Composición cualitativa y cuantitativa:

Cada ml contiene: Activo: 10 mg de brinzolamida, 6,8mg de timolol maleato (equivalente a 5mg de timolol). Excipientes: Cloruro de Benzalconio 0,1 mg/ml (conservante), Edetato disódico, Cloruro de sodio, Tiloxapol, Manitol, Carbómero (974P), Hidróxido de sodio, Ácido clorhídrico y agua purificada.

Forma farmacéutica: Suspensión, gotas oftálmicas.

Datos farmacéuticos

Lista de excipientes

- Cloruro de Benzalconio

- Edetato disódico

- Cloruro de sodio

- Tiloxapol

- Manitol

- Carbómero (974P)

- Hidróxido de sodio para ajustar pH

- Ácido clorhídrico para ajustar pH

- Agua purificada

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Datos clínicos

Indicaciones terapéuticas: AZARGA® está indicado para la Disminución de Presión Intraocular (PIO) en pacientes adultos con glaucoma de ángulo abierto crónico o hipertensión ocular, para los cuales la monoterapia no es suficiente para disminuir la PIO y cuando la terapia combinada es apropiada.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Propiedades Farmacológicas

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Preparación antiglaucoma y mióticos. Código ATC: S01ED51.

Mecanismo de acción: AZARGA® contiene dos sustancias activas: brinzolamida y maleato de timolol. Estos dos compuestos disminuyen Ia PIO elevada principalmente, por reducción de Ia secreción de humor acuoso, pero lo hacen mediante diferentes mecanismos de acción. El efecto combinado de estas dos sustancias activas resulta en una reducción adicional de Ia PIO comparado con cualquiera de los dos compuestos solos.

La brinzolamida es un inhibidor potente de Ia anhidrasa carbónica humana II (CA-II), Ia isoenzima predominante en el ojo.

La inhibición de Ia anhidrasa carbónica en los procesos ciliares de los ojos disminuye Ia secreción de humor acuoso, presumiblemente por reducción de Ia formación de iones de bicarbonato con subsecuente reducción del transporte de sodio y fluido.

El Timolol es un agente bloqueador adrenérgico no selectivo que no tiene actividad simpaticomimética intrínseca, efecto depresor directo sobre el miocardio ni efecto estabilizador de membrana. Los estudios de tonografía y fluorofotometría en el hombre sugieren que su acción predominante está relacionada con una reducción de Ia formación de humor acuoso y un pequeño aumento de Ia facilidad de flujo.

Efectos farmacodinámicos: Los componentes activos de AZARGA®, brinzolamida y maleato de timolol, son agentes terapéuticos aprobados para la reducción de presión intraocular elevada en pacientes que padecen de glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular, mediante diferentes mecanismos de acción. AZARGA® produce mayores disminuciones medias de la PIO comparado con AZOPT® (suspensión oftálmica de brinzolamida al 1%), o solución oftálmica de maleato de timolol, al 0,5% utilizados solos.

Efectos clínicos: En una prueba clínica controlada de 12 meses con pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular que, quienes en opinión del investigador, se podrían beneficiar de una terapia combinada y que tenían una PIO basal media de 25 a 27 mm Hg, Ia media del descenso de Ia PIO con el uso de AZARGA® dosificado dos veces diarias fue de 7 a 9 mm Hg. La no inferioridad de AZARGA® frente a dorzolamida 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml en Ia reducción media de Ia PIO fue demostrada en todos los puntos de tiempo en todas las visitas.

En un estudio clínico controlado de seis meses con pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular y una PIO basal media de 25 a 27 mm Hg, el efecto de disminución de Ia PIO con AZARGA® dosificado dos veces al día fue de 7 a 9 mm Hg y fue hasta 3 mm Hg superior al de brinzolamida 10 mg/ml dosificado dos veces al día y hasta 2 mm Hg superior al de timolol 5 mg/ml dosificado dos veces al día. Una reducción estadísticamente superior en Ia media de Ia PIO fue observada en comparación tanto con timolol como con brinzolamida en todos los puntos de tiempo en todas las visitas durante el estudio.

En tres pruebas clínicas controladas, el malestar ocular después de Ia instilación de AZARGA® fue significativamente inferior al de dorzolamida 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml.

