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PLM-Logos
Bandera Ecuador
AMARYL M SR Comprimidos recubiertos de liberación prolongada
Marca

AMARYL M SR

Sustancias

GLIMEPIRIDA, METFORMINA

Forma Farmacéutica y Formulación

Comprimidos recubiertos de liberación prolongada

Presentación

1 Caja, 3 Blíster, 30 Comprimidos recubiertos de liberación prolongada, 2/500 mg

COMPOSICIÓN:

Fórmula
Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO DE LIBERACIÓN PROLONGADA contiene:
Glimepirida 2 mg
Clorhidrato de Metformina 850 mg

Excipientes celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, hipromelosa, polividona K-90, etilcelulosa, laurilsulfato de sodio, simeticona, opadry claro YS-1-7006, opadry rojo YS-1-115031, agua purificada cs.

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO DE LIBERACIÓN PROLONGADA contiene:
Glimepirida 4 mg
Clorhidrato de Metformina 850 mg

Excipientes celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, hipromelosa, polividona K-90, etilcelulosa, laurilsulfato de sodio, simeticona, opadry claro YS-1-7006, opadry rosa YS-1-14801-A, agua purificada cs.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones: AMARYL® M SR está indicado como adyuvante a la dieta y al ejercicio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2:

- En caso de que la monoterapia con Glimepirida o Metformina no resulte en un nivel adecuado de control glucémico.

- Como reemplazo de la terapia combinada de Glimepirida y Metformina.


MECANISMO DE ACCIÓN:

Acción terapéutica: Antidiabético. Agente hipoglucemiante oral. Código ATC: A10B D02.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

Glimepirida:


a) Modo de acción: La glimepirida es una sustancia hipoglucemiante oralmente activa que pertenece al grupo de las sulfonilureas. Está indicado para el tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente. La glimepirida disminuye la concentración de glucosa en sangre (tanto en personas sanas como en pacientes con diabetes mellitus tipo 2), principalmente por la estimulación de la liberación de insulina de las células beta pancreáticas. Este efecto se basa, predominantemente, en una respuesta mejorada de las células beta pancreáticas al estímulo fisiológico de la glucosa. Aún logrando una reducción equivalente de la glucosa sanguínea, la administración de dosis bajas de glimepirida a animales y a voluntarios sanos produce la liberación de cantidades más pequeñas de insulina (comparando con glibenclamida). Este hecho señala la existencia de efectos extrapancreáticos de la glimepirida (insulino-sensibilizadores e insulino-miméticos). Más aún, comparada con otras sulfonilureas, la glimepirida tiene menor efecto sobre el sistema cardiovascular. Reduce la agregación plaquetaria (datos en animales e in vitro) y lleva a una disminución marcada de la formación de placas ateroscleróticas (datos en animales).

Liberación de insulina: Como todas las sulfonilureas, la glimepirida regula la secreción de insulina por interacción con el canal de potasio ATP-sensible en las células beta de la membrana. A diferencia de otras sulfonilureas, la glimepirida se une específicamente a la proteína 65kDa ubicada en la membrana de la célula beta.

Esta interacción de la glimepirida con su proteína ligante determina la probabilidad de que el canal de potasio ATP-sensible pueda abrirse o cerrarse.

La glimepirida cierra el canal de potasio. Esto induce la despolarización de la célula beta y resulta en la apertura de los canales de calcio voltaje-sensitivos, produciéndose así el ingreso de calcio a la célula. El incremento de la concentración intracelular de calcio activa la liberación de insulina por exocitosis.

La glimepirida se une y desune a su proteína ligante mucho más rápidamente y, por lo tanto, más frecuentemente que la glibenclamida. Se asume que esta alta velocidad característica del intercambio con la proteína ligante es la responsable de su efecto sensibilizador de glucosa y de la protección de las células beta de la desensibilización y del agotamiento prematuro.

Efecto insulino-sensibilizante: La glimepirida aumenta la acción de la insulina sobre la captación periférica de glucosa (datos en humanos y en animales).

Efecto insulino-mimético: La glimepirida mimetiza la acción de la insulina sobre la captación periférica de glucosa y sobre la producción de glucosa hepática.

La captación periférica de glucosa ocurre por su transporte hacia el interior de las células musculares y grasas. La glimepirida incrementa directamente el número de moléculas transportadoras de glucosa en las membranas plasmáticas de las células musculares y grasas. El mayor ingreso de glucosa produce la activación de la glicosilfosfatidilinositol-fosfolipasa C específica. Como consecuencia, los niveles de cAMP celular decrecen, causando la reducción de la actividad de la proteinquinasa A; esto, a su vez, produce la estimulación del metabolismo de la glucosa.

La glimepirida inhibe la producción hepática de glucosa aumentando la concentración de fructosa-2,6-bifosfato (que es un inhibidor de la glucogénesis).

Efectos sobre la agregación plaquetaria y sobre la formación de placas ateroscleróticas: La glimepirida reduce la agregación plaquetaria in vitro e in vivo. Este efecto es, probablemente, resultado de una inhibición selectiva de la ciclooxigenasa que es la responsable de la formación de tromboxano A, un importante factor endógeno de agregación plaquetaria.

La glimepirida reduce significativamente la formación de placas ateroscleróticas en animales. El mecanismo no ha sido determinado todavía.

Efectos cardiovasculares: A través de los canales de potasio ATP-sensibles (ver más arriba), las sulfonilureas afectan también el sistema cardiovascular. Comparada con las sulfonilureas convencionales, la glimepirida tiene efecto significativamente menor sobre el sistema cardiovascular (datos en animales). Esto podría ser explicado por la naturaleza específica de su interacción con la proteína ligante del canal de potasio ATP-sensible.

b) Características farmacodinámicas: En personas sanas, la dosis oral mínima efectiva es aprox. 0,6 mg. El efecto de glimepirida es dosis-dependiente y reproducible. La respuesta fisiológica al ejercicio físico intenso (reducción de la secreción de insulina) sigue existiendo en presencia de glimepirida.

