointestinales.

Reacciones cutáneas

En relación con el uso de AINE, incluyendo Berifén™, se han notificado muy raramente reacciones cutáneas graves, algunas veces mortales, como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica (ver Reacciones adversas).

El riesgo para los pacientes parece ser mayor al comienzo del tratamiento, ya que la reacción suele producirse en el primer mes. El tratamiento con Berifén™ debe suspenderse inmediatamente ante el primer signo de erupción cutánea, de lesiones mucosas u otros signos de hipersensibilidad.

Al igual que con otros AINE, con diclofenaco pueden producirse raramente reacciones alérgicas, incluidas reacciones anafilácticas o anafilactoides, también sin exposición previa al medicamento.

Enmascaramiento de los síntomas de una infección.

Debido a sus propiedades farmacodinámicas, Berifén™ (al igual que otros AINE) puede enmascarar los signos y síntomas de una infección.

Posología y forma de administración

En general, se recomienda adaptar la dosis a las condiciones individuales de cada paciente. Se puede reducir la aparición de reacciones adversas si se administra la dosis mínima eficaz durante el tiempo más corto posible para controlar los síntomas (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Adultos

Comprimidos gastrorresistentes

La dosis diaria inicial de Berifén™ comprimidos recubiertos con película suele ser de 100-150 mg. Para los casos más leves y para el tratamiento a largo plazo suele ser suficiente una dosis de 75-100 mg/d.

En general, la dosis diaria se divide en 2-3 dosis individuales.

Para evitar el dolor nocturno y la rigidez matutina, puede combinarse la aplicación de una cápsula rectal Berifén Rectocaps antes de acostarse con la ingestión de comprimidos recubiertos con película durante el día (hasta una dosis diaria máxima de 150 mg).

En la dismenorrea primaria, la dosis diaria suele ser de 50-150 mg, ajustada de forma individual; inicialmente debe seleccionarse una dosis inicial de 50-100 mg y, en caso necesario, puede aumentarse la dosis en el transcurso de varios ciclos menstruales hasta un máximo de 150 mg/d.

Las grageas gastrorresistentes deben tomarse con algo de líquido, preferiblemente antes de las comidas; no se deben dividir ni masticar.

Comprimidos recubiertos con película, cápsulas de liberación prolongada

En general, la dosis diaria de Berifén™ es de 100-150 mg, es decir, una cápsula de liberación prolongada de 100 mg o dos comprimidos de liberación prolongada de 75 mg. Para los casos más leves y para el tratamiento a largo plazo, suele ser suficiente un comprimido de libe-ración prolongada de 75 mg o 100 mg al día. Si los síntomas son más intensos durante la noche o por la mañana, Berifén™ debe tomarse preferiblemente por la noche.

Las cápsulas de liberación prolongada y los comprimidos recubiertos con película deben tomarse con algo de líquido y sin masticar, preferiblemente con comidas.

Instrucciones posológicas especiales

Población pediátrica

Según la gravedad de la enfermedad, los niños a partir de 1 año de edad y los adolescentes deben recibir una dosis diaria de 0,5-2 mg por kilogramo de peso corporal, fraccionada en 2-3 dosis individuales. Para el tratamiento de la poliartritis crónica juvenil, la dosis diaria puede aumentarse hasta un máximo de 3 mg por kilogramo de peso corporal, fraccionada en varias dosis individuales. No debe superarse la dosis diaria máxima de 150 mg.

Berifén™ no debe usarse en niños menores de 1 año de edad.

Debido a su contenido del principio activo, no se recomienda usar Berifén™ 50  mg comprimidos gastrorresistentes en niños. En estos pacientes puede usarse Berifén™ 25  mg comprimidos gastrorresistentes.

Berifén™ 75  mg comprimidos recubiertos con película y Berifén™ 100 mg cápsulas de liberación prolongada no son adecuados para niños y adolescentes.

Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años)

No es necesario ajustar la dosis inicial en los pacientes de edad avanzada (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Trastornos cardiovasculares existentes o factores de riesgo cardiovasculares importantes

En general no se recomienda un tratamiento con Berifén™ en pacientes con trastornos cardiovasculares existentes o hipertensión no controlada. En caso necesario, los pacientes con trastornos cardiovasculares existentes, hipertensión no controlada o factores de riesgo importantes para una patología cardiovascular solo se deberán tratar con Berifén™ tras una cuidadosa evaluación y si la administración se prolonga durante más de cuatro semanas, únicamente con dosis de hasta 100 mg al día (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Pacientes con trastornos renales

Berifén™ está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal (ver Contraindicaciones).

No se han realizado estudios específicos en pacientes con insuficiencia renal, por lo que no se pueden hacer recomendaciones específicas para un ajuste de la dosis. Se debe proceder con precaución si se administra Beri-fén™ a pacientes con trastornos de la función renal leves a moderados (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Pacientes con trastornos hepáticos

Berifén™ está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática (ver Contraindicaciones).

No se han realizado estudios específicos en pacientes con insuficiencia hepática, por lo que no se pueden hacer recomendaciones específicas para un ajuste de la dosis. Se debe proceder con precaución si se administra Beri-fén™ a pacientes con trastornos de la función hepática leves a moderados (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Sobredosis

Signos y síntomas

No existe ningún cuadro clínico típico tras una sobredosis de diclofenaco. Una sobredosis puede provocar síntomas como vómitos, hemorragia gastrointestinal, diarrea, aturdimiento, acúfenos o convulsiones. En caso de una intoxicación grave, pueden producirse daños hepáticos y un fallo renal agudo.

Medidas terapéuticas

El tratamiento de una intoxicación aguda con AINE, incluido el diclofenaco, suele consistir en tratamientos sintomáticos y de apoyo, los cuales deben iniciarse si aparecen complicaciones como hipotensión, insuficiencia renal, convulsiones, trastornos gastrointestinales y depresión respiratoria.

Es improbable que medidas específicas como la diuresis forzada, la diálisis o la hemoperfusión sean útiles para la eliminación de los AINE, incluido el diclofenaco, ya que estos presentan una alta unión a proteínas y una metabolización amplia.

Puede considerarse el uso de carbón activado tras la ingestión de una sobredosis potencialmente tóxica y la descontaminación gástrica (por ejemplo, vómitos, lavado gástrico) tras la ingestión de una sobredosis potencialmente mortal.

Presentación

Berifén™ 25 mg, comprimidos gastrorresistentes: 30 y 100. 

Berifén™ 50 mg, comprimidos gastrorresistentes: 2, 20,100 y 500.

Berifén™ 75 mg, comprimidos recubiertos con película: 2, 10 y 30.

Berifén™ 100 mg, cápsulas de liberación prolongada: 2, 20, 100 y 500.

Fecha de la revisión del texto: 10 / 2014.

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