Población Pediátrica: AZARGA® no se recomienda para ser utilizado en niños menores de 18 años debido a la carencia de datos acerca de su seguridad y eficacia (véase sección 4.1).

Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Después de Ia administración ocular tópica, brinzolamida y timolol se absorben a través de Ia córnea y en Ia circulación sistémica. En un estudio farmacocinético, sujetos sanos recibieron brinzolamida oral (1 mg) dos veces al día durante dos semanas para reducir el tiempo para alcanzar un estado estable antes de iniciar Ia administración de AZARGA®. Después de una dosificación de dos veces diarias con AZARGA® durante 13 semanas, las concentraciones de brinzolamida en los glóbulos rojos mostraron un promedio de 18.8 ± 3.29μM , 18.1 ± 2.68 μM y 18.4 ± 3.01 μM a las semanas 4, 10 y 15 respectivamente, indicando que las concentraciones de brinzolamida en los glóbulos rojos se mantuvieron (saturación de RBC de CA-II a aproximadamente 20 μM).

En estado estable, después de Ia administración de AZARGA®, Ia media de Ia Cmáx plasmática correspondió a 0.824 ng/mL y Tmáx fue de 0.79 horas luego de Ia administración de AZARGA®.

Distribución: La unión de brinzolamida con proteínas en el plasma es moderada (cerca de 60%). La brinzolamida es secuestrada en los glóbulos rojos debido a su alta afinidad para unirse a CA-ll y en menor extensión a CA-l. Su metabolito N desetil activo también se acumula en los glóbulos rojos en donde se une primero a CA-l. La afinidad de brinzolamida y el metabolito por los glóbulos rojos y el tejido CA resulta en bajas concentraciones de plasma.

El timolol puede medirse en el humor acuoso humano después de la administración de la solución oftálmica de timolol, y en el plasma humano hasta 12 horas después de Ia administración de AZARGA®.

Metabolismo: Las vías metabólicas para el metabolismo de brinzolamida involucran N-desalquilación, O-desalquilación y oxidación de su cadena lateral N-propil. N-desetil brinzolamida es un metabolito mayor de brinzolamida formado en humanos, que también se une a CA-l en presencia de brinzolamida y se acumula en los glóbulos rojos. Los estudios de isoenzima P450 de citocromo in vitro demuestran que el metabolismo de brinzolamida principalmente involucra CYP3A4, así como por lo menos otras cuatro isoenzimas (CYP2A6, CYP286, CYP2C8 y CYP2C9).

El timolol se metaboliza por dos vías. Una ruta arroja una cadena lateral de etanolamina en el anillo tiadiazol y Ia otra arroja una cadena lateral etanólica en el nitrógeno morfolino y una segunda cadena lateral similar con un grupo carbonil adyacente al nitrógeno. El metabolismo de timolol se ve mediado principalmente por CYP2D6. Excreción/Eliminación: 14C Brinzolamida se elimina principalmente por la orina y heces en cantidades comparables (32% y 29%, respectivamente). Alrededor del 20% de Ia dosis ha sido detectado en Ia orina como un metabolito. Brinzolamida y N-desetil- brinzolamida son los componentes predominantes hallados en Ia orina junto con los niveles de trazas (< de 1%) de los metabolitos N-desmetoxipropil y O-desmetil.

Timolol y sus metabolitos son principalmente excretados por los riñones. Aproximadamente 20% de Ia dosis de timolol se excreta en Ia orina sin modificaciones y el resto se excreta en Ia orina como metabolitos. El t½ plasmático de timolol es de 4.8 horas después de Ia administración de AZARGA®.

Poblaciones y condiciones especiales

Pediatría: AZARGA® no ha sido evaluado para la población pediátrica.

Geriatría: No se ha observado diferencias generales sobre seguridad y eficacia entre pacientes mayores y demás pacientes adultos.

Género: Luego de la administración ocular tópica de AZARGA®, no hubo diferencias clínicamente relevantes en la exposición sistémica a la brinzolamida, N-desetil brinzolamida o timolol, al ser analizados según sexo.

Raza: No se espera que exista ninguna diferencia en eficacia y seguridad debido a antecedentes étnicos con el uso de AZARGA®.

Insuficiencia hepática: AZARGA® no ha sido estudiado en pacientes que padecen de enfermedades hepáticas.

Insuficiencia renal: AZARGA® no ha sido estudiado en pacientes que padecen de insuficiencia renal.