No hubo ninguna diferencia significativa en el efecto cuando la droga se administró 30 minutos o inmediatamente antes de la comida. En pacientes diabéticos puede lograrse buen control metabólico durante 24 horas con una dosis única. Más aún, en un estudio clínico, se logró buen control metabólico en 12 de 16 pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina: 4 a 79 ml/min.). Aunque el “hidroxi” metabolito de la glimepirida causa pequeño pero importante decrecimiento de la glucosa sérica en personas sanas, este hecho explica solamente una parte menor del efecto total de la droga.

Tratamiento combinado con insulina: En pacientes no controlados adecuadamente con la dosificación máxima de glimepirida se puede iniciar terapia concomitante con insulina. En dos estudios, la combinación logró igual control metabólico que la insulina por si sola; sin embargo, se necesitó una dosis promedio de insulina más baja en el caso de terapia combinada.

Metformina: La metformina es una biguanida con efecto reductor de la hiperglucemia, que disminuye la glucosa plasmática basal y postprandial. Ésta no estimula la secreción de insulina y, por lo tanto, no produce hipoglucemia. La metformina puede actuar a través de tres mecanismos:

- Mediante la reducción de la producción de glucosa hepática, inhibiendo la gluconeogénesis y la glucogenolisis;

- en el músculo, incrementando modestamente la sensibilidad a la insulina, mejorando la captura y el uso de la glucosa periférica;

- retrasando la absorción de glucosa intestinal.

La metformina estimula la síntesis de glucógeno intracelular actuando en la glucógeno sintetasa.

La metformina aumenta la capacidad de transporte de tipos específicos de transportadores de glucosa de membrana (GLUT-1 y GLUT-4).

En humanos, independientemente de su acción en la glucemia, la metformina tiene efectos favorables en el metabolismo de los lípidos. Esto se ha demostrado con dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados, a mediano o a largo plazo: la metformina reduce los niveles de colesterol total, de C-LDL y de triglicéridos.

Farmacocinética

Glimepirida:

Absorción, distribución, metabolismo y eliminación

La biodisponibilidad absoluta de la glimepirida es completa. La ingesta de alimentos no tiene influencia relevante en la absorción. Las concentraciones séricas máximas (Cmáx) se alcanzan aproximadamente 2,5 horas después de la ingestión oral (309 ng/ml durante la dosificación múltiple de 4 mg diarios) y hay una relación lineal entre “Cmáx” y “AUC” (área bajo la curva “tiempo/concentración”, por sus siglas en inglés). El volumen de distribución (aprox. 8,8 litros) de glimepirida es muy bajo (es igual, de un modo general, al espacio de distribución de albúmina). La glimepirida se liga a proteínas en más del 99% y tiene baja depuración (aprox. 48 ml/min.). La vida-media promedio dominante en suero, que es de relevancia para las concentraciones séricas bajo condiciones de múltiples dosis, es de alrededor de 5 a 8 horas. Se notaron vidas-media apenas un poco más largas después de dosis altas.

Después de una dosis simple de glimepirida radiomarcada, se recobró el 58% de la radioactividad en orina y 35% en heces. No se detectó droga sin cambios en orina. Fueron identificados dos metabolitos (con mayor probabilidad resultantes del metabolismo hepático, cuya principal enzima es el CYP2C9), ambos en orina y heces: el “hidroxi” derivado y el “carboxi” derivado. Después de administración oral de glimepirida, las vidas-media terminales de estos metabolitos fueron 3 a 6 y 5 a 6 horas, respectivamente.

La comparación de la misma dosificación diaria total administrada en dosis única o en varias dosis no reveló diferencias significativas en la farmacocinética y la variabilidad intraindividual fue muy baja. Tampoco hubo acumulación relevante.

La farmacocinética en cinco pacientes no diabéticos después de cirugía de conducto biliar fue similar a la observada en personas sanas.

Poblaciones especiales

Género:
La farmacocinética fue similar entre pacientes hombres y mujeres.

Ancianos: La farmacocinética fue similar entre pacientes jóvenes y ancianos (mayores de 65 años).

Pacientes pediátricos

Pacientes pediátricos:
Un estudio que evalúa la farmacocinética, seguridad, y tolerabilidad de una dosis única de 1 mg de Glimepirida en 30 pacientes pediátricos (de 10 a 17 años de edad) con diabetes tipo 2, mostró una AUC (0-último) media, Cmáx y t1/2 similares a aquellos previamente observados en adultos.

Insuficiencia renal: En un estudio de sola dosis, abierto realizado en 15 pacientes con insuficiencia renal, la glimepirida (3 mg) se administró a 3 grupos de pacientes con diferentes niveles de depuración media de creatinina (CLcr); (Grupo I, CLcr = 77,7 mL/min, n = 5), (Grupo II, CLcr = 27,4 mL/min, n = 3), and (Grupo III, CLcr = 9,4 mL/min, n = 7). Glimepirida fue bien tolerada en los 3 grupos. En pacientes con depuración de creatinina baja, hubo una tendencia de aumento de la depuración de glimepirida y una disminución de la media de las concentraciones séricas, muy probablemente como resultado de una eliminación más rápida debido a la menor unión a proteínas. La eliminación renal de los dos metabolitos fue deteriorada. Los resultados de un estudio de titulación de dosis múltiple realizado en 16 pacientes con NIDDM con insuficiencia renal utilizando dosis de 1-8 mg al día durante 3 meses fueron consistentes con los resultados observados después de una dosis única. Todos los pacientes con una depuración de creatinina inferior a 22 ml / min tuvieron un control adecuado de sus niveles de glucosa con un régimen de dosificación de sólo 1 mg al día. En general, no debe asumirse ningún riesgo adicional de acumulación en tales pacientes. No se sabe si la Glimepirida es dializable.

Metformina:

Absorción, distribución, metabolismo y eliminación
Después de una dosis oral de metformina, el tmáx se alcanza en 2.5 horas. La biodisponibilidad absoluta de una tableta de 500 mg de metformina es aproximadamente del 50-60% en personas sanas. Después de una dosis oral, la fracción no absorbida recuperada en heces fue del 20-30%.

Después de su administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta. Se asume que la farmacocinética de la absorción de metformina es no lineal. Con las dosis de metformina y esquemas de administración usuales, las concentraciones plasmáticas en estado estable se alcanzan en un lapso de 24-48 horas y generalmente son menores a 1 μg/mL. En estudios clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de metformina (Cmáx) no excedieron los 4 μg/mL, inclusive a dosis máximas.