CONTRAINDICACIONES:

- Hipersensibilidad a las sustancias activas, a cualquiera de sus excipientes, a sulfonamidas.

- Enfermedad reactiva de la vía aérea incluyendo asma bronquial, historia de asma bronquial o enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave.

- Bradicardia sinusal, síndrome del seno enfermo, bloqueo sinoatrial, bloqueo atrioventricular de segundo o tercer grado, insuficiencia cardíaca manifiesta o choque cardiogénico.

- Insuficiencia renal grave.

- Acidosis hiperclorémica.

REACCIONES ADVERSAS:

Los siguientes efectos adversos serán identificados durante ensayos clínicos con [colirio de brinzolamida-timolol] y son clasificadas de acuerdo a la subsecuente convención: Muy común (≥1/10), común (≥1/100 a < 1/10), poco común (≥1/1.000 a < 1/100), raro (≥1/10.000 a < 1/1.000) y muy raro (< 1/10.000). Dentro de cada agrupación de frecuencia, las reacciones adversas son presentadas en orden decreciente de gravedad.

Las reacciones adversas adicionales identificadas en la vigilancia pos-mercadeo incluyen lo siguiente. Las frecuencias no se pueden calcular a partir de los datos disponibles.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La visión borrosa temporal u otras perturbaciones visuales pueden afectar la capacidad de manejar o utilizar máquinas. Si ocurre visión borrosa en el momento de la instilación, el paciente debe esperar hasta que la visión se aclare antes de conducir o utilizar máquinas.

Los inhibidores de anhidrasa pudieran obstaculizar la posibilidad de realizar tareas que precisen de estado mental de alerta y/o coordinación física.

Datos preclínicos sobre seguridad: Datos no clínicos no revelan riesgo especial para los humanos sobre la base en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad por dosis repetida, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Se observó toxicidad no-clínica del desarrollo únicamente a exposiciones que se consideraban suficientemente en exceso de la máxima exposición humana, indicando poca relevancia para el uso clínico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción:

- AZARGA® contiene brinzolamida, un inhibidor de la anhidrasa carbónica, y aunque se administre tópicamente, se absorbe sistémicamente. Se han notificado perturbaciones de ácido-base con inhibidores de anhidrasa carbónica orales. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de interacciones en pacientes que reciben AZARGA®.

- Existe un potencial para un efectivo aditivo sobre los efectos sistémicos conocidos de la inhibición de anhidrasa carbónica en pacientes recibiendo inhibidores de anhidrasa carbónica por vía oral y brinzolamida colirio. No es recomendada la administración concomitante de colirios conteniendo brinzolamida e inhibidores de anhidrasa carbónica por vía oral.

- Se ha informado la potenciación del betabloqueo sistémico (por ejemplo, disminución de la frecuencia cardíaca, depresión) durante el tratamiento combinado con inhibidores de CYP2D6 (por ejemplo, quinidina, fluoxetina, paroxetina) y timolol.

- Existe un potencial para efectos aditivos, resultando en hipotensión y/o bradicardia marcada cuando la solución de betabloqueadores oftalmológica es suministrada en conjunto con bloqueadores de canales de calcio orales, agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, antiarrítmicos (incluyendo amiodarona), glucósidos digitálicos, parasimpatomiméticos.

- Midriasis resultando del uso concomitante de betabloqueadores oftálmicos y adrenalina (epinefrina) ha sido reportado ocasionalmente.

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA:

Incompatibilidades: No se aplica.

Vida útil: 24 meses.

Desechar 4 semanas después de la primera apertura del envase.

AGITAR BIEN ANTES DE USAR.

TODO MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

Venta bajo receta médica.

Fabricado por: S.A. Alcon-Couvreur N.V., Puurs - Bélgica para Novartis Pharma AG, Basilea, Suiza.

TDOC-0016184 versión 3.0, Effective Date: 29.abr.2016.

NOVARTIS ECUADOR S. A.

Casilla 17-11-06201

Quito, Ecuador

RECOMENDACIONES:

Advertencias y precauciones especiales de empleo: PARA USO OFTÁLMICO SOLAMENTE - NO INYECTAR. Generales.

- Como otros agentes oftálmicos aplicados tópicamente, brinzolamida y timolol son absorbidos de forma sistémica. Dado el componente beta-adrenérgico, timolol, pueden ocurrir los mismos tipos de reacciones cardiovasculares, pulmonares, entre otras reacciones adversas, resultantes de los agentes bloqueadores beta-adrenérgicos sistémicos.

- Las reacciones comunes de hipersensibilidad a todos los derivados de sulfonamida pueden ocurrir en pacientes recibiendo AZARGA® ya que es sistemáticamente absorbido. En caso de que aparezcan señales de reacciones serias u ocurrencia de hipersensibilidad, descontinúe el uso de este producto.

- Alteraciones del equilibrio ácido-base han sido reportadas con inhibidores de anhidrasa carbónica administradas por vía oral. Use con precaución en pacientes con riesgo a sufrir insuficiencia renal por el posible riesgo de acidosis metabólica.

- El posible papel de brinzolamida en relación a la función endotelial corneal no ha sido investigada en pacientes con córneas comprometidas (particularmente en pacientes con recuento de células endoteliales bajo). Se recomienda monitorear cuidadosamente a pacientes con córneas comprometidas, en especial aquellos con diabetes mellitus o distrofias corneales.

- Cuando se realiza oclusión nasolagrimal o cierre de párpados se puede reducir la absorción sistémica. Esto podrá traer como resultado una disminución de los efectivos sistémicos colaterales y un incremento en acción localizada.

- Luego de haber retirado la tapa, si existe evidencia de que la cinta se seguridad se encuentre suelta, retírela antes de utilizar el producto.

Trastornos Cardíacos

- En pacientes con enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, enfermedad cardíaca coronaria, angina de Prinzmetal e insuficiencia cardíaca) e hipotensión, se debería evaluar rigurosamente a la terapia con beta-bloqueadores y se debería considerar la terapia con otras sustancias activas. Pacientes con enfermedades cardiovasculares deben estar atentos para señales de deterioro de estas enfermedades y reacciones adversas.

Trastornos Vasculares

- Los pacientes con disturbios/trastornos circulatorios periféricos severos (por ejemplo, formas graves de la enfermedad de Raynaud o el síndrome de Raynaud) deben ser tratados con precaución.

Trastornos Respiratorios

- Reacciones respiratorias, incluyendo muerte como resultado de broncoespasmo en pacientes con asma, han sido notificadas después del uso de algunos beta-bloqueadores oftálmicos.

Hipoglucemia/diabetes

- Los beta-bloqueadores deben ser suministrados con precaución a pacientes sujetos a hipoglucemia espontánea o a pacientes con diabetes lábil, ya que los beta-bloqueadores pueden enmascarar las señales y síntomas de hipoglucemia aguda.

Hipertiroidismo

- Los betabloqueadores también pueden enmascarar las señales de hipertiroidismo.

Debilidad Muscular

- Se ha reportado que los agentes bloqueadores beta-adrenérgicos potencian la debilidad muscular en consonancia con ciertos síntomas miasténicos (por ejemplo, diplopía, ptosis y debilidad generalizada).

Otros agentes beta-bloqueadores

- El efecto sobre la presión intraocular o los efectos conocidos sobre el bloqueo beta sistémico pueden ser potenciados cuando timolol es dado a pacientes que ya están recibiendo un agente betabloqueador sistémico. Las respuestas de estos pacientes deben ser cuidadosamente monitoreadas. No es recomendado utilizar dos agentes beta-bloqueadores tópicos (ver sección 4.5).

Reacciones anafilácticas

- Al tomar beta-bloqueadores, pacientes con historial de atopía o historial de reacciones anafilácticas severas a una variedad de alérgenos, pueden ser más reactivos a exposiciones repetidas con tales alérgenos y pueden no responder a las dosis usuales de adrenalina usada para tratar reacciones anafilácticas.

Desprendimiento de coroides

El desprendimiento de coroides ha sido reportado después de procedimientos de filtración con la administración de terapia supresora acuosa (por ejemplo, timolol y acetazolamida).

Anestesia quirúrgica

- Las preparaciones beta-bloqueadoras oftalmológicas pueden bloquear los efectos beta-agonistas sistémicos, por ejemplo, de adrenalina.

- Se debe notificar al anestesiólogo cuando el paciente está recibiendo timolol.