El alimento disminuye el grado y retrasa ligeramente la absorción de la metformina. Después de la administración de una dosis de 850 mg, se observó una concentración máxima plasmática 40% menor, una disminución del 25% en el ABC y una prolongación de 35 minutos del tiempo para la concentración plasmática máxima. Se desconoce la relevancia de esta disminución.

La unión a proteínas en plasma es insignificante. La metformina se distribuye en los eritrocitos. El pico en sangre es menor que el pico plasmático y aparece aproximadamente al mismo tiempo. Es muy probable que los eritrocitos representen un compartimiento secundario de distribución. El VD promedio varió entre 63 – 276 L. La metformina se excreta inalterada en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

La depuración renal de metformina es > 400 mL/min, indicando que la metformina se elimina por filtración glomerular y secreción tubular. Después de una dosis oral, la vida media de eliminación terminal aparente es aproximadamente de 6.5 horas. Cuando la función renal está alterada, la depuración renal disminuye en proporción a la de la creatinina y, por lo tanto, la vida media de eliminación se prolonga, dando como resultado mayores niveles de metformina en plasma.

CONTRAINDICACIONES:

AMARYL® M SR está contraindicado en pacientes con las siguientes condiciones:

Glimepirida:

- Hipersensibilidad a la glimepirida, a otras sulfonilureas, a otras sulfonamidas o a cualquiera de los excipientes de AMARYL® M SR.

- Embarazo.

- Lactancia.

- Diabetes mellitus tipo 1.

- Coma diabético.

- Cetoacidosis diabetica.

- No se tiene experiencia con glimepirida en pacientes con deterioro severo de la función hepática o en diálisis. En pacientes con deterioro severo de la función hepática, está indicado un cambio a insulina, especialmente para alcanzar un control metabólico óptimo.

Metformina:

- Hipersensibilidad a Metformina o a cualquiera de los excipientes del producto.

- Cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (como la acidosis láctica, cetoacidosis diabética o precoma diabético.

- Falla o disfunción renal severa (TGF <30 mL/min).

- Condiciones agudas con el potencial de alterar la función renal como:

- Deshidratación

- Infección severa

- Choque

- Administración intravascular de medios de contraste yodados (ver “Advertencias” y “Precauciones”).

- Enfermedad aguda o crónica que pudiera causar hipoxia tisular como:

- Insuficiencia cardíaca o respiratoria

- Infarto del miocardio reciente

- Choque

- Insuficiencia hepática.

- Intoxicación alcohólica aguda u otras formas de alcoholismo.

- Diabetes mellitus insulino dependiente.

- Lactancia

REACCIONES ADVERSAS:

Glimepirida y Metformina: El uso combinado de ambos compuestos, de manera libre o fija, se asocia con las advertencias de seguridad de cada fármaco independiente.Glimepirida: Los siguientes efectos indeseables se basan en la experiencia clínica previa con glimepirida y otras sulfonilureas.

Trastornos del metabolismo y la nutrición: Hipoglucemia puede presentarse como consecuencia de la acción reductora del nivel de glucosa sanguínea de glimepirida y podría ser de duración prolongada. Los posibles síntomas de hipoglucemia son cefaleas, hambre voraz, náuseas, vómitos, laxitud, somnolencia, alteración del sueño, desasosiego, agresividad, dificultad de concentración, alerta y reacción, depresión, confusión, dificultad para hablar, afasia, trastornos visuales, temblor, paresias, disturbios en los sentidos, mareo, sensación de desamparo, pérdida del auto control, delirio, convulsiones cerebrales, somnolencia y pérdida de conciencia hasta e incluyendo estado de coma, respiración superficial y bradicardia. Además, podrían presentarse signos de contrarregulación adrenérgica tales como sudoración, piel pegajosa, ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angina de pecho y arritmias cardíacas. El cuadro clínico de un ataque hipoglucémico severo puede parecerse al de un accidente cerebro vascular. Los síntomas de hipoglucemia casi siempre desaparecen cuando esta se corrige.

Trastornos oculares: Se pueden presentar alteraciones visuales transitorias, especialmente al inicio del tratamiento, debido a cambios en los niveles de glucosa en sangre. La causa es la alteración temporal de la turgencia y por lo tanto del índice de refracción de los cristalinos, todo esto dependiendo del nivel sanguíneo de glucosa.

Trastornos gastrointestinales: Pueden presentarse ocasionalmente síntomas gastrointestinales tales como: náusea, vómito, sensación epigástrica de opresión o plenitud, dolor abdominal y diarrea. En casos aislados, podría presentarse hepatitis, elevación de las enzimas hepáticas y/o colestasis e ictericia que pueden progresar a una insuficiencia hepática con riesgo de muerte pero puede revertirse tras la descontinuación de glimepirida.Disgeusia (frecuencia desconocida).

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Pueden presentarse cambios en el hemograma. Estos cambios pueden incluir rara vez trombocitopenia y en casos aislados leucopenia, anemia hemolítica, eritrocitopenia, granulocitopenia, agranulocitosis o pancitopenia. Casos de trombocitopenia grave con recuento de plaquetas inferior a 10.000 /μL y la púrpura trombocitopénica se han reportado en experiencias post-comercialización (frecuencia desconocida).

Trastornos de la Piel y del tejido subcutáneo

Alopecia (frecuencia desconocida).

Trastornos generales: Ocasionalmente pueden presentarse reacciones alérgicas o pseudo-alérgicas, por ejemplo prurito, urticaria o rash. Estas reacciones leves pueden evolucionar a reacciones serias con disnea y caída de la presión arterial, lo cual a veces puede progresar hacia el choque. Si el paciente presenta urticaria, éste debe notificar inmediatamente a su médico. Existe la posibilidad de una reacción alérgica cruzada entre sulfonilureas, sulfonamidas y sustancias relacionadas. En casos aislados, puede disminuir la concentración sérica de sodio (hiponatremia), presentarse vasculitis alérgica o hipersensibilidad cutánea a la luz.

Investigación: Así como todas las sulfonilúreas, la Glimepirida puede ocasionar un aumento de peso. Metformina: Los siguientes efectos indeseables se basan en la experiencia clínica con clorhidrato de metformina:

Síntomas gastrointestinales como náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito (>10%) ocurren con mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento y se resuelven de manera espontánea en la mayoría de los casos.

Para prevenir estos síntomas gastrointestinales, se recomienda tomar Metformina 2 o 3 veces al día durante o después de las comidas. Un aumento lento de la dosis puede también mejorar la tolerancia gastrointestinal.

Sabor metálico (3%), es comúnmente reportado. Eritema leve se ha informado en algunos individuos hipersensibles. La incidencia de dichos efectos se considera como muy rara (<0,01%).

El tratamiento a largo plazo con metformina se ha asociado con una disminución en la absorción de vitamina B12. En muy pocas ocasiones resulta en deficiencia de vitamina B12 clínicamente significativa (<0,01%). Sin embargo, en pacientes con deficiencia de vitamina B12 se han reportado casos de neuropatía periférica durante la experiencia de post-comercialización (frecuencia desconocida).

La acidosis láctica es muy rara: 0,03 casos/ 1000 pacientes-año (ver Advertencias).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Desconocida: Anemia hemolítica.

Investigaciones

Desconocida: Reducción de los niveles de tirotropina en pacientes con hipotiroidismo (ver Precauciones); Hipomagnesemia por diarrea.

Trastornos del sistema nervioso

Desconocida: Encefalopatía.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Desconocida: Fotosensibilidad.

Trastornos hepatobiliares: Se han recibido reportes de anormalidades en las pruebas de función hepática que se resuelven tras la suspensión del tratamiento con metformina.

Incompatibilidades: Ninguna conocida.

Conducir un vehículo o realizar tareas peligrosas

Glimepirida:
El estado de alerta y reacción pueden verse afectados debido a la hipo o hiperglucemia, especialmente al inicio o por modificación del tratamiento y cuando la Glimepirida no se toma con regularidad. Esto puede afectar la capacidad para conducir o manejar maquinaria.Metformina: La monoterapia con Metformina no causa hipoglucemia y por lo tanto no tiene ningún efecto en la capacidad para conducir o utilizar maquinaria. Sin embargo, los pacientes deben ser alertados sobre el riesgo de hipoglucemia cuando la Metformina se usa en combinación con otros agentes antidiabéticos (sulfonilureas, Insulina, Repaglinida).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones:

AMARYL® M SR no debe administrase de manera simultánea con ciertos medicamentos, ya que se pueden presentar tanto aumentos como disminución no deseada en la acción hipoglucemiante de AMARYL® M SR. Por esta razón, el uso de otros medicamentos sólo debe realizarse bajo estricta supervisión del médico.

Glimepirida: Las siguientes interacciones se describen considerando la experiencia obtenida con Glimepirida y otras sulfonilureas:

- La Glimepirida es metabolizada por el citocromo P450 2C9 (CYP2C9). Se sabe que su metabolismo es afectado por la administración concomitante de inductores (por ejemplo, rifampicina) o inhibidores del CYP2C9 (por ejemplo, fluconazol).

Los resultados de un estudio in vivo de interacción el cual fue reportado en la literatura muestran que el ABC de la glimepirida es incrementada aproximadamente 2 veces por el fluconazol, uno de los más potentes inhibidores de la enzima CYP2C9.

- Potenciación del efecto hipoglucemiante y por lo tanto, en algunos casos se puede presentar hipoglucemia en aquellos pacientes que estén tomando alguno de los siguientes medicamentos: Insulina y otros hipoglucemiantes orales; inhibidores de la ECA; esteroides anabólicos y hormonas sexuales masculinas; cloranfenicol; derivados cumarínicos; ciclofosfamida; disopiramida; fenfluramina; feniramidol; fibratos; fluoxetina; guanetidina; ifosfamida; inhibidores de la MAO; miconazol, fluconazol; ácido p-aminosalicílico; pentoxifilina (dosis altas parenterales); fenilbutazona; azapropazona, oxifenbutazona; probenecid; antibióticos tipo quinolona; salicilatos; sulfinpirazona; claritromicina; ciertas sulfonamidas de acción prolongada; tetraciclinas; tritocualinal; trofosfamida; metformina, alopurinol, simpaticolíticos.

- Puede haber una disminución en el efecto reductor de la glucosa en sangre, y por lo tanto, un incremento en los niveles de glucosa en sangre cuando alguno de los siguientes medicamentos se está tomando de forma concomitante: acetazolamida; barbitúricos; corticoesteroides; diazóxido; diuréticos (incluyendo los tipo tiazida); epinefrina (adrenalina) y otros agentes simpaticomiméticos; glucagón; laxantes (uso a largo plazo); ácido nicotínico (dosis altas); estrógenos y progestágenos; derivados de fenotiazina; fenitoína; rifampicina; hormonas tiroideas.

- Los antagonistas de los receptores H2 , los beta bloqueadores, la clonidina y la reserpina pueden potenciar o debilitar el efecto reductor de la glucosa en sangre de AMARYL ® M SR.

- Bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como beta bloqueadores, clonidina, guanetidina y reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica a la hipoglucemia pueden estar disminuidos o ausentes.

- Tanto el consumo agudo como crónico de alcohol puede potenciar o debilitar de manera impredecible la acción hipoglucemiante de la glimepirida.

- La glimepirida puede potenciar o debilitar los efectos de los derivados cumarínicos.

- Secuestrante de ácidos biliares: Colesevelam se une a la Glimepirida y reduce su absorción en el tracto gastrointestinal. No se observó ninguna interacción cuando la Glimepirida fue administrada al menos 4 horas antes del Colesevelam. Por lo tanto la Glimepirida debe administrarse al menos 4 horas antes del Colesevelam.

Metformina

Uso concomitante no recomendado

Alcohol:
La intoxicación alcohólica está indicada con un mayor riesgo de acidosis láctica, en particular en caso de ayuno, malnutrición o insuficiencia hepática. Es necesario evitar el consumo de alcohol y medicamentos que contengan alcohol.

Agentes de contraste yodados: La metformina debe suspenderse antes o durante el procedimiento de imagen y no debe reiniciarse hasta al menos 48 horas después, siempre que se haya reevaluado la función renal y se constate que es estable (ver Posología y Advertencias y Precauciones).