Lentes de contacto

- AZARGA® contiene cloruro de benzalconio que puede causar irritación y se conoce que el compuesto decolora las lentes de contacto blandas, evite contacto con este tipo de lentes. Se les debe informar a los pacientes sobre la remoción de las lentes de contacto antes de la aplicación de AZARGA® y que esperen por lo menos 15 minutos antes de reinsertarlos.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Fertilidad: Los datos no clínicos no muestran ningún efecto relacionado a la brinzolamida o timolol sobre la fertilidad masculina o femenina. No se esperan efectos sobre la fertilidad masculina o femenina con el uso de AZARGA®.

Embarazo: No se han llevado a cabo estudios que evalúen el efecto de la administración tópica ocular de AZARGA® sobre embarazos humanos. La brinzolamida administrada oralmente no ha revelado efectos de malformaciones fetales en ratas o conejos, pero mostró una disminución en el peso corporal del feto y un incremento en las variaciones de desarrollo en ratas.

Estudios epidemiológicos no han revelado efectos de malformaciones, pero sí muestran un riesgo para retardo de crecimiento intrauterino cuando se administran betabloqueadores por vía oral. Además, las señales y síntomas de beta-bloqueos (por ejemplo, bradicardia, hipotensión, insuficiencia respiratoria e hipoglicemia) han sido observadas en neonatos cuando los betabloqueadores han sido suministrados hasta el parto. AZARGA® no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Sin embargo, si AZARGA® es administrado hasta el parto, el neonato deberá ser monitoreado cuidadosamente durante los primeros días de vida.

Lactancia: Los estudios con animales han demostrado que la brinzolamida al ser administrada por vía oral puede ser excretada en la leche materna. Se desconoce si la brinzolamida oftalmológica es excretada en la leche materna humana. Los betabloqueadores son excretados en la leche materna, pudiendo presentar el potencial de causar serios efectos indeseables en el lactante.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y forma de administración: La dosis es de una gota de AZARGA® en el saco conjuntival del ojo afectado, dos veces al día.

Pacientes pediátricos: AZARGA® no se recomienda para ser utilizado en niños menores de 18 años debido a la carencia de datos acerca de su seguridad y eficacia. Uso en caso de insuficiencia hepática y renal: No se han realizado estudios con AZARGA® en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Población geriátrica: No se ha observado diferencia general alguna en cuanto a seguridad y eficacia entre pacientes geriátricos y demás población adulta.

Forma de administración: Vía ocular.

Es importante indicar al paciente que debe agitar bien el frasco antes del uso.

Para evitar una posible contaminación de la punta del gotero y de la solución, debe ponerse especial cuidado en no tocar los párpados, las áreas circundantes u otras superficies con la punta del gotero del frasco.

Instruya al paciente que debe mantener el frasco muy bien cerrado cuando el producto no se encuentre en uso. Cuando se realiza oclusión nasolagrimal o cierre de párpados se puede reducir la absorción sistémica. Esto podrá traer como resultado una disminución de los efectivos sistémicos colaterales y un incremento en acción localizada.

Si más de un producto medicinal oftálmico tópico debe ser utilizado, las medicinas deben ser administradas por lo menos con 5 minutos de separación.

Si una dosis no es administrada en el momento oportuno, el tratamiento debe continuar con la siguiente dosis, tal como ha sido programada. La dosis no debe exceder una gota en el ojo u ojos afectados, dos veces al día.

Luego de haber retirado la tapa, y si existe evidencia de que el cuello de seguridad se encuentra suelto, retírelo antes de utilizar el producto.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis: En caso de ingestión accidental, los síntomas de sobredosis relacionados a beta-bloqueo pueden incluir: Bradicardia, hipotensión, insuficiencia cardíaca y broncoespasmo.Con brinzolamida, puede ocurrir desequilibrio de electrolitos, el desarrollo de un estado de acidosis y posibles efectos adversos relacionados al sistema nervioso. Se deben monitorear los niveles de electrolitos séricos (particularmente el potasio) y niveles de pH de la sangre.

PRESENTACIÓN:

Naturaleza y contenido del envase: Caja x frasco gotero x 5 ml.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Precauciones especiales de almacenamiento: Este medicamento no precisa de condiciones especiales de almacenamiento. Conservar a temperatura no mayor a 30°C.

Instrucciones de uso y manejo y desecho: No existen requisitos especiales.