Combinaciones que requieren precauciones de uso: Algunos medicamentos pueden afectar negativamente a la función renal, lo que puede aumentar el riesgo de acidosis láctica, p. AINEs, incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II y diuréticos, especialmente diuréticos de asa. Al iniciar o usar estos productos en combinación con metformina, es necesario un estrecho control de la función renal. Glucocorticoides (por vía sistémica y local), agonistas beta 2 y diuréticos que poseen una actividad hiperglucémica intrínseca. Es importante informar al paciente y llevar a cabo monitoreo de la glucosa sanguínea con mayor frecuencia, especialmente al inicio del tratamiento. Si es necesario se debe ajustar la dosis del medicamento antidiabético durante el tratamiento concomitante y hasta su descontinuación.

Inhibidores de la ECA pueden disminuir los niveles de glucosa. Si es necesario durante el tratamiento concomitante y hasta su descontinuación, se debe ajustar la dosis del medicamento antidiabético.

La metformina potencia los efectos de los medicamentos anticoagulantes y fibrinolíticos.

La metformina puede disminuir el efecto anticoagulante del Fenprocumon, por lo que se recomienda monitoreo estricto del INR.

La levotiroxina puede disminuir el efecto hipoglucemiante de la Metformina. Se recomienda el control del nivel de glucosa sanguínea, especialmente al iniciar o suspender terapia con hormona tiroidea y ajuste de dosis de la Metformina de ser necesario.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT): La metformina es un sustrato de los transportadores OCT1 y OCT2. La coadministración de metformina con

• Los inhibidores de OCT1 (como el verapamilo) pueden reducir la eficacia de la metformina.

• Los inductores de OCT1 (como la rifampicina) pueden aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia de la metformina.

• Inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) pueden disminuir la eliminación renal de la metformina y llevar a un incremento de la concentración plasmática de metformina.

• Los inhibidores de OCT1 y OCT2 (como crizotinib, olaparib) pueden alterar la eficacia y la eliminación renal de la metformina.

Por lo tanto se recomienda precaución, especialmente en pacientes con insuficiencia renal, en la administración concomitante de estos medicamentos con metformina, debido al posible incremento de la concentración plasmática de metformina. Ajustes en la dosis de metformina debe ser considerado, si necesario, ya que inhibidores/ inductores de OCT pueden alterar la eficacia de la metformina.

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA:

Versión: CCDS v11.

Última revisión:11-Apr-2018.

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RECOMENDACIONES:

Advertencias

Glimepirida:
En situaciones excepcionales de estrés (por ejemplo trauma, cirugía, infecciones febriles, etc.) puede estar indicado un cambio temporal a insulina para mantener un buen control metabólico. La glimepirida debe ser tomada poco antes o durante una comida. Cuando las comidas se realicen a horas irregulares o se omitan, el tratamiento con glimepirida puede llevar a una hipoglucemia. Los posibles síntomas de hipoglucemia incluyen: dolor de cabeza, apetito intenso, náuseas, vómitos, lasitud, somnolencia, desórdenes del sueño, cansancio, agresividad, falta de concentración, de alerta y de tiempo de reacción, depresión, confusión, desórdenes del habla y visuales, afasia, temblores, paresias, alteraciones sensoriales, vértigo, indefensión, pérdida de autocontrol, delirios, convulsiones cerebrales, somnolencia y pérdida de conciencia que puede progresar a coma, respiración rápida y bradicardia. Además pueden presentarse signos de contrarregulación adrenérgica tales como sudoración, humedad cutánea, ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angina de pecho y arritmias cardíacas.

El cuadro clínico de un ataque hipoglucémico grave puede parecerse al de un ictus.

Los síntomas casi siempre pueden ser rápidamente controlados con la ingesta inmediata de carbohidratos (azúcar). Los edulcorantes artificiales no tienen efecto.Se sabe por otras sulfonilureas, que la hipoglucemia puede ser recurrente a pesar de que las medidas para contrarrestarla sean satisfactorias inicialmente. En caso de hipoglicemia grave o prolongada, controlada sólo de forma transitoria con el uso de las cantidades habituales de azúcar, se requiere tratamiento médico inmediato y, ocasionalmente, hospitalización. Los factores que favorecen la hipoglucemia incluyen:

• Poca disposición o (más común en pacientes ancianos) incapacidad del paciente para cooperar

• Desnutrición, comidas y horarios de comida irregulares u omisión de las mismas, o períodos de ayuno

• Alteraciones de la dieta

• Desequilibrio entre el ejercicio físico y la ingesta de carbohidratos

• Consumo de alcohol, especialmente en combinación con omisión de comidas

• Función renal alterada

• Disfunción hepática grave

• Sobredosis de glimepirida

• Ciertas descompensaciones del sistema endocrino que afecten al metabolismo de carbohidratos o a la contraregulación de la hipoglucemia (como por ejemplo, ciertos desórdenes de la función tiroidea, así como insuficiencias adrenocorticales o de la pituitaria anterior)

• Administración simultánea de otros medicamentos.

El tratamiento con glimepirida requiere determinación periódica de los niveles de glucosa en sangre y orina. Se recomienda la determinación de la proporción de hemoglobina glicosilada.

En situaciones de estrés (p.ej. accidentes, cirugías, infecciones con fiebre, etc.) puede estar indicado el cambio temporal a insulina.

No se tiene experiencia sobre el uso de glimepirida en pacientes con trastornos hepáticos graves o en diálisis. En pacientes con trastornos hepáticos o renales graves está indicado el cambio a insulina.

El tratamiento con agentes del tipo sulfonilureas en pacientes con deficiencia de G6PD puede producir anemia hemolítica. Como glimepirida pertenece a la familia de las sulfonilureas, debe tenerse precaución en pacientes con deficiencia de la G6PD y debe considerarse una alternativa terapéutica no basada en sulfonilureas.

Metformina

Acidosis láctica:
La acumulación de metformina ocurre cuando empeora agudamente la función renal y aumenta el riesgo de acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea o vómitos severos, fiebre o disminución de la ingesta de líquidos), se debe suspender temporalmente la metformina y se recomienda el contacto con un profesional de la salud.

Los medicamentos que pueden afectar gravemente la función renal (como antihipertensivos, diuréticos y AINE) deben iniciarse con precaución en los pacientes tratados con metformina. Otros factores de riesgo asociados a la acidosis láctica son el consumo excesivo de alcohol, la insuficiencia hepática, diabetes controlada inadecuadamente, cetosis, ayuno prolongado y cualquier condición asociada con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que pueden causar acidosis láctica (ver Contraindicaciones e Interacciones).Diagnóstico: Los pacientes y / o cuidadores deben ser informados del riesgo de acidosis láctica. . En caso de síntomas sospechosos, el paciente debe dejar de tomar metformina y buscar atención médica inmediata. Los valores de laboratorio son: reducción en el pH sanguíneo (< 7,35), niveles de lactato plasmático aumentado (> 5 mmol/L) y una elevación en la relación lactato/piruvato y de la brecha aniónica.

Función renal: La TFG debe evaluarse antes del inicio del tratamiento y regularmente después (ver Posología y Administración).

La metformina está contraindicada en pacientes con TFG <30 ml / min y debe interrumpirse temporalmente en presencia de afecciones que alteran la función renal, véase la Sección Contraindicaciones. La disminución de la función renal en sujetos ancianos es frecuente y asintomática. Debe tenerse especial precaución en situaciones en las que la función renal se vea afectada, por ejemplo, al iniciar un tratamiento antihipertensivo o un tratamiento con diuréticos y al iniciar el tratamiento con AINE.

Administración del agente de contraste yodado: La administración intravascular de agentes de contraste yodados conduce a un contraste que induce nefropatía, dando lugar a acumulaciones de metformina y un mayor riesgo de acidosis láctica. La metformina debe interrumpirse antes o en el momento de los procedimientos de imagen y no debe reiniciarse hasta al menos 48 horas después, siempre y cuando se haya reevaluado la función renal y se haya demostrado que es estable, véase Dosis y administración e Interacciones.

Cirugía: La metformina debe interrumpirse en el momento de la cirugía bajo anestesia general, espinal o epidural. La terapia puede reiniciarse no antes de las 48 horas posteriores a la cirugía y la reanudación de la nutrición oral y siempre que la función renal haya sido reevaluada y se haya encontrado estable.

Precauciones

AMARYL® M SR debe tomarse durante el desayuno o la primera comida del día.

Glimepirida: Durante las primeras semanas de tratamiento, el riesgo de hipoglucemia puede incrementarse y requerir de un monitoreo muy cuidadoso.Los factores que favorecen el desarrollo de la hipoglucemia son los siguientes:

- Resistencia del paciente al tratamiento o (más comúnmente en pacientes de edad avanzada), incapacidad del paciente para cooperar con las instrucciones de tratamiento,

- malnutrición, horarios irregulares de comidas u omisión de alimentos,

- desequilibrio entre el ejercicio físico y la ingesta de carbohidratos,

- cambios en la dieta,

- consumo de alcohol, especialmente en combinación con omisión de alimentos,

- función renal deficiente,

- disfunción hepática severa,

- sobredosis de glimepirida,

- ciertos trastornos no compensados del sistema endocrino que afectan el metabolismo de los carbohidratos o la contrarregulación de la hipoglucemia (como por ejemplo, ciertos trastornos de la función tiroidea e insuficiencia pituitaria anterior o corticoadrenal),

- administración concomitante de ciertos medicamentos (ver “Interacciones”),

- Tratamiento con Glimepirida cuando no corresponde a ninguna indicación.

Si estos factores de riesgo para hipoglucemia están presentes, puede requerirse un ajuste de dosis de glimepirida o del tratamiento completo. Esta recomendación también debe observarse cuando aparezca una nueva enfermedad, o cuando se observen cambios en el estilo de vida del paciente.

Los síntomas de hipoglucemia que reflejan contrarregulación adrenérgica del cuerpo (ver Reacciones Adversas), podrían ser más suaves o estar ausentes si la hipoglucemia se desarrolla gradualmente en ancianos, cuando existe neuropatía autonómica o si el paciente recibe tratamiento concomitante con betabloqueadores, Clonidina, Reserpina, Guanetidina u otros medicamentos simpaticolíticos.

Casi siempre la hipoglucemia se controla rápidamente con la ingesta inmediata de carbohidratos (glucosa o azúcar).A pesar de las medidas inicialmente exitosas, se sabe por otras sulfonilureas que la hipoglucemia puede recurrir. Por lo anterior los pacientes deben permanecer bajo riguroso control.

La hipoglucemia severa además requiere tratamiento inmediato y seguimiento posterior con un médico, en ciertas circunstancias con hospitalización del paciente. El tratamiento de los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fostafo-deshidrogenasa (G6PD) con sulfonilureas puede producir una anemia hemolítica. La glimepirida pertenece a esta clase de medicamentos, por lo que debe tenerse precaución en pacientes con deficiencia de G6PD y considerarse un tratamiento alternativo que no involucre una sulfonilurea.

Metformina: En pacientes con hipotiroidismo se recomienda hacer control continuo del nivel de la Hormona Tiroestimulante TSH (Ver Reacciones Adversas).

El tratamiento prolongado con Metformina ha sido asociado con disminución en la concentración sérica de Vitamina B12, lo que puede ocasionar neuropatía periférica. Se recomienda control del nivel de Vitamina B12. (Ver Reacciones Adversas).

Otras precauciones: Todos los pacientes deben continuar con su dieta con una distribución regular de ingesta de carbohidratos durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con su dieta con restricción calórica. Se deben realizar regularmente las pruebas de laboratorio normales usuales para vigilar la diabetes mellitus. Por sí sola, la Metformina nunca causa hipoglucemia. Sin embargo, se recomienda tener precaución al usarla en combinación con Insulina o sulfonilureas.

El tratamiento con AMARYL® M SR requiere de una vigilancia regular de los niveles de glucosa en sangre y orina. Además, se recomienda determinar la proporción de hemoglobina glucosilada.

Se requiere vigilancia de los parámetros de la función hepática y hematológica (especialmente de los leucocitos y plaquetas) durante el tratamiento con AMARYL® M SR.

Relacionadas a excipientes: Este medicamento contiene sodio. Debe tenerse en cuenta en los pacientes con una dieta baja en sodio.

Embarazo y lactancia: Está contraindicado el uso de AMARYL® M SR durante el embarazo y la lactancia.

Embarazo

Glimepirida:
No ingerir Glimepirida durante el embarazo, ya que hay riesgo de daño para el feto. La paciente debe cambiar a Insulina durante la gestación. Las pacientes que estén planeando quedar embarazadas deben informárselo a su médico.

Metformina: No se tienen datos epidemiológicos relevantes de exposición a metformina durante el embarazo. Cuando una paciente se embaraza y durante este período, la diabetes no debe tratarse con metformina durante este período y debe utilizarse la insulina para mantener el control de la glucemia. Esta medida preventiva disminuye los riesgos de malformaciones fetales asociadas a niveles anómalos de glucosa sanguínea.

Lactancia

Glimepirida:
Para prevenir la posible excreción de glimepirida a través de la leche materna y un riesgo potencial al neonato, la glimepirida no debe ser administrada durante la lactancia. Si fuera necesario, la paciente debe cambiar su manejo a insulina, o alternativamente, suspender la lactancia.

Metformina: La Metformina se excreta en la leche de ratas lactantes. Datos similares no están disponibles en seres humanos y se debe decidir si se suspende la lactancia o la Metformina, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Administración oral.

Recomendaciones generales: La base para el tratamiento exitoso de la diabetes mellitus es una buena dieta, actividad física regular, así como una valoración rutinaria de glucosa en sangre y orina. Ni el tratamiento con tabletas ni con insulina pueden compensar si el paciente no sigue la dieta recomendada.

En principio, la dosis de AMARYL® M SR se regula de acuerdo al nivel de glucemia que se desea alcanzar. Se debe establecer la dosis mínima efectiva de AMARYL® M SR, la cual permita obtener el control metabólico deseado.La dosis de AMARYL® M SR se determina de acuerdo a los resultados de las evaluaciones de glucosa en sangre y orina. Adicionalmente, es recomendable llevar a cabo exámenes regulares de la proporción de hemoglobina glucosilada.

Las equivocaciones, por ejemplo, el olvidar tomar una dosis, nunca deben corregirse tomando posteriormente una dosis mayor. Las medidas para manejar dichas equivocaciones (en particular el olvido de una dosis o la omisión de una comida), o situaciones en las que no se puede tomar una dosis a la hora prescrita, deben ser discutidas y acordadas previamente entre el médico y el paciente. La mejoría en el control de la diabetes está, por sí misma, asociada con mayor sensibilidad a la insulina. Por ello, los requerimientos de glimepirida pueden disminuir a medida que el tratamiento avanza. Para evitar la hipoglucemia oportunamente, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento con AMARYL® M SR.

AMARYL® M SR debe administrarse una vez al día, durante el desayuno o la primera comida principal del día. Los comprimidos deben tragarse enteros y nunca dividirse o masticarse, para no interferir con el mecanismo de liberación prolongada.

La dosis máxima recomendada por día es de 8mg de glimepirida y 2000 mg de metformina. Las dosis diarias de glimepirida superiores a 6 mg son más eficaces sólo para un pequeño grupo de pacientes. El intervalo de administración será usualmente de 24 horas.

En algunos casos, la respuesta es mejor si se administra cada 12 horas (una durante el desayuno y otra durante la cena). Para prevenir la hipoglucemia en pacientes previamente tratados con la combinación de Glimepirida y Metformina (medicamentos independientes) y en quienes decidan cambiar a AMARYL® M SR, la selección inicial de la dosis debe basarse en las dosis de glimepirida y metformina que esté recibiendo el paciente en ese momento.

Recomendaciones de administración:

- Para pacientes previamente tratados con tratamiento combinado de glimepirida y metformina (como comprimidos separados), al cambiar a AMARYL® M SR, la dosis inicial no debe exceder las dosis diarias de glimepirida y metformina que ya se están tomando.

- Titulación: La dosis diaria debe ser titulada con incrementos consecutivos de un comprimido de AMARYL® M SR de 2 / 850 mg.

- Para pacientes controlados de forma inadecuada con tratamiento con glimepirida, la dosis de inicio de AMARYL® M SR es 2 / 850 mg una vez al día, y no debe exceder la dosis diaria de glimepirida que ya se está tomando.

Para establecer la dosis de mantenimiento, el aumento o la disminución de la dosis debe hacerse cada 15 días con base en resultados de las pruebas de laboratorio y la tolerabilidad. Una vez se alcance que se obtenga el control metabólico, la eficacia debe evaluarse cada 3 meses con la medición de hemoglobina glucosilada (HbA1c).

El tratamiento con AMARYL® M SR normalmente es a largo plazo.

Poblaciones especiales:

Pediatría
: No existen datos disponibles suficientes para recomendar el uso de AMARYL® M SR en población pediátrica.

AMARYL® M SR está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Las dosis iniciales y de mantenimiento de AMARYL® M SR deben ser conservadoras en pacientes de edad avanzada; debido al riesgo de deterioro de la función renal que existe en esta población. Cualquier ajuste en la dosis requiere de una evaluación cuidadosa de la función renal.

Insuficiencia renal: Una TFG debe evaluarse antes del inicio del tratamiento con productos que contengan metformina y al menos una vez al año. En pacientes con mayor riesgo de progresión de la insuficiencia renal y en los ancianos, la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia, p. ej. cada 3-6 meses.

La dosis diaria máxima de metformina debe dividirse preferiblemente en 2-3 dosis diarias. Los factores que pueden aumentar el riesgo de acidosis láctica (ver Advertencias) deben ser revisados antes de considerar la iniciación de metformina en pacientes con TFG <60 mL / min. Si no se dispone de una concentración adecuada de AMARYL® M SR, se deben utilizar monocomponentes individuales en lugar de la combinación de dosis fija.

TFG mL/min

Metformina

Glimepirida

60-89

La dosis diaria máxima es de 3000 mg

La reducción de la dosis se puede considerar en relación con la disminución de la función renal.

La dosis máxima recomendada al día debe ser de 8 mg de glimepirida.

45-59

La dosis diaria máxima es de 2000 mg

La dosis inicial es de un máximo de la mitad de la dosis máxima.

30-44

La dosis diaria máxima es de 1000 mg.

La dosis inicial es de un máximo de la mitad de la dosis máxima.

<30

La metformina está contraindicada.

El cambio a la insulina se indica entre otras cosas para lograr un óptimo control metabólico.

Coadministración con insulina: En pacientes no controlados adecuadamente con la dosis máxima diaria de AMARYL® M SR, puede iniciarse tratamiento concomitante con insulina. Mientras que la dosis de AMARYL® M SR se mantiene constante, el tratamiento con insulina debe iniciar a dosis baja y se irá ajustando a la alza dependiendo del nivel deseado del control metabólico. El tratamiento combinado debe iniciarse bajo una estrecha supervisión médica.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis

Signos y síntomas

Glimepirida:
La sobredosis aguda, así como el tratamiento a largo plazo con dosis demasiado altas de glimepirida pueden llevar a hipoglucemia severa, prolongada y con riesgo de vida.

Tratamiento: Después de la ingesta de una sobredosis, puede presentarse hipoglucemia con una duración de 12 a 72 horas y puede recurrir después de la recuperación inicial. Los síntomas podrían no aparecer hasta por 24 horas después de la ingesta. En general, se recomienda observación en el hospital. Pueden presentarse náusea, vómito y dolor epigástrico. La hipoglucemia puede, en general, acompañarse por síntomas neurológicos como inquietud, temblor, trastornos visuales, problemas de coordinación, insomnio, coma y convulsiones. Tan pronto sea detectada una sobredosis de glimepirida, se debe notificar sin retraso alguno al médico. El paciente debe ingerir de inmediato azúcar; preferiblemente y de ser posible, en forma de glucosa. Es importante mantener la monitorización estrecha hasta confirmar médicamente que el paciente está fuera de peligro. Resulta relevante señalar que la hipoglucemia puede recurrir después de una recuperación inicial. Puede requerirse manejo hospitalario, incluso como una medida de precaución. En particular, las dosis significativas y las manifestaciones severas como pérdida de la conciencia u otros trastornos neurológicos graves deben ser considerados y manejados como una emergencia médica, con tratamiento inmediato y hospitalización. Si, por ejemplo, un paciente está inconsciente, se le debe administrar una solución concentrada de glucosa vía intravenosa (para adultos, se debe empezar con 40 mL de una solución al 20%). De manera alternativa en adultos, puede considerarse la administración de glucagón; en dosis de 0.5 a 1mg IV, IM o subcutánea. En caso de hipoglucemia secundaria a la ingesta accidental de glimepirida en infantes y niños pequeños, la dosis de glucosa debe ser cuidadosamente ajustada, ya que existe la posibilidad de producir una hiperglucemia peligrosa. Los niveles de glucemia deben ser monitorizados estrechamente. Los pacientes que ingieren cantidades de glimepirida que amenazan la vida, requieren desintoxicación (con un lavado gástrico y carbón activado).

Después del reemplazo agudo de glucosa, habitualmente es necesario administrar una infusión intravenosa de glucosa en menor concentración, para asegurar que la hipoglucemia no recurra. El nivel de glucemia del paciente debe monitorizarse por lo menos durante 24 horas. En casos severos con un curso prolongado, la hipoglucemia, o el riesgo de su recurrencia, puede persistir por varios días más.

Metformina: No se ha reportado hipoglucemia con sobredosis de Metformina, incluso con dosis de 85 g, aunque en estas circunstancias se ha observado acidosis láctica. La sobredosis de metformina o los riesgos concomitantes pueden provocar acidosis láctica, la cual es una urgencia médica y requiere hospitalización. El método más efectivo para remover el lactato y la metformina es la hemodiálisis.

La sobredosis de Metformina puede producir Pancreatitis.

PRESENTACIÓN:

Presentaciones

AMARYL® M SR 2 mg/850 mg: Caja con 2, 4, 16, 30 y 32 comprimidos.

AMARYL® M SR 4 mg/850 mg: Caja con 2, 4, 16, 30 y 32 comprimidos.

No todas las presentaciones están registradas en todos los países.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Condiciones de almacenamiento: Conserve en lugar seco a temperatura no mayor a 30°C.

BIBLIOGRAFÍA:

Datos de seguridad preclínicos

Glimepirida:

Toxicidad crónica:
En estudios de toxicidad crónica y subcrónica realizados en ratas, ratones y perros se notó declinación de la glucosa sérica así como también degranulación de las células beta del páncreas. En principio mostraron ser reversibles y son considerados signos del efecto farmacodinámico. En un estudio de toxicidad crónica realizado en perros, dos de los animales que recibieron la dosis más alta (320 mg/kg de peso corporal) desarrollaron cataratas. Estudios in vitro en cristalino bovino e investigaciones en ratas no demostraron ningún potencial cataratogénico o co-cataratogénico.

Carcinogenicidad: Estudios de por vida en ratas revelaron ningún potencial carcinogénico. En ratones, se produjo un aumento en la incidencia de la hiperplasia de células de los islotes y de adenomas de células de los islotes, los cuales son considerados como el resultado de la estimulación crónica de las células beta. La glimepirida no mostró efectos mutagénicos o genotóxicos.

Teratogenicidad y trastornos de la fertilidad: La administración en ratas no reveló ningún efecto sobre la fertilidad, el embarazo o el parto. Los fetos nacidos por cesárea tuvieron crecimiento apenas un poco más lento. En la progenie nacida espontáneamente cuyas madres habían sido tratadas con altas dosis, fueron observadas anormalidades en húmero, fémur, hombros y articulación ilíacofemoral. La administración oral en la fase tardía del embarazo y/o durante la lactancia aumentó el número de muertes fetales y de las mismas deformaciones de los miembros.

Glimepirida no tuvo efectos reconocibles sobre la crianza, el desarrollo físico, el comportamiento funcional y de aprendizaje, la memoria o la fertilidad de la progenie.

Glimepirida es excretada por la leche materna. Cuando se administraron dosis altas a ratas madres, las ratas jóvenes lactantes sufrieron hipoglucemia.

Hubo malformaciones en ratas y conejos (por ej. malformaciones oculares, fisuras y anormalidades óseas). Únicamente en conejos se incrementó el número de abortos y muertes intrauterinas.

Todos los hallazgos de toxicidad reproductiva se deben probablemente a los efectos farmacodinámicos de dosis excesivas y no son sustancia-específicos.

Metformina: Los datos no clínicos de metformina no revelan un riesgo especial para los humanos con base en estudios convencionales de farmacología de seguridad, de toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad, potencial carcinogénico y de toxicidad para la reproducción.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños.